Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-01-28Bitstream added on 2014-06-13T20:50:02Z : No. of bitstreams: 1 almeidajr_op_me_araiq.pdf: 464542 bytes, checksum: cd4d79303894163a1d9272d7c7a86590 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A infecção produzida pelo HIV leva à debilidade do sistema imune e confere ao indivíduo infectado maior vulnerabilidade às infecções oportunistas. Neste aspecto a tuberculose e o HIV estão intimamente relacionados, uma vez que a infecção pelo vírus contribui significativamente para o aumento na incidência da tuberculose. Por outro lado, a co-infecção do HIV com outros patógenos é um importante fator exógeno que influencia a gravidade e a taxa de progressão da doença em indivíduos soro-positivos. O sistema imune pode reconhecer padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs) através dos receptores toll-like, sendo que esta sinalização resulta na ativação de fatores de transcrição fundamentais para as respostas imune e inflamatória. A indução do HIV como conseqüência da ativação imunológica produzida por ligantes microbianos tem sido implicada como o mecanismo responsável pela elevada expressão viral observada em indivíduos co-infectados. Polimorfismos nos genes tlr, bem como nos vários componentes de seus caminhos de sinalização, têm grande importância na resposta imunológica do hospedeiro frente a vários patógenos. Neste estudo foi avaliado se a do hospedeiro infecção pelo Mycobacterium tuberculosis tem influência na replicação do HIV e na imunidade celular relacionada aos polimorfismos nos genes tlr2 e 4. Foram analisados 37 pacientes de ambos os sexos com média de idade de 41 anos. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: grupo A (17 indivíduos portadores de HIV) e grupo B ( 20 indivíduos portadores de HIV co-infectados com M. tuberculosis); o grupo B foi subdividido em pacientes com histórico de infecção pregressa pelo M. tuberculosis (12 indivíduos designados por B’) e aqueles que apresentavam manifestações clínicas da tuberculose durante as coletas (8 indivíduos designados por B’’)... / The infection caused by the HIV virus lead to debility of the immune system and confers to the infected individual a greater vulnerability to opportunist infections. In this aspect the tuberculosis and the HIV are closely related, once that the infection by the virus significantly contribute for the increase of tuberculosis incidence. The co-infection with others pathogens is an important exogenous factor that influence the severity and the rate of progression of the disease at serum-positive patients. The Immune System can recognize pathogens associated molecular patterns (PAMPs) through the toll-like receptors, this signalization results in the activation of fundamental transcriptional factors to the immune and anti-inflammatory responses. The induction of HIV like a consequence of immunological activation produced by microbial ligands has been implicated as the responsible mechanism of the elevated viral expression observed at co-infected individuals. Polymorphisms at the tlr genes, as well as at various components of its signaling pathways, has a great importance on the immunological response of the host front various pathogens. In this study was evaluated the influence of the Mycobacterium tuberculosis at the replication of HIV and at cellular immunity related to polymorphisms at the genes tlr2 and 4. Thirty seven patients, from both sex and with age ratio of 41 years old, were analyzed. The patients were divided into two groups: group A (17 individuals HIV positive) and group B (20 coinfected HIV – M. tuberculosis individuals); the group B was divided into patients with historic of infection by M. tuberculosis (12 individuals designated by B’) and those that was manifesting the symptoms of tuberculosis during the reaps (8 individuals designated by B’’). The immunological profile was evaluated by the quantitative determination of phenotypes CD3+/CD4+ and CD3+/CD8+ of lymphocytes ...(Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2001Bitstream added on 2014-06-13T19:30:56Z : No. of bitstreams: 1 yamashita_s_me_botfm.pdf: 1499357 bytes, checksum: 8131daade7006ecad67da62d545ce3f0 (MD5) / A Tomografia Computadorizada (TC) tem um importante valor na avaliação de pacientes com suspeita de patologias na glândula adrenal. A avaliação com exames por imagem da adrenal é importante em pacientes com e sem evidência clínica e bioquímica de distúrbios da função deste órgão. Neste estudo foram avaliadas, pela Tomografia Computadorizada, as adrenais em indivíduos sem tuberculose (G1) e com tuberculose (G2). A dimensão ântero-posterior, a espessura, e o comprimento das adrenais foram comparados em G1 e G2. Foi também avaliada a duração da doença com a ocorrência de alteração morfológica em G2, a distribuição segundo o sexo e idade em G1 e G2 e cor da pele em G1 e G2. Neste estudo, houve diferença nas dimensões ântero-posterior e espessura da adrenal direita entre G1 e G2, sendo G1 > G2. Observou-se uma maior ocorrência do sexo masculino e de indivíduos de pele branca em G2, e uma diferença de idade entre G1 e G2, sendo esta maior em G1 e um predomínio de brancos em G1 e G2. Não houve associação entre a duração da doença e a ocorrência de alteração morfológica em G2. Uma maior ocorrência de aumento das adrenais foi observada em G2. Os principais achados pela Tomografia Computadorizada nos pacientes com tuberculose foram o aumento da adrenal sem calcificação, o aumento da adrenal com calcificação puntiforme, e calcificação de aspecto residual da adrenal. A informação morfológica fornecida pela Tomografia Computadorizada, ainda que não nos permita um diagnóstico definitivo, pode ajudar de forma importante no diagnóstico da etiologia da insuficiência primária da adrenal. / The Computerized Tomography is an important method for evaluating patients with suspicion of involvement of adrenal gland. The morphologic delineation through image of the adrenal is important for patients with and without clinical and biochemical evidence of function disturbances in this organ. In this study Computerized Tomography was used for evaluation of individuals without tuberculosis (G1) and with tuberculosis (G2). The antero-posterior dimension, the thickness, and length of adrenals were compared in G1 and G2. The duration of the disease with morphologic alteration in G2, the distribution according to the sex and age in G1 and G2 and skin color in G1 and G2 were also evaluated. The antero-posterior dimensions and thickness of right adrenal were higher in G1 patients. The frequency of male individuals was higher in G2. For G1, age limits were higher than for G2. The frequency of male individuals was higher in G2. In G1, the age limits were higher than in G2. In both groups, the white skinned was equally found. No association was observed between the duration of the disease and the occurrence of morphologic alteration in G2. A higher occurrence of enlargement of the adrenals was observed in G2. The main Computerized Tomography findings in patients with tuberculosis were enlargement of the adrenal without calcification, enlargement of the adrenal with punctiform calcification, and residual calcification gland. Although the morphologic information supplied by the Computerized Tomography doesn't permit a definitive diagnosis it may be of help in suggesting way in the etiology of the primary insufficiency of the adrenal.

Objective: To estimate the burden of disease due to tuberculosis in the State of Santa Catarina in the year 2009. Method: An epidemiological ecological study was carried out having as scope the State of Santa Catarina and its nine health macroregions. The study was composed by data of individuals residents in the State and reported in the Brazilian Mortality Database and the National Case Registry Database as confirmed cases of tuberculosis in 2009. The burden of disease indicator – DALY was estimated by the sum of the component of mortality - YLL and the component of morbidity - YLD. The YLL was estimated by the difference between the age of death and the standardized life expectancy, 80 years for men and 82.5 for women. A discount rate of 3% per year was applied. The YLD was estimated by the product of the weight of 0.271 by the disease duration of 18 months for HIV-negative cases and 12 months for HIV-positive cases using the incident cases in the year of study. To compensate for possible underreporting notification, a proportion of 60% of cases was increased in the notification data. In the cases of HIV/tuberculosis coinfection, a 17.7% of cases were increased. The absolute values of YLL, YLD and DALY were transformed into rates per 100,000 inhabitants, dividing them by the estimated population in the half of the studied period. It was observed the distribution of rates by sex, age and health macro-regions. Results: 4.446,29 YLLs were estimated generating a rate of 72.67 YLL/100,000 inhabitants. 