Se describe la cosmovisión relacionada con la actividad textil del distrito de Tupe y se definen lexicográficamente nuevos usos lingüísticos que no pertenecen a la lengua estándar y que, por consiguiente, no se encuentran registrados en el Diccionario de americanismos (2010) ni en el Diccionario de la lengua española (DLE 2014). Además, el estudio sirve como herramienta para conocer el léxico empleado por esta comunidad de habla y está dirigido a aquellas personas que de alguna u otra manera se encuentran interesadas por el conocimiento de su lenguaje. Cabe señalar que el presente trabajo es descriptivo y sincrónico. / Tesis

El objetivo principal de esta tesis se ha centrado en el estudio de las diferencias entre ratas macho y hembra en la morfología, la función y la biogénesis mitocondrial del tejido adiposo marrón (TAM) y del hígado, mediante el análisis de distintas subpoblaciones mitocondriales obtenidas a través del fraccionamiento de la población mitocondrial total. Los resultados han puesto de manifiesto que las diferencias entre géneros a nivel mitocondrial tanto en el TAM y como en el hígado podrían ser atribuidas a la existencia de una subpoblación mitocondrial altamente diferenciada en las hembras, hecho que podría ser indicativo de un proceso de biogénesis mitocondrial distinto entre ambos géneros. Los resultados sugieren la existencia de un factor común a ambos tejidos que influiría en la regulación de dicho proceso. En este sentido, las hormonas sexuales podrían ser uno de los factores candidatos responsables de las diferencias observadas en el presente trabajo. / The main goal of this thesis has been focused on the study of gender differences in the mitochondrial morphology, function and biogenesis both in brown adipose tissue (BAT) and in liver, through the analysis of the several mitochondrial subpopulations isolated by means of the fractionation of the whole mitochondrial population. Results have reflected that the gender dimorphism stated in mitochondrial population both in BAT and in liver could be attributed to the existence to more highly differentiated mitochondria in female rats, which could be the result of a different mitochondrial biogenesis process between genders. Since the existence of a common factor which influences this process in both tissues could be hypothesized, sexual hormones could be one of the main factors responsible for the differences described in the present work

Obesity is one of the most important public health problems facing the world today. Gene expression studies applied to fat depots from obese subjects have provided important clues about the pathophysiology of adipose tissue. The data collected in this thesis show that the synthesis of fatty acids (lipogenesis) is decreased in the adipose tissue of obese subjects, and describe the behavior of a new lipogenic factor. We also demonstrate that subcutaneous fat (beneath the skin of the buttocks, thighs and abdomen) is characterized by a greater responsiveness to thyroid hormones than the visceral (around the omentum, the intestines and the perirenal areas), and describe the increased activity of enzymes that activate thyroid hormones in adipose tissue of obese patients and the effects on the metabolism. According to these results, the local activation of thyroid hormone and the ability to synthesize fat are altered in adipose tissue from obese patients, and indicate significant differences between visceral and subcutaneous adipose tissue depots. / La obesidad es uno de los problemas de salud pública más importante. Los estudios de expresión aplicados a los depósitos de grasa en sujetos obesos han aportado importantes indicios sobre la fisiopatología del tejido adiposo. Los datos recogidos en esta tesis doctoral demuestran que la síntesis de grasa (lipogénesis) está disminuida en el tejido adiposo del paciente obeso, y describen el comportamiento de un nuevo factor lipogénicos. Se demuestra además que el tejido adiposo subcutáneo (situado bajo la piel de las nalgas , muslos y abdomen) está caracterizado por una mayor capacidad de respuesta a las hormonas tiroideas respecto al adiposo visceral (alrededor del epiplón, los intestinos y las áreas perirrenal) y se describe un incremento en la actividad de las enzimas que activan las hormonas tiroideas en el tejido adiposo del paciente obeso y los posibles efectos de esta eventualidad sobre el metabolismo. Según los resultados recopilados en esta tesis doctoral, la activación local de hormonas tiroideas y la capacidad para sintetizar acidos grasos del tejido adiposo del paciente obeso están alteradas, e indican importantes diferencias entre los depósitos de grasa visceral y subcutáneo. / L’obesitat és un dels problemes de salut pública més important. Els estudis d'expressió aplicats als dipòsits de greix en subjectes obesos han aportat importants indicis sobre la fisiopatologia del teixit adipós. Les dades recollides a aquesta tesi doctoral demostren que la síntesis de greix (lipogènesis) està disminuïda al teixit adipós del pacient obès, i descriuen el comportament d'un nou factor lipogènic. Es demostra, a més a més, que el teixit adipós subcutani (situat sota la pell de les natges, cuixes i abdomen) està caracteritzat per una major capacitat de resposta a les hormones tiroidees respecte a l'adipós visceral (al voltant de l’epipló, els intestins i las àrees perirenals) i es descriu un increment en l’activitat dels enzims que activen les hormones tiroidees al teixit adipós del pacient obès i els possibles efectes d'aquesta eventualitat sobre el metabolisme. Segons els resultats recopilats a aquesta tesi doctoral, l’activació local d'hormones tiroidees i la capacitat per sintetitzar greixos del teixit adipós del pacient obès estan alterades, i indiquen importants diferències entre els dipòsits de greix visceral i subcutani.

