L'avancée technologique dans les nanosciences a permis le développement d'une large gamme de matériaux nanostructurés aux applications biomédicales. Ces outils, constitués de matériaux différents, ont été développés à des fins de diagnostic et de thérapie pour réaliser notamment le ciblage, le marquage cellulaire, l'imagerie médicale et pour concevoir des systèmes de délivrance de médicaments pour le traitement de cancers ou de maladies infectieuses. La création de nano-objets regroupant l'ensemble de ces propriétés de type théranostique constitue une étape essentielle vers un traitement personnalisé et non invasif des cancers solides de petite taille. Dans cette thèse, une première partie est consacrée à la mise au point et à l'utilisation de nanoparticules de silice mésoporeuse pour le traitement des rétinoblastomes. Ce travail visait à améliorer la thérapie photodynamique en augmentant la biodisponibilité de molécules actives dans les cellules cancéreuses par deux stratégies : leur vectorisation par un nano-objet et le ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Pour cela, les profils d'expression des récepteurs du mannose ont été analysés et les récepteurs MRC2 et CD209 se sont révélés être de bons candidats pour une thérapie ciblée du rétinoblastome. La deuxième partie des recherches réalisées s'oriente vers l'élaboration de différents nanosystèmes pour le traitement des cancers et l'imagerie médicale. Premièrement, des nanotransporteurs de principe actif à relargage pH-sensible, structurés à partir de nanoparticule de silice mésoporeuse, ont été étudiés. Ces systèmes de délivrance, sous l'effet de stimuli internes, se sont révélés être très efficaces in vitro et ex vivo pour le traitement du cancer du côlon. Deuxièmement, le potentiel de délivrance contrôlée de molécules anticancéreuses renfermées dans des nanomachines soumises à une activation externe biphotonique, a été démontré sur des cellules de cancer du sein. Enfin, les propriétés de nanoparticules magnétiques de polymères de coordination cyano-pontés se sont révélées très prometteuses pour une utilisation en tant que nouvel agent de contraste intravasculaire pour l'imagerie par résonance magnétique in vivo. / The technological advance in nanoscience has allowed the development of a wide range of nanostructured materials for biomedical applications. These tools, composed of different materials, have been developed for diagnosis and therapy, in particular to achieve targeting, cellular labeling, medical imaging and to design drug delivery systems for the treatment of cancer or infectious diseases. The elaboration of nano-tools possessing these theranostic properties would be a major step towards personalized and non-invasive treatments of small solid cancers.In this thesis, the first part is devoted to the development and the application of mesoporous silica nanoparticles for the treatment of retinoblastoma. The aim of this work was to improve photodynamic therapy by increasing the bioavailability of active molecules in cancer cells following two strategies: their vectorization through nanodevice and the specific targeting of cancer cells. For this, expression profiles of mannose receptors were analyzed and both MRC2 and CD209 receptors were found to be interesting candidates for targeted therapy of retinoblastoma.The second part corresponds to a multidisciplinary approach focused on the research of different nanosystems designed for cancer treatment and medical imaging. We first studied pH-operated hybrid silica nanocarriers designed for drug release. Under internal stimuli, these delivery systems have shown to be very efficient in vitro and ex vivo against colon cancer. Then, we demonstrated the potential of nanoimpellers designed for anticancer drug delivery mediated by external two-photon activation on breast cancer cells. Finally, we report the promising use in vivo of new magnetic cyano-bridged coordination polymer nanoparticles as an efficient intravascular magnetic resonance imaging contrast agent.