1.197,98 YLDs were estimated generating a rate of 19.58 YLD/100,000 inhabitants. The burden of disease due to tuberculosis was estimated at 5.644,27 DALYs, which generated a rate of 92.25 DALY/100,000 inhabitants. The highest rates were found in males and in the age group of 30 to 44 and 45 to 59 years with uneven distribution by health macro-region. The highest burden was estimated in the Planalto Norte with 179.56 DALY/100,000 inhabitants followed by the Nordeste with 167.07 DALY/100,000 inhabitants. Conclusions: The burden of disease due to tuberculosis was concentrated in the adult age groups with variations in the health macro-regions, mainly in males. The use the indicator of burden of disease is recommended as an appropriate parameter for the evaluation of the uneven profile of priorities according to the burden of disease due to tuberculosis in the State of Santa Catarina. / Submitted by Rogele Pinheiro (rogele.pinheiro@unisul.br) on 2017-10-23T17:20:53Z No. of bitstreams: 1 106766_Glenio.pdf: 1200951 bytes, checksum: e11d91a2664082dabc503a3b3381a3e6 (MD5) / Approved for entry into archive by Caroline Correa da Cruz (caroline.cruz@unisul.br) on 2017-10-23T20:16:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 106766_Glenio.pdf: 1200951 bytes, checksum: e11d91a2664082dabc503a3b3381a3e6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-23T20:16:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 106766_Glenio.pdf: 1200951 bytes, checksum: e11d91a2664082dabc503a3b3381a3e6 (MD5) Previous issue date: 2012-09-07 / Objetivo: Estimar a carga de doença por tuberculose no Estado de Santa Catarina no ano de 2009. Método: Foi desenvolvido um estudo epidemiológico de delineamento ecológico tendo como abrangência o Estado de Santa Catarina e suas nove macrorregiões de saúde. O estudo foi composto por dados de indivíduos notificados no Sistema Nacional de Agravos e Notificações como casos de tuberculose confirmados em 2009 e dos casos que foram a óbito, obtidos no Sistema de Informações sobre Mortalidade residentes no Estado. O componente de mortalidade- YLL foi estimado pela diferença entre a idade do óbito e a esperança de vida padronizada de 80 anos para homens e de 82,5 para mulheres, aplicando-se uma taxa de desconto de 3% ao ano. O componente de morbidade-YLD foi estimado pelo produto do peso de 0,271 pela duração da doença de 18 meses para pacientes HIV negativos e 12 meses para HIV positivos, utilizando-se os casos incidentes no ano de estudo. Para compensar eventual subnotificação, foi acrescida a proporção de 60% sobre os casos incidentes no caso de não co-infecção pelo HIV e de 17,7% nos casos com co-infecção pelo HIV. A carga de doença (DALY) foi estimada pela soma do componente de mortalidade e morbidade. Os valores absolutos foram transformados em taxas por 100 mil habitantes, dividindo-os pela população estimada na metade do período estudado. Observou-se a distribuição das taxas por sexo, faixas etárias e por macrorregião de saúde. Resultados: Foram estimados 4.446,29 YLLs, o que gerou uma taxa de 72,67 YLL/100 mil habitantes. Foram estimados 1.197,98 YLD, o que gerou uma taxa de 19,58 YLD/100 mil habitantes. A carga de doença por tuberculose foi estimada em 5.644,27 DALYs, o que gerou uma taxa de 92,25 DALY/100 mil habitantes. As maiores taxas foram encontradas no sexo masculino e nas faixas etárias de 30 a 44 e de 45 a 59 anos, com distribuição desigual por macrorregião de saúde. A maior carga foi estimada na macrorregião do Planalto Norte com 179,56 DALY/100 mil habitantes, seguida pelo Nordeste com 167,07 DALY/100 mil habitantes. Conclusões: A carga de doença por tuberculose concentra-se nas faixas etárias adultas, com variações em algumas macrorregiões de saúde, majoritariamente no sexo masculino. Recomenda-se a utilização do indicador de carga de doença como um parâmetro mais adequado para a avaliação das prioridades em função do perfil diferenciado da carga de doença por tuberculose no Estado de Santa Catarina.

Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-08-31. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:17:02Z : No. of bitstreams: 1 000858669.pdf: 1471775 bytes, checksum: ca6c2e33abaf19566d54a77422e3397e (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A Tuberculose (TB) é uma doença infecciosa transmitida pelo ar, curável e afeta principalmente os pulmões. Nos últimos anos, a taxa de mortalidade vem reduzindo, entretanto, cepas resistentes e a co-infecção TB/HIV têm dificultado as tentativas de controle da doença, levando ao aumento da mortalidade. Outro fator preocupante é que um terço da população mundial está infectada com o Mycobacterium tuberculosis (MTB) em estado de latência, o qual serve como reservatório para TB ativa. No esforço de sanar esta falha, é crescente a importância da Química Bioinorgânica como um aliado na pesquisa de novos fármacos anti-TB. O Rutênio (Ru) é um elemento químico que apresenta capacidade de mimetizar o Ferro (Fe) em nosso organismo, apresentando baixa toxicidade e capaz de formar complexos estáveis, este elemento vem sendo estudado desde a década de 80 como possível substituto da Platina (Pt), metal central da estrutura da cisplatina utilizada em tratamentos antineoplásicos. Em estudos anteriores envolvendo os complexos heterolepticos de rutênio: [Ru(pic)(dppb)(bipy)]PF6 (SCAR1); [Ru(pic)(dppb)(Me-bipy)]PF6 (SCAR2); [Ru(pic)(dppb)(phen)]PF6 (SCAR4); cis-[Ru(pic)(dppe)2]PF6 (SCAR5); cis-[RuCl2(dppb)(bipy)] (SCAR6) e [Ru(pic)(dppe)(phen)] PF6 (SCAR7), foi observada excelente atividade anti-TB, uma moderada toxicidade celular e a falta de biodisponibilidade oral em modelo in vivo desses complexos, desse modo, o objetivo principal deste trabalho foi avaliar a toxicidade e biodisponibilidade oral desses complexos nanoencapsulados. Estes sistemas nanoestruturados foram desenvolvidos utilizando diferentes proporções de tensoativo (fosfatidilcolina de soja, Emulgin® e oleato de sódio), fase aquosa (tampão fosfato pH 7,4) e oleosa (colesterol), afim de se obter um sistema para incorporação dos compostos de rutênio. O sistema foi caracterizado através das análises de reologia, tamanho de partículas e potencial zeta. A atividade... / Tuberculosis (TB) is an infectious airborne disease, curable and mainly affects the lungs. In recent years, the death rate has been decreasing, however, resistant strains and co-infection TB / HIV have hampered the disease control efforts, leading to increased mortality. Another troubling factor is that one third of the world's population is infected with Mycobacterium tuberculosis (MTB) in a state of latency, which serves as a reservoir for active TB. In an effort to remedy this failure, it is increasing the importance of bioinorganic chemistry as an ally in the new anti-TB drug research. The Ruthenium (Ru) is a chemical element that has the capacity to mimic the iron (Fe) in our body, with low toxicity and able to form stable complexes, this element has been studied since the 80's as a possible substitute for platinum (Pt ), the central metal structure of cisplatin used in anticancer treatments. In previous studies involving heteroleptic ruthenium complexes: [Ru(pic)(dppb)(bipy)]PF6 (SCAR1); [Ru(pic)(dppb)(Me-bipy)]PF6 (SCAR2); [Ru(pic)(dppb)(phen)]PF6 (SCAR4); cis-[Ru(pic)(dppe)2]PF6 (SCAR5); cis[RuCl2(dppb)(bipy)] (SCAR6) and [Ru(pic)(dppe)(phen)]PF6 (SCAR7), we observed an excellent anti-TB activity, moderate cell toxicity and lack of oral bioavailability in vivo model of these complexes thus the main objective of this study was to evaluate the toxicity and oral bioavailability of those nano-coated complexes. These nanostructured systems have been developed using different ratios of surfactant (soybean phosphatidylcholine, Emulgin® and sodium oleate), aqueous phase (phosphate buffer pH 7.4) and oil (cholesterol) in order to obtain a system for incorporating the compounds of ruthenium. The system was characterized by analyzes rheology, particle size and zeta potential. The anti-TB activity of the compounds was determined by the microdilution assay with Resazurin (REMA) compared to strains of M. tuberculosis H37Rv and clinical isolates... / FAPESP: 13/14957-5