[EN] The research represented by this thesis deals with bisphenol-A epoxy vinyl ester resin (VEBA) composite materials reinforced with E-fiberglass fabric of medium weight (450 g/m2) and quasi-orthotropic 0-90°/±45° configuration. The increasing use of vinyl ester resin is due to the advantageous combination of their physical, chemical and mechanical characteristics, which makes it economic and competitive in certain technological applications traditionally reserved for epoxy resins. The use of glass fiber reinforcements extends its applicability as structural material not only in the fields of chemical, industrial and marine engineering but also in civil construction. Manufacturers of VE resin do not provide the following information: interlaminar crack strength of composites, properties of reinforcements different from mat, durability of the material until structural failure and collapse due to delamination. On the other hand, low cost manufacturing and not amortizable production infrastructure, or producing a material in situ to repair any infrastructure damages where it is not feasible to supply sufficient energy for curing composite, which is another aspect not widely established by research publications concerning the influence on the mechanical properties achieved by the composite. The given thesis aims: to characterize the interlaminar mode II fracture behavior of the composite (VEBA/0-90º±45º)4 cured at low temperature; quantify the influence of curing temperature on interlaminar mechanical characteristics; determine the mechanism of influence of curing temperature on the toughness in Mode II; establish durability of the composite during Mode II delamination in severe conditions of prolonged exposure to high temperature (95 °C) and also connections between durability and the temperature of curing. The mechanical characterization: flexural, interlaminar shear and Mode II interlaminar fracture strengths and fractographic, calorimetric and thermogravimetric studies indicate that the composites cured at low temperatures (20 to 50 °C) have better mechanical properties than composites with mat, and very close to the 0-90º taffeta ones. The curing temperature influences the resistance against delamination and the loss of those mechanical properties by prolonged exposure to high temperature. Shear strength and interlaminar fracture toughness properties are the most sensitive mechanical characteristics. Even with low curing temperature, the resin VEBA maintains good resistance to prolonged thermal degradation. Curing at 50 ° C makes possible low cost manufacturing and reparation in situ. / [ES] El trabajo de investigación que conforma esta publicación se inscribe en el campo de los materiales compuestos de resina viniléster de segmento epoxy-bisfenol A (VEBA), reforzada con tejido de medio gramaje (450 g/m2) en fibra de vidrio E, y configuración cuasi ortotrópica 0-90º±45º. El uso creciente de la resina viniléster viene dado por la combinación ventajosa de sus características mecánicas, químico-físicas, y económicas que la hace competitiva en algunas aplicaciones tecnológicas tradicionalmente reservadas para las resinas epoxy. La introducción de refuerzos de fibra de vidrio incrementa su aplicabilidad estructural a sectores no solamente de la ingeniería química, industrial, naval sino también de la construcción civil. Los fabricantes de resinas VE no aportan información sobre propiedades resistentes al agrietamiento interlaminar de compuestos, ni sobre otras tipologías de refuerzo diferentes a mat, ni de la durabilidad del material frente al fallo y colapso estructural por delaminación. Por otro lado, la fabricación en condiciones de bajo coste e infraestructura de producción no amortizable, o elaboración in situ con fines de reparación de desperfectos en instalaciones, donde no es factible un aporte energético suficiente para curado del compuesto, es otro aspecto no tratado por publicaciones de investigación en cuanto a la influencia sobre las propiedades mecánicas alcanzadas por el compuesto. La presente publicación tiene como objetivos para el compuesto (VEBA/0-90º±45º)4 caracterizar su comportamiento a fractura interlaminar por carga en Modo II, cuantificar la influencia de la temperatura de curado en las características de tenacidad a fractura del material compuesto, determinar el mecanismo de influencia de la temperatura de curado en la tenacidad del material en Modo II, y establecer la durabilidad del compuesto a la delaminación en Modo II para condiciones severas de exposición prolongada a alta temperatura (95 ºC) y relación de la misma con respecto a la temperatura de la etapa de curado. La caracterización mecánica a flexión, cizalladura interlaminar, fractura interlaminar en modo II, y el estudio fractográfico, calorimétrico y termogravimétrico indican que el compuesto curado a bajas temperaturas (20 y 50 ºC) tiene buenas características mecánicas, superiores a los compuestos con mat, y muy cercanas a los tafetán 0-90º. La temperatura de curado tiene influencia en el comportamiento contra la delaminación, y frente a la merma de éstas por exposición prolongada a alta temperatura. Resistencia a cizalladura y tenacidad a fractura interlaminar son las propiedades más sensibles. En estas condiciones de curado, la resina VEBA mantiene una buena resistencia a la degradación térmica. Curar a 50 ºC hace factible la reparación o elaboración in situ. / [CAT] El treball d'investigació que conforma esta tesi doctoral s'inscriu en el camp dels materials compostos de resina viniléster de segment epoxy-bisfenol A (VEBA) , reforçada amb teixit de mig gramatge (450 g/m2) en fibra de vidre E, i configuració quasi ortotrópica 0-90º±45º. L'ús creixent de la resina viniléster ve donat per la combinació avantatjosa de les seues característiques mecàniques, quimicofísiques, i econòmiques que la fa competitiva en algunes aplicacions tecnològiques tradicionalment reservades per a les resines epoxy. La introducció de reforços de fibra de vidre incrementa la seua aplicabilitat estructural a sectors no sols de l'enginyeria química, industrial, naval sinó també de la construcció civil. Els fabricants de resines VEU no aporten informació sobre propietats resistents al clavillament interlaminar de compostos, ni sobre altres tipologies de reforç diferents de mat, ni de la durabilitat del material enfront de la fallada i col·lapse estructural per