La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) est une pathologie neurologique auto-immune du système nerveux périphérique dont la physiopathologie est actuellement mal connue, pour laquelle les options thérapeutiques sont peu nombreuses et dont il n’existe pas de modèle animal fiable. Le premier objectif de ce travail était de valider et de caractériser un modèle animal de PIDC par immunisation de rat Lewis avec le peptide P0(180-199) palmitoylé. Les animaux ont développé une pathologie chronique ou à rechute qui a pu être caractérisée aux plans clinique, histologique, électrophysiologique et immunologique. Les résultats sont en faveur d’un modèle fiable et reproductible mimant bien la PIDC humaine. Le deuxième objectif de ce travail était de tester, sur notre modèle, le fingolimod, modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate, comme potentiel traitement de la pathologie. Le fingolimod a permis, dans notre modèle, de diminuer la sévérité et la chronicité de la maladie, d’améliorer les paramètres électrophysiologiques, de diminuer l’infiltration par les cellules inflammatoires et les anomalies immunologiques. / Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is an autoimmune pathology of the peripheral nervous system whose pathophysiology is currently poorly understood, for which there are few therapeutic options and no reliable animal model. The first aim of this work was to validate and characterize an animal model of CIDP by immunization of rat Lewis with the palmitoylated peptide P0(180-199). The animals developed a chronic or relapsing pathology that could be characterized clinically, histologically, electrophysiologically and immunologically. The results are in favor of a reliable and reproducible model that mimics the human CIDP. The second aim of this work was to test, on our model, the fingolimod, sphingosine 1-phosphate receptor modulator, as potential treatment of the pathology. In our model, fingolimod has reduced the severity and the chronicity of the disease, improved electrophysiological parameters, reduced infiltration by inflammatory cells and recue immunological abnormalities.

Plus de 40 ans après la découverte de la technologie des hybridomes, une soixantaine d’anticorps monoclonaux thérapeutiques IgG ou assimilés sont aujourd’hui commercialisés. Leur succès découle de leur humanisation, en particulier celle de la portion Fc qui dérive de différents variants humains naturels, isotypes et allotypes. Depuis quelques années, apparaissent sur le marché de nombreux anticorps comportant des portions Fc artificiellement modifiées dans le but de moduler diverses propriétés pharmacologiques (propriétés cytolytiques, demi-vie, stabilité, etc.), dont certaines ont été particulièrement étudiées suite aux travaux de notre équipe. Les variants Fc sont protégés par des technologies brevetées dont on connaît mal l’étendue, qui ne font pas nécessairement l’objet de publications scientifiques, et dont la raison d’être reste méconnue des chercheurs et plus encore des professionnels de santé. Nous avons donc entrepris de réaliser une cartographie et une analyse fine des brevets traitant des modifications dans la portion Fc des IgG. Cette analyse a été menée de front avec une étude bibliographique détaillée, car les données scientifiques décrites dans les brevets sont toujours à considérer avec prudence, les demandes de brevets n’étant pas revues par des pairs. Nous avons eu l’occasion d’ailleurs d’épingler certaines dérives, comme celle de considérer qu’il pourrait y avoir plus de 4 sous-classes d’IgG dans l’espèce humaine (jusqu’à 19 dans certaines revendications…). / More than 40 years after the discovery of the hybridoma technology, around sixty therapeutic monoclonal antibodies based on IgG or assimilated are marketed today. Their success comes from their humanization, especially of the Fc portion derived from various natural human variants, isotypes and allotypes. For some years, many antibodies artificially modified in their Fc portions have emerged, in order to alter various pharmacological properties (cytolitic properties, half-life, stability, etc.), some of them having been particularly studied following the works of our team. Fc variants are covered by patented technologies of which little is known about the extent, which are not necessarily the subject of scientific publications, and whose purpose remains unknown for researchers and even more for health professionals. We therefore undertook to realize a landscape and a detailed analysis of patents dealing with modifications in the Fc portion of IgG. This analysis has been conducted in front with a detailed literature survey, since the scientific data described in patents must be treated with caution, as patent application are not peer reviewed. We actually point certain abuses, such as to consider that there might be more than four human IgG subclasses (up to 19 in some claims…).