Submitted by GUILHERME FELIPE DOS SANTOS FERNANDES null (guilhermefelipe@outlook.com) on 2016-06-29T18:50:21Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Final - Guilherme - Volume 1 e 2.pdf: 19109367 bytes, checksum: 006d994bad51f023d9c3cb161ae8cf89 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-07-04T12:29:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fernandes_gfs_me_arafcf.pdf: 19109367 bytes, checksum: 006d994bad51f023d9c3cb161ae8cf89 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-04T12:29:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fernandes_gfs_me_arafcf.pdf: 19109367 bytes, checksum: 006d994bad51f023d9c3cb161ae8cf89 (MD5) Previous issue date: 2016-06-10 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina foi o último fármaco aprovado pela agência norte americana - Food and Drug Administration (FDA) - para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, após um intervalo de mais de 50 anos sem novos fármacos. Todos estes fatos justificam a descoberta de fármacos mais seguros e efetivos contra formas sensíveis e resistentes do MTB. Entre os fármacos utilizados no tratamento da tuberculose, a isoniazida (INH) é um dos principais representantes da primeira linha de tratamento. Além disso, compostos contendo a função N-óxido como os furoxanos e as quinoxalinas têm sido descritos como protótipos para descoberta de novos fármacos anti-TB. O objetivo deste trabalho foi o planejamento, síntese e avaliação antituberculose de novas moléculas híbridas entre furoxanos e INH (série 1) e quinoxalinas e INH (série 2). Nesse contexto, sintetizamos e caracterizamos onze moléculas híbridas finais da série 1 e sete derivados quinoxalínicos da série 2 e avaliamos a atividade anti-TB contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes. As moléculas apresentaram valores de concentração inibitória mínima (CIM) entre 1,03 – 101 µM. Quatro moléculas da série 1 se mostraram promissoras e foram avaliadas quanto a sua citotoxicidade (IC50) em células MRC-5 e J774A.1. As moléculas da série 2 não foram consideradas promissoras devido aos baixos valores de índice de seletividade (IS). O índice de seletividade das moléculas da série 1 variaram de 3,78 - 52,74 em células MRC-5 e 1,25 – 34,78 em células J774A.1. Além disso, as moléculas da série 1 apresentaram atividade em diversas cepas multirresistentes, com valores de CIM variando de 1,44 a 23,53 µM. Os derivados furoxânicos da série 1 foram capazes de liberar óxido nítrico em uma faixa de 0,16 – 44,23%. Verificou-se que a atividade antituberculose das moléculas desta série está relacionada em parte com esta liberação de óxido nítrico. A molécula mais promissora da série 1 foi estável em diferentes pHs (5.0 e 7.4) em estudos de estabilidade química. Além disso, foi caracterizado que os valores de logPo/w das moléculas de ambas variaram entre 0.7 a 2.9. Em conclusão, os novos derivados furoxânicos identificados neste trabalho apresentam-se como compostos promissores úteis para o tratamento da tuberculose, incluindo MDR-TB. / Mycobacterium tuberculosis, the main agent of tuberculosis, is responsible for the annual death of 1.5 million people worldwide. Currently, one of the major global concerns is the increasing number of cases of multi drug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug resistant tuberculosis (XDR-TB) due to the high mortality rate, difficulty of treatment and the high costs involved. Bedaquiline was the last drug approved by the north american agency - Food and Drug Administration - to treat MDR-TB and XDR-TB after a gap of more 50 years without new drugs. All these facts justify the need for discovery of new drugs for treatment. Isoniazid is one of the main first line drugs used to treat tuberculosis. Compounds containing the N-oxide functions, such as furoxans and quinoxalines, have been described as prototypes for discovery novel anti-TB drugs. The aim of this work was the planning, synthesis and biological evaluation of novel hybrid molecules between furoxan and INH (Series 1) and quinoxaline and INH (Series 2). In this context, we have synthesized and characterized eleven hybrid molecules of series 1 and seven molecules of series 2. Moreover, we have evaluated the anti-TB activity of these molecules against MTB H37Rv strains and multidrug-resistant clinical isolates. The compounds exhibited minimum inhibitory concentration ranging from 1,03 to 101 µM. Four molecules from series 1 have shown promising antitubercular activity and were evaluated regarding their cytotoxicity against J774A.1 and MRC-5 cells. The molecules of series 2 were not considered promising due to their low selectivity index values. The selectivity index of these four molecules ranged from 3.78 to 52.74 in MRC-5 cells and 1,25 - 34,78 in J774A.1 cells. Furthermore, the molecules have shown activity against several multidrug-resistant strains, with MIC values ranging between 1.44 – 23.53 µM. The furoxan derivatives were capable to release nitric oxide at levels ranging from 0,16 - 44,23%. It was observed that the antitubercular activity of these molecules seems to be related in part to the nitric oxide release. The most promising compound of series 1 was stable at different pHs (5.0 and 7.4) evaluated through chemical stability studies. Furthermore, it was characterized that logPo/w values from both series ranged from 0.7 to 2.9. In conclusion, the new furoxan derivatives have shown promising antitubercular activity useful for the treatment of tuberculosis, including MDR-TB. / FAPESP: 2014/02240-1 / FAPESP: 2014/24811-0