delaminación. D'altra banda, la fabricació en condicions de baix cost i infraestructura de producció no amortitzable, o elaboració in situ amb fins de reparació de desperfectes en instal·lacions, on no és factible una aportació energètica suficient per a curat del compost, és un altre aspecte no tractat per publicacions d'investigació quant a la influència sobre les propietats mecàniques aconseguides per el compost (VEBA/0-90º±45º)4 caracteritzar el seu comportament a fractura interlaminar per càrrega en Mode II, quantificar la influència de la temperatura de curat en les característiques de tenacitat a fractura del material compost, determinar el mecanisme d'influència de la temperatura de curat en la tenacitat del material en Mode II, i establir la durabilitat del compost a la delaminación en Mode II per a condicions severes d'exposició prolongada a alta temperatura (95 ºC) i relació de la mateixa respecte a la temperatura de l'etapa de curat. La caracterització mecànica a flexió, cizalladura interlaminar, fractura interlaminar en mode II, i l'estudi fractográfico, calorimètric i termogravimétrico indiquen que el compost curat a baixes temperatures (20 i 50 ºC) té bones característiques mecàniques, superiors als compostos amb mat, i molt pròximes als tafetà 0-90º. La temperatura de curat té influència en el comportament contra la delaminación, i enfront de la minva d'estes per exposició prolongada a alta temperatura. Resistència a cizalladura i tenacitat a fractura interlaminar són les propietats més sensibles. En estes condicions de curat, la resina VEBA manté una bona resistència a la degradació tèrmica. Curar a 50 ºC fa factible la reparació o elaboració. / Sánchez Bolinches, A. (2016). INFLUENCIA DE LA ETAPA DE CURADO A BAJA TEMPERATURA EN EL COMPORTAMIENTO A FRACTURA EN MODO II DE COMPOSITES VINILESTER-BPA Y SU DURABILIDAD EN CONDICIONES EXTREMAS DE TEMPERATURA [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/63665 / TESIS

Durante los últimos años el desarrollo de tejidos con nuevas propiedades ha sido un campo muy activo. Por ejemplo se han creado tejidos con propiedades termorreguladoras a partir de microcápsulas con materiales que cambian de fase, tejidos autolimpiables, tejidos con acabados hidrófobos, etc. Otro de los campos que se ha estado explorando es el de los tejidos conductores de la electricidad; sobre el cual trata la presente tesis. Se han desarrollado productos basados en tejidos conductores de la electricidad como por ejemplo: un MP3 integrado en una chaqueta, trajes con LEDS, camisetas para monitorizar el estado de los pacientes en los hospitales, etc. Este tipo de modificaciones en los tejidos crea un valor añadido en el producto final además de un creciente mercado que los hace muy interesantes dada la situación actual del sector textil. Se estimó que para el 2008 el campo de los tejidos para monitorizar el estado de los pacientes podía representar un mercado de entre 100 y 1000 millones de dólares. Para la obtención de tejidos conductores de la electricidad, se han empleado tradicionalmente fibras metálicas integradas en los tejidos. El problema que plantean las fibras metálicas es que los movimientos de flexión, torsión y estiramiento que se dan en un tejido acaban por romper las fibras metálicas. Los polímeros conductores se plantean como una alternativa debido a su flexibilidad y su fácil síntesis sobre los tejidos. La polimerización química del pirrol en presencia de sustratos textiles produce una capa uniforme sobre todo el tejido de un espesor menor de 1 um. En el presente trabajo se han obtenido tejidos de poliéster recubiertos con polipirrol/antraquinona sulfonato (AQSA) y polipirrol/fosfotungstato (PW12O40-3)- El empleo de contraiones grandes como son el AQSA (orgánico) y el PW12O40-3 (inorgánico) impediría la salida de los mismos de la estructura (desdopado) del polímero evitando la pérdida de propiedades eléctricas y electroquímicas. / Molina Puerto, J. (2011). Desarrollo y caracterización de electrodos catalíticos basados en polímeros conductores de polipirrol y polianilina sobre diferentes sustratos [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/10688 / Palancia

[ES] La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome multifactorial resultado de una compleja red de alteraciones estructurales, funcionales y moleculares que conducen a la progresión de la disfunción ventricular. La IC es denominador común de la mayoría de cardiopatías y su complejidad da lugar a diagnósticos y tratamientos imprecisos que comportan el aumento progresivo de su prevalencia, morbimortalidad y coste sanitario. Es por ello que existe la necesidad de desarrollar nuevas estrategias, a través de la investigación básica y clínica, que permitan diagnósticos más precisos y tratamientos más eficaces que las terapias actuales. Dicha compleja red de alteraciones en la morfología, composición e interacciones entre los distintos componentes del corazón se conoce como remodelado cardiaco. Histopatológicamente, el remodelado se caracteriza por proliferación y migración celular, fibrosis cardiaca, hipertrofia de cardiomiocitos y por muerte celular necrótica y apoptótica. Subyacente a estos procesos podemos encontrar, entre otros, alteraciones del metabolismo del colágeno que pueden conducir a rigidez ventricular y/o debilitamiento de las uniones estructurales y dilatación cardiaca, cuya progresión producirá disfunción ventricular e IC. El principal objetivo de esta tesis es estudiar la fibrosis miocárdica y el remodelado cardiaco en pacientes con IC (miocardiopatía isquémica, MCI; y miocardiopatía dilatada, MCD) a través del análisis de expresión de las moléculas de colágeno, así como investigar la relevancia de las posibles alteraciones de su expresión mediante el estudio de las relaciones con distintos marcadores moleculares del proceso de remodelado y con parámetros de disfunción ventricular. Los resultados obtenidos muestran un aumento en la expresión de colágenos fibrilares y no fibrilares en ambas cardiomiopatías, destacando el porcentaje de genes codificantes de colágenos no fibrilares que se encuentran alterados y que no habían sido descritos en la IC hasta ahora. Los cambios en la expresión de algunos de estos colágenos fueron validados por PCR cuantitativa en tiempo real y, mediante western blot, se determinó que la alteración en la expresión se mantenía a nivel proteico. En cuanto al estudio