La tularémie est une zoonose liée à la bactérie Francisella tularensis, hautement pathogène pour l’homme. La sous espèce la plus virulente, F. tularensis subsp. tularensis, est retrouvée uniquement en Amérique du Nord, alors que la sous-espèce F. tularensis subsp. holarctica est présente dans tout l’hémisphère Nord. En France toutes les souches appartiennent au biovar I de la sous-espèce holarctica et plus précisément au groupe phylogénétique B.FTNF002-00. Bien que rarement grave en France, la tularémie pose le problème de taux d’échecs thérapeutiques élevés, jusqu’à 25% en cas de traitement par ciprofloxacine ou gentamicine, et 35% pour la doxycycline. Les causes de ces échecs ne sont pas bien élucidées à l’heure actuelle. L’analyse de la littérature ainsi que la détermination de la sensibilité de 59 souches françaises de F. tularensis subsp. holarctica à 18 antibiotiques, confirment qu’aucune souche isolée à ce jour ne présente de résistance acquise à ces trois familles d’antibiotiques, qui représentent le traitement de première ligne de la tularémie. Les fluoroquinolones (en particulier la ciprofloxacine et la lévofloxacine) présentent concentrations minimales inhibitrices les plus basses, devant la gentamicine et la doxycycline. Les données disponibles in vitro et en modèle animal étant corrélées aux données humaines en termes d’efficacité et de taux d’échecs thérapeutiques, il semble néanmoins préférable de positionner la ciprofloxacine en première ligne pour le traitement des formes modérées de tularémie et de limiter l’utilisation de la doxycycline aux cas de contre-indication aux fluoroquinolones. L’azithromycine et la télithromycine ont été identifiées comme des alternatives thérapeutiques envisageables en cas d’infection par une souche de biovar I de F. tularensis subsp. holarctica lorsqu’existe une contre-indication aux traitements de première ligne. Des études en modèles animaux restent néanmoins nécessaires pour conforter ces dernières observations. La sélection in vitro de souches résistantes aux fluoroquinolones est possible, ce qui suggère la possibilité d’émergence de mutants résistants in vivo pour expliquer les taux d’échec thérapeutiques. Les principales mutations de résistance aux fluoroquinolones chez F. tularensis sont observées au niveau des gènes gyrA et gyrB codant pour les topoisomérases de type II. L’impact fonctionnel de mutations de résistances aux fluoroquinolones a été caractérisé in vitro chez F. novicida, pris comme modèle de bactérie avirulente proche de F. tularensis. L’activité de superenroulement et de clivage de l’ADN en présence de fluoroquinolones a été déterminée suite à la reconstruction in vitro de complexes GyrA/GyrB fonctionnels. La résistance aux fluoroquinolones était la plus forte en cas de mutation D87G/D87Y pour la sous-unité GyrA ou +P466 pour la sous-unité GyrB. La mutation P43H située en dehors du QRDR de GyrA est à l’origine d’un plus faible niveau de résistance. La mutation D487R-∆K488 en dehors du QRDR de GyrB ne confère pas de résistance intrinsèque mais potentialise l’effet d’une mutation D87G concomitante. En revanche, l’identification de mutations de résistance in vivo au sein des QRDR des gènes gyrA et gyrB chez des patients en situation d’échec thérapeutique traités par une fluoroquinolone est demeurée négative. Enfin, notre recherche a permis d’identifier de nouveaux composés de synthèse de structure bis-indolique possédant des activités antibactériennes. Ces composés sont bactériostatiques vis-à-vis de F. tularensis mais bactéricides vis-à-vis des staphylocoques y compris vis-à-vis de souches multi-résistantes de Staphylococcus aureus avec des CMI90 évaluées à 2mg/L chez F. tularensis et S. aureus pour le composé le plus actif. La faible solubilité de ces composés en milieu aqueux, leur forte liaison aux protéines plasmatiques ainsi que la recherche de leur mécanisme d’action original appellent néanmoins de nombreux développements futurs. / Tularemia is a zoonosis caused by the highly pathogenic bacterium Francisella tularensis. The most virulent subspecies, F. tularensis subsp. tularensis, is found only in North America while the subspecies F. tularensis subsp. holarctica is present in the whole Northern hemisphere. In France, all strains belong to the biovar I of the subspecies holarctica and more specifically to the phylogenetic subclade B.FTNF002-00. Although tularemia is usually not a severe disease in France, many patients suffer from therapeutic failures despite receiving an appropriate treatment. These treatments failures are observed in up to 25% of patients treated with ciprofloxacin or gentamicin, and up to 