Submitted by ELOISE BRASIL DE MORAES null (eloise.moraes@hotmail.com) on 2016-09-27T17:52:40Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado Eloise Brasil de Moraes 27092016.pdf: 3256270 bytes, checksum: 552f07ca0be78ccc829982a34ef04bcf (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-09-29T14:30:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 moraes_eb_me_bot.pdf: 3256270 bytes, checksum: 552f07ca0be78ccc829982a34ef04bcf (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-29T14:30:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 moraes_eb_me_bot.pdf: 3256270 bytes, checksum: 552f07ca0be78ccc829982a34ef04bcf (MD5) Previous issue date: 2016-08-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Tuberculosis (TB) is a major cause of mortality, and Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), the causative agent. The study of molecular epidemiology associated with classical epidemiology, provides an understanding of the spread of M. tuberculosis and ads in epidemiological investigation, determining outbreaks and risk factors for transmission in the population. This study aimed to provide a more accurate view of the molecular epidemiology and genetic diversity of M. tuberculosis by MIRU-VNTR technique and get a better understanding of the relevance of the epidemiological and clinical potential of RDRio genotype in municipalities in the state of São Paulo, investigating possible associations with clinical and epidemiological data. Besides this study investigate possible transmission between contacts of patients with TB. Heterogeneity was observed in both regions that were grouped independently in phylogenetic analysis. Nevertheless some specific isolated from both regions showed high genetic similarity. When investigated epidemiological data of these patients 30% were from prisons. This suggests a recent transmission process within the penitentiaries to the general community between these two regions. Although the clustering rate found to be low, we noted in cluster formation the presence again of patients sharing the same genetic profile in different penitentiaries suggesting once more a transmission between distinct prision units. Regarding RDRio deletion was found high statistical significance for the factors and alcohol use by age group, with conflicting data already published in the literature. The results generated interesting questions that should be addressed in the future. / A tuberculose (TB) é uma importante causa de mortalidade, sendo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) o agente etiológico. O estudo da epidemiologia molecular associada à epidemiologia clássica propicia a compreensão da disseminação de M. tuberculosis e auxilia na investigação epidemiológica, determinando surtos e fatores de risco para a transmissão na população. Este estudo teve como objetivo fornecer uma visão mais apurada sobre a epidemiologia molecular e a diversidade genética de M. tuberculosis pela técnica de MIRU-VNTR e também obter um melhor entendimento da relevância do potencial epidemiológico e clínico do genótipo RDRio em cepas de municípios do Estado de São Paulo investigando as possíveis associações com dados clínicos e epidemiológicos. Além de investigar uma possível transmissão entre contatos de pacientes com TB. Foi observada uma heterogeneidade nas duas regiões que se agruparam independentemente na análise filogenética. Apesar disso alguns isolados específicos das duas regiões apresentaram alta similaridade genética. Quando investigado dados epidemiológicos desses pacientes 30% deles eram provenientes de unidades prisionais. O que sugere um processo de transmissão recente de dentro das penitenciárias para a comunidade geral entre essas duas regiões. Apesar de a taxa de agrupamento encontrada ser baixa, observamos na formação de cluster a presença novamente de pacientes compartilhando mesmo perfil genético dentro de penitenciárias distintas, sugerindo ainda transmissão entre unidades prisionais diferentes. Com relação à deleção RDRio foi encontrado alta significância estatística para os fatores etilismo e por faixa etária, dados divergentes com os já publicados na literatura. Os resultados geraram perguntas interessantes que devem ser abordados em estudo futuros. / FAPESP: 2013/09538-3