de la relación entre los cambios de la expresión de estos genes con parámetros de función y remodelado ventricular, así como con marcadores de fibrosis, hipertrofia y apoptosis por ser los principales procesos que subyacen al remodelado cardiaco, observamos que, en la MCI, la sobre-expresión de COL4A5 y COL16A1 está relacionada significativamente con la fracción de acortamiento y con los diámetros tele-sistólico y tele-diastólico del ventrículo izquierdo, respectivamente; mientras que, en la MCD, la sobre-expresión de COL8A1 se relaciona con el índice de masa ventricular izquierdo. Además, encontramos relaciones significativas entre la alteración de estos colágenos y los marcadores moleculares de los principales procesos biológicos que tienen lugar durante el remodelado ventricular. En definitiva, estos resultados confirman la hipótesis de la existencia de una alteración en la expresión de los genes que codifican colágenos fibrilares y no fibrilares que podría estar participando de forma crucial en el desarrollo de remodelado cardiaco, proporcionando nuevas dianas para futuras investigaciones que permitan dilucidar el papel de estos colágenos y ofrecer nuevas opciones terapéuticas para las personas que padecen IC. / [CA] La insuficiència cardíaca (IC) és una síndrome multifactorial resultat d'una complexa xarxa d'alteracions estructurals, funcionals i moleculars que conduïxen a la progressió de la disfunció ventricular. La IC es denominador comú de la majoria de cardiopaties i la seua complexitat dóna lloc a diagnòstics i tractaments imprecisos que comporten l'augment progressiu de la seua prevalença, morbimortalitat i cost sanitari. Es per això que existix la necessitat de desenvolupar noves estratègies, a través de la investigació bàsica i clínica, que permeten diagnòstics més precisos i tractaments més eficaços que les teràpies actuals. Dita complexa xarxa d'alteracions en la morfologia, composició i interaccions entre els distints components del cor es coneix com remodelat cardíac. Histopatològicament, el remodelat es caracteritza per proliferació i migració cel·lular, fibrosi cardíaca, hipertròfia de cardiomiòcits i per mort cel·lular necròtica i apoptótica. Subjacent a estos processos podem trobar, entre altres, alteracions del metabolisme del col·lagen que poden conduir a rigidesa ventricular i/o debilitament de les unions estructurals i dilatació cardíaca, la progressió dels quals produirà disfunció ventricular i IC. El principal objectiu d'esta tesi és estudiar la fibrosi miocardíaca i el remodelat cardíac en pacients amb IC (miocardiopatia isquèmica, MCI; i miocardiopatia dilatada, MCD) a través de l'anàlisi d'expressió de les molècules de col·lagen, així com investigar la rellevància de les possibles alteracions de la seua expressió mitjançant l'estudi de les relacions amb distints marcadors moleculars del procés de remodelat i amb paràmetres de disfunció ventricular. Els resultats obtinguts mostren un augment en la expressió de col·làgens fibril·lars i no fibril·lars en ambdues cardiomiopaties, destacant el percentatge de gens que codifiquen col·làgens no fibril·lars que es troben alterats i que no han sigut descrits en la IC fins ara. Els canvis en la expressió d'alguns d'estos col·làgens, van ser validats per PCR quantitativa en temps real i, mitjançant western blot, es determinà que l'alteració en l'expressió es mantenia a nivell proteic. En quant al estudi de la relació entre els canvis de l'expressió d'aquestos gens amb paràmetres de funció i remodelat ventricular, així com amb marcadors de fibrosi, hipertrofia i apoptosis per ser els principals processos subjacents al remodelat cardíac, vam observar que, en la MCI, la sobre-expressió de COL4A5 i COL16A1 està relacionada significativament amb la fracció d'acurtament i amb els diàmetres tele-sistòlic i tele-diastòlic del ventricle esquerre, respectivament; mentre que, en la MCD, la sobre-expressió de COL8A1 es relaciona amb l'índex de massa ventricular esquerre. A més, trobarem relacions significatives entre l'alteració d'aquestos col·làgens i els marcadors moleculars dels principals processos biològics que es produeixen durant el remodelat ventricular. En definitiva, estos resultats confirmen la hipòtesi de l'existència d'una alteració en la expressió dels gens que codifiquen col·làgens fibril·lars i no fibril·lars que podrien estar participant de forma crucial en el desenvolupament de remodelat cardíac, proporcionant noves dianes per a futures investigacions que permeten dilucidar el paper d'estos col·làgens i oferir noves opcions terapèutiques per a les persones que pateixen IC. / [EN] Heart failure (HF) is a multifactorial syndrome resulting from a complex network of structural, functional and molecular alterations that ultimately lead to ventricular dysfunction. HF is the common denominator in most heart diseases, and its complexity originates imprecise diagnoses and treatments, so that its prevalence, morbidity and mortality increase progressively. For this reason, there is a significant requirement to develop new strategies through basic scientific and clinical research that will enable more accurate diagnoses and more effective treatments than are currently available. The complex network of alterations in the morphology, composition, and interactions between different components of the heart is known as cardiac remodelling. Histopathologically, remodelling is characterised by cell proliferation and migration, fibrosis, cardiomyocyte hypertrophy, and apoptotic and necrotic cell death. Underlying these processes, we have found, among others, alterations in collagen turnover within the myocardium that may lead to ventricular stiffness and/or weakening of structural linkages and cardiac dilation. Progression of these states is accompanied by ventricular dysfunction and HF. The main objective of this thesis is to study myocardial fibrosis and cardiac remodelling in patients with HF (ischaemic cardiomyopathy, ICM, and dilated cardiomyopathy, DCM) through analysis of the expression of collagen molecules, as well as to investigate the relevance of possible alterations in their expression by studying relationships with molecular markers of the remodelling process and with parameters of ventricular dysfunction. Our results show an increase in the expression of both fibrillar and non-fibrillar collagens in both cardiomyopathies, highlighting changes in the number