35% if patients treated with doxycycline. The causes of those therapeutic failures remain poorly elucidated. Analysis of the literature and determination of the susceptibility of 59 French F. tularensis subsp. holarctica strains to 18 antibiotics confirmed that to date, no strain with acquired resistance to any of the first-line antibiotics used for treatment of tularemia have been isolated. The fluoroquinolones (in particular ciprofloxacin and levofloxacin) exhibit the lowest minimal inhibitory concentrations, compared to gentamicin and doxycycline. Data obtained in vitro and in animal models are concordant with human data concerning the efficacy of antibiotics and therapeutic failure rates. Thus, we advocate the use of ciprofloxacin as first-line treatment for mild form of tularemia, and the use of doxycyclin only as a second-line treatment in patients with contraindications to fluoroquinolones. Azithromycin and telithromycin may also be considered as potential therapeutic alternatives for tularemia cases caused by biovar I strains of the susbspecies holarctica, but only for patients with contraindications to first-line antibiotics. Further data in animal models are however required to consolidate our in vitro data. The in vitro selection of fluoroquinolone-resistant strains of F. tularensis has been reported. This suggests that the in vivo selection of such resistant mutants may occur. In vitro, the main fluoroquinolone resistance mutations occur in the gyrA and gyrB genes that encode type II topoisomerases of F. tularensis. We have characterized the functional impact of such mutations in avirulent F. novicida strains, taken as a surrogate of F. tularensis. Supercoiling and DNA cleavage activity of GyrA/GyrB complexes reconstituted in vitro have been determined in the presence of fluoroquinolones. Fluoroquinolone resistance level was the highest in strains with a D87G/D87Y mutation in the GyrA subunit or +P466 mutation in the GyrB subunit. The mutation P43H located outside the GyrA Quinolone-Resistance-Determining-Region (QRDR) confered significant but lower fluoroquinolone resistance. The mutation D487R-∆K488 also outside GyrB QRDR did not cause fluoroquinolone resistance by itself, but increased the resistance level in case of concomitant D87G mutation. No mutation could be identified in vivo in the QRDR of gyrA and gyrB genes amplified from clinical samples collected in patients treated with a fluoroquinolone, although some of them experienced therapeutic failure. Finally, while searching for new antibiotic compounds, we identified new synthetic bis-indolic derivatives with antibacterial activity. Lead compounds were only bacteriostatic against F. tularensis but bactericidal against staphylococci including against multi-drug-resistant Staphylococcus aureus. MIC90 were measured at 2mg/L for F. tularensis and S. aureus strains for the most active compound. However, many developments are still required to improve their solubility in water, decrease their plasma proteins binding and elucidate their original mechanism of action.

La dépression et les troubles anxieux chroniques constituent une problématique majeure de santé publique et les stratégies pharmacologiques conventionnelles que sont les antidépresseurs apparaissent à la fois souvent d'une inefficacité limitée et potentiellement source d?iatrogénie. Pour mettre au point de nouveaux traitements la modélisation animale demeure une solution de choix pour évaluer les modifications comportementales induites par ces nouvelles molécules. La création de nouvelles modélisations plus performantes apparaît comme un champ d'investigation important afin d'optimiser le rôle de filtre de la recherche préclinique. L'objectif du travail que nous présentons et de proposer des traitements exploitant des nouvelles voies pharmacologiques comme celles interagissant avec les voies opioïdergiques ou présentant des propriétés anti-oxydantes. Les résultats présentés mettent ainsi en lumière à travers le test de la nage forcée chez le rat, les effets antidépresseurs d'un nouvel inhibiteur des enképhalinases, l'opiorphine, et d'un extrait polyphénolique de cacao. Nous présentons secondairement le développement de nouvelles modélisations animales chez le rat afin de mieux appréhender deux types de situations cliniques. Nous proposons d?une part une nouvelle modélisation éthologique de l'anxiété extrême dans laquelle plusieurs traitements de référence (fluoxétine en chronique et en aiguë, imipramine, diazépam et clonazépam) révèlent une efficacité comparable à celle observée en clinique dans le cadre du trouble panique. D'autre part, une modélisation associant une procédure de stress chronique modérée à une carence chronique en donneurs de méthyle (folates notamment) conduit à manifestations comportementales et des modifications neurobiochimiques originales dont le rapprochement avec certaines psychopathologies peut être discuté (dépression mélancolique et trouble panique). Les données que nous présentons sur l'évaluation de nouveaux traitements comme sur la mise au point de nouvelles modélisations posent des bases prometteuses pour la recherche sur les troubles anxio-dépressifs / Depression and chronic anxiety disorders are a major public health problem and conventional pharmacological strategies (antidepressants) appear often ineffective with a iatrogenic potential. In order to develop new treatments, animal models remain a solution of choice for evaluating the behavioral changes induced by these molecules. Creating new models more efficient seems to be a major field of investigation in order to optimize the role of filter of preclinical research. The objective of the work we present here is to propose some treatments exploiting new pharmacological tools like those with interaction with opioidergic pathways or with anti-oxidant properties. The results in the forced swimming test in rats show the antidepressant effects of a novel enkephalinase inhibitor, opiorphin, and of a cocoa polyphenolic extract. Secondarily, we present the development of new animal models in rats to better understand two types of clinical situations. We propose a new ethological model of extreme anxiety in which several reference treatments (chronic and acute fluoxetine, imipramine, diazepam and clonazepam) showed an efficacy comparable to that observed in panic disorder. On the other hand, a modeling procedure combining chronic mild stress to a chronic deficiency of methyl donors (folates in particular) leads to behavioral manifestations and neurobiochemical changes whose similarity with certain psychopathologies can be discussed (melancholic depression and panic disorder). The evaluation of new treatments and the development of new models set the foundations for promising research on anxiety-depressive disorders

Dans les dernières 15 ans, la recherche biomédicale a exploré en profondeur l’utilisation de nanoparticules pour la délivrance ciblée de médicaments. Parmi plusieurs matériaux étudiés, la silice mésoporeuse représente une plateforme exceptionnelle pour ce type d’applications puisque elle est biocompatible et capable d’être chargé avec une quantité élevée de médicament, tout en étant facile à synthétiser et à fonctionnaliser. La connaissance des interactions entre nanoparticules de silice et environnement biologique est nécessaire pour concevoir des vecteurs thérapeutiques efficaces et pas toxiques. Cet étude a développé une nouvelle méthode d’analyse in situ pour suivre les interactions entre silice mésoporeuse et fluides biologiques réels (sérum et sang), employant une cellule d’analyse microfluidique et l’ellipsométrie en réflexion totale interne. Nous avons ainsi réalisé le suivi dynamique de la dégradation de vecteurs models à base de silice poreuse structuré dans une solution tampon à pH physiologique et une solution concentré de protéines. Ces analyses ont permis d’évaluer l’influence de la structure poreuse, de l’adsorption de protéines sur la surface et de la vitesse du flux sur la dissolution de la silice mésoporeuse. / Dans les dernières 15 ans, la recherche biomédicale a exploré en profondeur l’utilisation de nanoparticules pour la délivrance ciblée de médicaments. Parmi plusieurs matériaux étudiés, la silice mesoporeuse représente une plateforme exceptionnelle pour ce type d’applications puisque elle est biocompatible et capable d’être chargé avec une quantité élevée de médicament, tout en étant facile à synthétiser et à fonctionnaliser .La connaissance des interactions entre nanoparticules de silice et environnement biologique est nécessaire pour concevoir des vecteurs thérapeutiques efficaces et pas toxiques. Cet étude a développé une nouvelle méthode d’analyse in situ pour suivre les interactions entre silice mesoporeuse et fluides biologiques réels (serum et sang), employant une cellule d’analyse microfluidique et l’ellipsometrie en réflexion totale interne. Nous avons ainsi réalisé le suivi dynamique de la dégradation de vecteurs models à base de silice poreuse structuré dans une solution tampon à pH physiologique et une solution concentré de protéines. Ces analyses ont permis d’évaluer l’influence de la structure poreuse, de l’adsorption de protéines sur la surface et de la vitesse du flux sur la dissolution de la silice mesoporeuse.