of non-fibrillar collagen genes that have not previously been described in HF. Changes in the expression of some of these collagens were validated by quantitative real-time PCR. Alterations in expression at protein level were shown by western blot. Regarding the relationship between changes in collagen gene expression and parameters of ventricular remodelling and function, as well as with markers of fibrosis, hypertrophy, and apoptosis, the main processes underlying cardiac remodelling, we observed that in patients with ICM, COL4A5 and COL16A1 overexpression is significantly related to the shortening fraction and left ventricular end-systolic and end-diastolic diameters, respectively; whereas in the DCM group, COL8A1 overexpression is related to left ventricular mass index. In addition, we observed significant relationships between the changes in these collagens and established molecular markers for the major biological processes that occur during ventricular remodelling. In conclusion, these results support the hypothesis that alterations in the expression of genes encoding fibrillar and non-fibrillar collagens might be crucially involved in the development of cardiac remodelling. This in turn will identify new targets for future work aimed at elucidating the role of these collagens, and offer new therapeutic options for patients with HF. / “Cinética del transporte núcleo-citoplasmático de los cardiomiocitos humanos en la insuficiencia cardiaca. Análisis celular y de expresión génica”. PI-10/00275, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. “Alteraciones moleculares y estructurales en la insuficiencia cardiaca”. RD12/0042/0003, Red de Investigación Cardiovasular (RIC), Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. “Transporte núcleo-citoplasma y cambios de expresión génica en la insuficiencia cardiaca. Puesta en marcha de una nueva estrategia terapéutica”. PI-13/00100, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. “Seguimiento de pacientes sometidos a trasplante cardiaco. Estudio de marcadores de rechazo implicados en el transporte núcleo-citoplasma”. PI-14/01506, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dra. Esther Roselló Lletí. “Daño miocárdico y sus consecuencias. Identificación de nuevos biomarcadores en insuficiencia cardiaca”. CB16/11/00261, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Instituto de Salud Carlos III. IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). / Gil Cayuela, C. (2019). Estudio del papel físiopatológico del colágeno en la insufíciencia cardiaca. Implicaciones en el remodelado ventricular [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/118657 / TESIS

El uso de la terapia HAART (Highly-Active-Antiretroviral-Therapy), puede dar lugar a múltiples efectos secundarios. El más frecuente de ellos es el denominado HALS (“HIV-infection, HAARTtreatment- associated-lipodystrophy-syndrome”) que comprende alteraciones como la lipoatrofia periferica; un aumento de tejido adiposo visceral o la lipomatosis del tejido adiposo. Además, estas alteraciones fisiológicas pueden ir acompañadas de alteraciones metabólicas. Para saber la aportación individual de algunos fármacos al desarrollo del síndrome lipodistrófico HALS se realizó un estudio de los efectos de Efavirenz, Nevirapina (NNRTIs) y Kaletra (PI) sobre adipocitos primarios de linaje blanco en cultivo. Efavirenz, que no era considerado un fármaco asociado al síndrome lipodistrófico, es capaz de inhibir la adipogénesis con mayor potencia que Kaletra y Nevirapina. Ninguno de estos fármacos provoca toxicidad mitocondrial por lo que sus efectos ocurren en ausencia de toxicidad mitocondrial. Tanto efavirenz como kaletra reducen la secreción de adipoquinas y aumentan la expresión y secreción de citoquinas relacionadas con la inflamación, pero estos efectos siempre son mayores con el EFV mientras la Nevirapina parece no afectar a este tipo de secreciónes. Para estudiar las características moleculares de los diferentes depósitos de tejido adiposo con comportamiento opuesto como el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el tejido adiposo visceral lipohipertrófico o el tejido adiposo lipomatoso de las “buffalo-hump” de los pacientes se han comparado características moleculares de ellas con tejido adiposo de individuos control. En la comparación entre el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el visceral se ha observado que en ambos casos el tejido adiposo presenta alteraciones similares en la función mitocondrial. En cambio el descenso de marcadores de adipogénesis observado en el tejido subcutáneo de pacientes no se reproduce en el tejido visceral. Este hecho, acompañado de diferencias en el perfil de expresión de marcadores de inflamación (que parece más leve en el tejido visceral), podría explicar el comportamiento opuesto de ambos depósitos en pacientes. El estudio en el que se compararon el tejido adiposo lipomatosos de las “buffalo-hump” y el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico de pacientes infectados por el HIV- indica que el tejido adiposo de las “buffalo-hump” presenta alteraciones especificas en la expresión génica respecto al tejido lipoatrófico en las que destaca una expresión normal de genes adipogénicos. Así mismo, el tejido lipomatoso es capaz de expresar UCP1, un gen característico del tejido adiposo marrón, y su capacidad proliferativa concuerda más con un fenotipo del tipo marrón, por lo que se puede decir que estos adipocitos tienen un fenotipo intermedio entre blanco y marrón que se mantiene cuando este tejido lipomatoso es utilizado para trasplante autólogo a la zona facial lipoatrófica en la que mantiene la proliferación desarrollándose el síndrome hámster. No se observan diferencias en las alteraciones mitocondriales observadas en ambos tejidos. Por otra parte la ausencia de un estado de inflamación local en BH podría explicar en parte este comportamiento diferente de ambos tejidos. Además se ha observado que los pacientes muestran niveles elevados de FGF21 y disminuidos de FGF19 (dos agentes homeostaticos) respecto a los controles. Estas diferencias con los controles se acentúan a medida que los pacientes infectados por el virus HIV-1 pasan de ser no tratados a tratados y aun más al desarrollar la lipodistrofia. Los niveles de FGF21 en suero se correlacionaban con indicadores de sensibilidad a insulina o marcadores de síndrome metabólico así