L’observance, qui décrit à quel degré le patient suit la prescription, est un facteur essentiel pour que le traitement réussisse. Les observances des patients varient beaucoup et l’efficacité du médicament varie parallèlement. Par conséquent, il faut avoir des paramètres sensibles et fiables pour mesurer l’observance. Dans la littérature, on trouve beaucoup de paramètres pour évaluer l’observance mais leurs avantages, limites et inconvénients, en ce qui concerne l’évaluation de l’impact de l’observance sur les effets des médicaments n’ont pas encore été étudiés en profondeur. L’évaluation de ces paramètres nécessite de les tester dans différentes situations. Comme les données disponibles sur l’observance ne concernent pas un ensemble exhaustif de situations, le recours à la simulation, en s’inspirant des cas réels ou plausibles, est très pertinent. On a ainsi réussi à développer un modèle dont les paramètres sont simples et compréhensibles et qui est pratique et flexible pour simuler les différents cas et même les cas extrêmes de l’observance. On a proposé de nouveaux paramètres pour mesurer l’impact biopharmaceutique de l’observance. Ensuite, on a comparé la performance, en termes de sensibilité et la fiabilité, des paramètres proposés et celles de paramètres déjà utilisés. En conclusion, on peut souligner qu’il n’y a pas de paramètre parfait étant donné que chacun a ses propres limites. Par exemple, pour les médicaments dont les effets sont directement liés aux leurs concentrations plasmatiques, le pourcentage des doses prises, qui est le paramètre le plus utilisé, offre la pire performance; par contre, le pourcentage des doses correctes nettes qui est un nouveau paramètre possède une bonne performance et des avantages prometteurs. / Compliance, which refers to the degree of the conformity to the prescription, is an essential factor for a successful treatment. The compliances of patients vary widely and the effectiveness of medication varies in parallel. Therefore, we need to have reliable and sensible parameters to measure it. In literature, there are many parameters to describe it, but their advantages, disadvantages and limitations regarding the assessment of the impact of compliance on drug have not yet been studied in depth. The evaluation of these parameters requires testing them in different situations. As available compliance data are not exhaustive, the use of the simulation, based on real or plausible cases, is very relevant. We succeeded to develop a model whose parameters are simple and understandable and which is convenient and flexible to simulate the different cases and even the extreme cases of compliance. We proposed new parameters for measuring the biopharmaceutical impact of compliance. Then, we compared the performance, in terms of sensibility and reliability, of these parameters and those already used to assess compliance and discussed their performances and limitations. In conclusion, we can emphasize that there is no ideal parameter since each one has its own limitations. For example, for drugs whose effects are directly related to their plasma concentrations, the percentage of taken doses, which is the most used parameter, has the worst performance, on the other hand, the percentage of the weighted correct doses, which is a new parameter, possesses a good performance and promising advantages.

Ce mémoire de maîtrise vise à produire des connaissances sur les pratiques de recours aux médicaments chez les femmes migrantes chinoises à Montréal. Plus précisément, le but de l'étude est de documenter leurs pratiques de recours aux médicaments, d'analyser les logiques qui les sous-tendent et finalement d'évaluer l'impact de l'expérience migratoire sur ceux-ci. Une approche anthropologique sensible aux facteurs culturels, socio-économiques et politiques sert de contexte d'analyse aux entretiens semidirigés, réalisés auprès de femmes migrantes chinoises. La reconstruction des itinéraires thérapeutiques a dans un premier temps permis d'observer des expériences de santé et de recours thérapeutiques qui bougent dans le temps et qui sont marqués par la migration ainsi que par des temps forts tels que les grossesses et les périodes de stress. Dans un deuxième temps, l'analyse qualitative a servi à dégager trois principaux facteurs d'influence sur les recours médicamenteux et thérapeutiques : les représentations culturelles, le vécu des expériences de santé et les stratégies d'accessibilité aux soins et aux médicaments. Les données récoltées tendent à montrer d’une part que les expériences de santé et les stratégies d'accessibilité aux médicaments et aux soins sont influencées par l'expérience migratoire et d’autre part que les pratiques thérapeutiques de nos informatrices sont imprégnées de pluralisme, et ce, au Canada comme en Chine. / This Master's thesis aims to build knowledge on migrant Chinese women living in Montréal and their medicine consumption habits. More precisely, the research's objectives are to document medicine consumption habits, to analyse tendencies underlying this consumption and to evaluate the impact migration can have on them. An anthropological approach, sensitive to cultural, socio-economic and political factors framed the analysis of semi-directed interviews conducted with migrant Chinese women. First, by reconstructing therapeutic itineraries, we were able to see health experiences and health-seeking behaviours that change with time and that are deeply influenced by the migration process and by key events like pregnancies and stressful events. Secondly, we performed a qualitative data analysis that allowed us to observe that three main factors influence medicine consumption and health-seeking behaviours: cultural representations, health experiences and health care and medicine access strategies. Overall, we found that migration influences health experiences and health-seeking strategies and that Chinese women living in Montréal use pluralistic resources when managing their health, in Canada as well as in China.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La présente thèse avait pour objectif général d’alimenter la réflexion sur les troubles de la mentalisation et, en particulier, sur les phénomènes de pensée concrète. Nous avons d’abord procédé à une récapitulation synthétique des notions avancées par les principaux théoriciens qui ont travaillé sur cette question. Nous avons ainsi repris les travaux de Freud sur la névrose actuelle, de Marty et l’école de Paris sur le fonctionnement opératoire, de Nemiah, Sifneos, Taylor et leurs collègues américains qui ont proposé la notion d’alexithymie, et de Fonagy et Target sur la fonction réflexive. Nous avons ensuite développé l’hypothèse de l’existence d’une position (au sens de perspective et d’organisation expérientielle particulière) concrète, dont le fonctionnement serait antérieur à la position schizoparanoïde décrite par Klein. Notre compréhension s’est articulée autour de la notion de pulsion léthique, à partir d’une réflexion sur la pulsion de mort et des différentes propositions quant à sa nature et son fonctionnement (Freud, Green, Laplanche, Schmidt-Hellerau). Nous soulignons comme caractéristique de la pulsion léthique l’importance du phénomène de néantisation du sujet psychique, qui résulte en une situation d’absence ou de « sommeil endopsychique », au sein de la position concrète. Nous avons tenté d’articuler cette action interne au sein de l’expérience psychique afin de dresser un portrait qui saurait englober la complexité du fonctionnement mental humain, dans sa fluidité comme dans sa diversité. Nous avons exploré les impacts de traumatismes relationnels sur l’environnement interne et sur l’origine des pulsions. Nous avons ensuite illustré chacun des éléments structuraux (expérience, relations d’objet, défenses, angoisses) résultant d’un fonctionnement concret, en illustrant notre propos. Enfin, nous avons discuté de certains enjeux techniques et contre-transférentiels soulevés par le travail psychothérapeutique avec des sujets aux prises avec une pensée concrète. / The present thesis sought to contribute to our understanding of mentalisation disorders and, in particular, of the phenomena of concrete thinking. We initially carried out a synthetic recapitulation of the main ideas put forward by the principal theorists who contributed to this problem. We thus reviewed Freud’s work on the actual neurosis, the contributions of Marty and Paris Psychosomatic School, of Nemiah, Sifneos, Taylor and their North American colleagues who suggested the concept of alexithymia, as well as Fonagy and Target’s reflexive function. We then proposed the existence of a concrete position (inducing a definite perspective within a particular experiential organization), whose operation is seen to antedate Klein’s schizoid-paranoid position. Our understanding is articulated around the concept of lethic drive, actually a kind of revision of the death drive and of several proposals as to its nature and mode of operation (Freud, Green, Laplanche, Schmidt-Hellerau). We are thus led to underscore, as key characteristic of the operation of the lethic drive, a crucial unbinding of the psychic subject, which results in a situation of absence or “endopsychic sleep”, within the concrete position. We thus attempted to articulate this internal action within the psychic experience, with hopes to draw a portrait which could encompass the complexity of the human mental world, in its fluidity as well as in its diversity. Further, we described the different impacts of relational trauma on the internal environment and the origin of drives. Each structural element (experience, object relations, defences, anxieties) as found resulting from the exercise of a concrete position is illustrated. A discussion of some technical and counter-transferential issues raised by psychotherapeutic work with subjects dealing with concrete thinking follows.