como con marcadores de daño hepático que podrían estar relacionados con esteatosis hepática. Los niveles disminuidos en suero de FGF19 se correlacionan negativamente con parámetros indicativos de resistencia a insulina. Además se ha descrito en esta tesis que los receptores de estos agentes endocrinos FGFR1 y β-Klotho aparecen disminuidos en el tejido adiposo de los pacientes infectados por el virus HIV-1. / Molecular basis of adipose tissue alterations and metabolic disturbances associated to HIV-1-infected lipodystrophic patients Disturbances in adipose tissue in HIV-1-infected patients undergoing HAART involve a complex set of alterations known as HAART-associated-lipodystrophy-syndrome (HALS). In most cases, lipoatrophy occur in the face, arms and legs. An enlargement of visceral adipose tissue, reminiscent of visceral obesity, is present often in combination with peripheral lipoatrophy. Lipomatosis is also commonly found in HALS, usually as an enlargement in the dorso-cervical area (buffalo-hump), although the development of lipomas in distinct anatomical sites has also been reported. This adipose tissue redistribution is associated with systemic metabolic alterations such as insulin resistance or dyslipidemia. To determine the individual contribution to HALS of some HAART-prescriptioned drugs, we performed an assessment of the effects of efavirenz, nevirapine and Kaletra on human cultured adipocytes. Our results support the fact that efavirenz and Kaletra impair adipogenesis, reduce the release of adipokines and increase the expression and release of inflammation-related cytokines, while nevirapine does not. Overall, those effects are greater in the case of efavirenz. We compared as well the molecular signature of subcutaneous lipoatrophic, visceral lipohipertrophic and dorso-cervical lipomatous adipose tissues from patients in order to determine the molecular basis causing these fat depots to behave in an opposite way. All fat biopsies from patients exhibited alterations in mitochondrial function marker genes. Visceral and “buffalo hump” fat didn’t show any alterations in the expression of adipogenesis marker genes when compared to healthy controls, while subcutaneous fat showed lower levels. The inflammatory profile was normal in “buffalo hump”, whereas visceral and subcutaneous adipose tissue depots exhibited a distinct, more exacerbated, pro-inflammatory profile. These differences could be part of the explanation of the mentioned different behavior. The serum levels of novel homeostatic agents FGF19 and FGF21 was also assessed in samples from lipodystrophic patients. FGF21 levels were significantly higher in patients and correlated positively with markers of insulin resistance, metabolic syndrome and hepatic damage. On the other hand, FGF19 levels were significantly lower in patients and correlated negatively with markers of insulin resistance. We studied the transcription level of FGF receptors in adipose tissue as well, resulting in a lower expression in biopsies from HALS patients.

[EN] ABSTRACT In this Doctoral Thesis, the author carried out the biological evaluation of new silicon-based hybrid (organic-inorganic) coatings, synthesized by sol-gel route, used as osseointegrator and osteoinductor coatings applied to titanium radicular prosthesis in the dental implantology field. The biological evaluation of the new coatings consisted of a complete study to determine the effect of the coatings in the osteoblastic cell line and the tissular effects after the in vivo implantation in rabbit tibia (foreign-body reaction response and osseointegration), by histological study. The biological characterization was complemented with a physicochemical characterization of the materials, determining their topography, wettability, surface reactivity, as well as their degradation rate and silicon delivery, to explain the biological behaviour that each material induced. The coatings that showed a better cell behaviour were selected as material candidates for the in vivo implantation phase. This part of the work consisted of two experimental phases: (1) Characterization Phase I, from which one formulation prototype was obtained, and (2) Characterization Phase II, where different chemical improvements of the prototype were evaluated and a final coating prototype was selected. The degradable coatings that were obtained released silicon compounds during their hydrolytic degradation, inducing the implant osseointegration by distance osteogenesis. The new coatings offer the possibility to functionalize the titanium surface and serve like delivery vehicle of biomolecules and drugs that could improve and accelerate the titanium osseointegration process. / [ES] RESUMEN En esta Tesis Doctoral se llevó a cabo la evaluación biológica de nuevos recubrimientos híbridos (orgánico-inorgánico), sintetizados vía sol-gel, basados en precursores de silicio, como recubrimientos osteointegradores y osteoinductores aplicados a prótesis radiculares de titanio en el ámbito de la implantología dental. La evaluación biológica de los nuevos recubrimientos constó de un estudio completo para determinar el efecto de los recubrimientos sobre cultivos celulares de linaje osteoblástico y el efecto de los tejidos tras la implantación in vivo en tibia de conejo (respuesta de reacción a cuerpo extraño y osteointegración), mediante estudio histológico. La caracterización biológica se complementó con una caracterización físico-química de los materiales, determinando su topografía, su mojabilidad, la reactividad de su superficie, así como su grado de degradación y la liberación de silicio, para explicar el comportamiento biológico que cada uno de los materiales indujo. Los recubrimientos que presentaron un mejor comportamiento celular fueron seleccionados como materiales candidatos para llevar a la fase de implantación in vivo. Este trabajo constó de dos fases experimentales; (1) la Fase de Caracterización I de la que se extrajo una formulación prototipo, sobre la cual se realizaron mejoras químicas evaluadas en la (2) Fase de Caracterización II, de la cual fue elegido el recubrimiento prototipo final. Se obtuvieron recubrimientos degradables en cuya degradación hidrolítica liberaron compuestos de silicio que indujeron la osteointegración de los implantes recubiertos mediante osteogénesis a distancia, sin interferir en el proceso de osteointegración del titanio. Los nuevos recubrimientos ofrecen la posibilidad de funcionalizar la superficie del titanio y servir de vehículo de liberación de biomoléculas y fármacos que puedan mejorar y acelerar el proceso de osteointegración del titanio. / [CAT] RESUM En aquesta Tesi Doctoral es va dur a terme l'avaluació biològica de nous recobriments híbrids (orgànic-inorgànic), sintetitzats via sol-gel, basats en precursors de silici, com recobriments osteointegradors i osteoinductors aplicats a pròtesis radiculars de titani en l'àmbit de la implantologia dental. L'avaluació biològica dels nous recobriments va constar d'un estudi complet per determinar l'efecte dels recobriments sobre cultius cel¿lulars de llinatge osteoblástic i l'efecte dels teixits després de la implantació in vivo en tèbia de conill (resposta de reacció a cos estrany i osteointegració), mitjançant estudi histològic. La caracterització biològica es va complementar amb una caracterització fisicoquímica dels materials, determinant la seva topografia, la seva mullabilitat, la reactivitat de la seva superfície, així com el seu grau de degradació i l'alliberament de silici, per explicar el comportament biològic que cada un dels materials va induir. Els recobriments que van presentar un millor comportament cel¿lular van ser seleccionats com materials candidats per portar a la fase d'implantació in vivo. Aquest treball va constar de dues fases experimentals; (1) la Fase de Caracterització I de la qual es va extreure una formulació prototip, sobre la qual es van realitzar millores químiques avaluades en la (2) Fase de Caracterització II, de la qual va ser elegit el recobriment prototip final. Es van obtenir recobriments degradables, en la seva degradació hidrolítica van alliberar compostos de silici que van induir l'osteointegració dels implants recoberts mitjançant osteogènesi a distància. Els nous recobriments ofereixen la possibilitat de funcionalitzar la superfície del titani i servir de vehicle d'alliberament de biomolècules i fàrmacs per poder millorar i accelerar el procés d'osteointegració del titani. / Lara Sáez, I. (2015). Evaluación biológica de nuevos recubrimientos osteoinductores sintetizados vía sol-gel para aplicación en implantología dental [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/51463 / TESIS

[EN] In the current economic downturn, any industrial activity should aim to optimize the use of its resources and thus to increase their competitiveness. In this line, Environment's European Reference Directives set their objectives, because there is a pressing need to apply the concepts of circular economy, for which it is intended to minimize waste generation, because this is a waste of the resources. This research is framed according to this purpose. In this case, it has been identified within a representative and important sector of Valencian Region, such as the toy, childish and leisure product, an industrial process with great potential for improvement. This industrial process is the transformation of non-ferrous metal alloys, such as injection of Zamak (zinc alloy, aluminum, magnesium and copper mainly). Two waste groups have been identified due to this industrial process. The first group is a single metalic fraction and the second one consists in a mixture of metal and polymer fraction. Regarding the first group, it has been demonstrated the technical feasibility to obtain a great added value byproduct such as zinc oxide with enormous potential for use in many industrial applications. Regarding the second group, it has been seen the complexity of the valorisation of this type of waste, due to its polymeric and metallic mixture. However, first conclusions have been established to improve in future studies. Furthermore, it has been achieved an important milestone, such as determining a protocol which lets obtain uncataloged waste and provides to generating companies, an alternative and cheaper method of management as non-hazardous waste. Moreover, direct use of these residues (sludge vibrated), it has been validated such as fillers in LDPE formulation, where it has been seen as influencing satisfactorily in the mechanical, thermal and colorimetric properties of the material. Zinc oxide, obtained by valorization of the first group (only metallic fraction), has been characterized its composition and physical and chemical properties. And this has led to make two successful validations in ceramic applications (frits and dyes synthesis). To conclude the researching, we can say that there is an important niche to be exploited industrially and which corresponds to the value of many industrial waste currently being landfilled, as the case studied, and therefore resources contained therein are wasted. / [ES] En la actual situación de recesión económica, cualquier actividad industrial debe tender a optimizar el uso de sus recursos y por tanto a incrementar su competitividad. En esta línea se enmarcan los objetivos previstos por las Directivas Marco Europeas en Medio Ambiente, ya que existe una imperiosa necesidad de aplicar los conceptos de la Economía Circular, por los que se pretende minimizar la generación de residuos, ya que esto supone un desaprovechamiento de los recursos. Siguiendo esta finalidad, se enmarca la presente investigación, en la que se ha identificado dentro de un sector tan representativo e importante de la Comunidad Valenciana, como lo es el juguete, producto infantil y ocio, un proceso industrial con mucho potencial de mejora. Este proceso industrial es la transformación de aleaciones metálicas no férreas, como la inyección de zámak (aleación de zinc, aluminio, magnesio y cobre principalmente). Derivado de este proceso industrial se han identificado dos familias de residuos, una constituida por una única fracción metálica y otra constituida por una mezcla de fracciones metálicas y poliméricas. Con respecto a la primera familia, se ha demostrado la viabilidad técnica de obtener partiendo de estos residuos, un subproducto de enorme valor añadido como es el óxido de zinc y que tiene un enorme potencial de uso en multitud de aplicaciones industriales. Con respecto a la segunda familia, se ha visto la complejidad que supone la valorización de esta tipología de residuos, debido a su mezcla polimérica y metálica. No obstante se han establecido las primeras bases para futuros estudios que ahonden en estos residuos. Además, se ha conseguido un hito importante, al definir un protocolo que permite descatalogar esta familia de residuos y que facilita a las empresas que los generen, un modo alternativo de gestión como residuo no peligroso, abaratando por tanto los costes de gestión. Por otra parte se ha validado el uso directo de estos residuos (lodos de vibrado) como cargas en la formulación de LDPE, en donde se ha visto como influyen de manera satisfactoria en las propiedades mecánicas, térmicas y colorimétricas del material. Del óxido de zinc obtenido por valorización material de los residuos de la primera familia (sólo fracción metálica) se ha caracterizado su composición y propiedades físicas y químicas. Y esto ha llevado a poder realizar dos validaciones satisfactorias en aplicaciones industriales dentro de un sector tan restrictivo como es el sector cerámico y que corresponden a la síntesis de fritas y a la síntesis de colorantes. Como conclusión de la investigación se puede decir que existe un nicho por explotar industrialmente muy importante y que corresponde a la valoración de muchos residuos industriales que actualmente se están depositando en vertederos de seguridad, como el caso estudiado, y que por tanto se desaprovechan los recursos contenidos en ellos. / [CAT] En l'actual situació de recessió econòmica, qualsevol activitat industrial ha de tendir a optimitzar l'ús dels seus recursos i per tant a incrementar la seua competitivitat. En esta línia s'emmarquen els objectius previstos per les Directives Marc Europees en Medi Ambient, ja que hi ha una imperiosa necessitat d'aplicar els conceptes de l'Economia Circular, pels que es pretén minimitzar la generació de residus, ja que açò suposa un desaprofitament dels recursos. Seguint aquesta finalitat, s'emmarca la present investigació, en la que s'ha identificat dins d'un sector tan representatiu i important de la Comunitat Valenciana, com ho és el joguet, producte infantil i oci, un procés industrial amb molt potencial de millora. Aquest procés industrial és la transformació d'aliatges metàl¿lics no fèrries, com la injecció de zámak (aliatge de zinc, alumini, magnesi i coure principalment). Com a conseqüència d'aquest procés industrial s'han identificat dos famílies de residus, una constituïda per una única fracció metàl¿lica i una altra constituïda per una mescla de fraccions metàl¿liques i poliméricas. Respecte a la primera família, s'ha demostrat la viabilitat tècnica d'obtindre partint d'aquestos residus, un subproducte d'enorme valor afegit com és l'òxid de zinc i que té un enorme potencial d'ús en multitud d'aplicacions industrials. Respecte a la segona família, s'ha vist la complexitat que suposa la valorització d'aquesta tipologia de residus, degut a la mescla polimèrica i metàl¿lica. No obstant s'han establit les primeres bases per a futurs estudis que aprofundisquen en aquestos residus. A més, s'ha aconseguit una fita important, al definir un protocol que permet descatalogar aquesta família de residus i que per tant, facilita a les empreses que els generen, una alternativa en la manera de gestió com a residu no perillós, abaratint per tant els costos de gestió. D'altra banda s'ha validat l'ús directe d'aquestos residus (fangs de vibrat) com a càrregues en la formulació de LDPE, on s'ha vist com influïxen de manera satisfactòria en les propietats mecàniques, tèrmiques i colorimètriques del material. De l'òxid de zinc obtingut per valorització material dels residus de la primera família (només fracció metàl¿lica) s'ha caracteritzat la seua composició i propietats físiques i químiques. I açò ha portat a poder realitzar dos validacions satisfactòries en aplicacions industrials dins d'un sector tan restrictiu com és el sector ceràmic i que corresponen a la síntesi de frites i a la síntesi de colorants. Com a conclusió de la investigació es pot dir que hi ha un nínxol per explotar industrialment molt important i que correspon a la valorització de molts residus industrials que actualment s'estan depositant en abocadors de seguretat, com el cas estudiat, i que per tant es desaprofiten els recursos continguts en ells. / Añó Montalvá, EJ. (2015). Valorización del residuo procedente del proceso de la inyección industrial de zámak [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/59467 / TESIS

El objetivo de la presente tesis doctoral ha sido estudiar comparativamente los efectos de dietas liquidas control, de composición definida, conteniendo aceite de oliva o, de maíz como fuente lipídica, respectivamente de ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, sobre el metabolismo oxidativo de ratas. La presencia de dobles enlaces en la molécula de un ácido graso constituyen puntos vulnerables a las reacciones de oxidación generando los peróxidos lipídicos, compuestos potencialmente tóxicos que pueden producir graves daños celulares (alteración de la permeabilidad celular, alteración de las prostaglandinas, etc.). Frente a este daño oxidativo, los organismos aeróbicos cuentan con mecanismos de defensa intracelulares, sistemas antioxidantes tanto enzimáticos como no enzimáticos. Entre los antioxidantes destaca el alfa-tocoferol como antioxidante lipofílico mayoritario. En nuestro estudio también hemos considerado las posibles interacciones de los productos de la peroxidación lipídica con el DNA en hígado de ratas, a través de la inducción de la 8-oxo-2' deoxiguanosina, un marcador del daño oxidativo del DNA. Se observó que la actividad de las enzimas antioxidantes superoxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GPX), aumentaban en el hígado y en la grasa blanca de las ratas control alimentadas con aceite de oliva al comparar con los grupos control maíz. Sin embargo, en la grasa parda y en las células sanguíneas las actividades enzimáticas presentaban una tendencia a disminuir en los grupos control alimentados con aceite de oliva. Cuando se estudiaron los niveles del glutatión reducido (GSH) se observó que, tanto en el hígado como en las células sanguíneas de las ratas control alimentadas con aceite de maíz, los niveles de este tripéptido se habían reducido. Sin embargo, en los hepatocitos de las mismas ratas estos niveles habían aumentado. Esto pone de manifiesto el efecto protector de la vitamina E como antioxidante. Se obse / Drehmer Rieger, E. (2007). Estudio comparativo de aceite de oliva y maíz sobre el metabolismo oxidativo de rata [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/4181 / Palancia