Submitted by Kelly Regina Silva Campos null (hzf666@live.com) on 2017-05-17T18:59:39Z No. of bitstreams: 1 Kelly Regina Silva Campos - Versão Final Dissertação.pdf: 1625741 bytes, checksum: e0ec12867464cf0590237bc6d6e65c38 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-05-17T19:23:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 campos_krs_me_bauru.pdf: 1625741 bytes, checksum: e0ec12867464cf0590237bc6d6e65c38 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T19:23:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 campos_krs_me_bauru.pdf: 1625741 bytes, checksum: e0ec12867464cf0590237bc6d6e65c38 (MD5) Previous issue date: 2017-03-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O médico francês Léon Charles Albert Calmette (1863-1933) é conhecido como um dos colaboradores para o desenvolvimento do bacilo nomeado BCG (bacilo Calmette-Guérin), importante na história da medicina por seu possível emprego como vacina contra a tuberculose. O nome do bacilo BCG tem sua origem por causa de seu desenvolvimento em associação com o veterinário francês Jean-Marie Camille Guérin (1872-1961). Nós organizamos as contribuições de Albert Calmette, do período de 1905 a 1933, para o desenvolvimento do bacilo BCG. Para esse propósito, utilizamos os artigos originais publicados por ele. Com esses artigos, nos mostramos as controvérsias e diálogos com outros pesquisadores, integrando uma abordagem internalista e externalista da História da Ciência, realizando uma discussão dos conceitos científicos presentes em seus trabalhos e as influências social, econômica e política do respectivo contexto histórico. Existe uma crença comum entre os alunos de que a Ciência é uma busca solitária e as ideias aparecem espontaneamente na mente dos cientistas. Trata-se de uma percepção estereotipada sobre a natureza da Ciência que procuramos superar, mostrando as pesquisas de Calmette sobre o desenvolvimento do bacilo BCG utilizando uma Rede de Sociabilidade elaborada por nós. Para ilustrar como a Rede de Sociabilidade pode explicar a natureza social da Ciência, delineamos o desenvolvimento do BCG por Calmette e Guérin. Durante este processo, eles contaram com muitos cientistas, como o microbiólogo alemão Emil von Behring (1854-1917) e o veterinário francês Edmond Nocard (1850-1903), revelando que a Ciência não é uma busca solitária. Von Behring, por exemplo, enviou os bacilos da tuberculose bovina usados por Calmette e Guérin, e Nocard forneceu alguma base teórica e material biológico para eles. A Rede de Sociabilidade pode ajudar os alunos a superar suas visões deformadas da Ciência, como a crença de que é uma busca solitária e que as ideias aparecem espontaneamente na mente do cientista, anteriormente mencionadas. / The French doctor Léon Charles Albert Calmette (1863-1933) is known as one of the contributors for the development of the bacillus named BCG (Bacillus Calmette-Guérin), important in medicine history due to its use as a vaccine against tuberculosis. The name bacillus BCG has its origin from its development in association with the French veterinarian Jean-Marie Camille Guérin (1872-1961). We organized the contributions of Albert Calmette, in the period of 1905 to 1933, for the development of de bacillus BCG. For this purpose, we used the original papers published by him. With these papers, we show controversies and dialogues with other researchers, integrating an internalist and externalist approach of the History of Science, by doing a discussion of Scientific concepts within his papers and the social, economical and political influences in the respective Historical context. There is a common belief among students that Science is a solitary pursuit and the ideas appear spontaneously in the scientists’ mind. This is a stereotyped perception about the nature of Science that we seek to disavow, showing Calmette´s researches about the development of bacillus BCG using a Sociability Network elaborated by us. To illustrate how the Sociability Network can explain the social nature of Science, we delineate BCG’s development by Calmette and Guérin. During this process they have counted on many scientists, such as the German microbiologist Emil von Behring (1854-1917) and the French veterinarian Edmond Nocard (1850-1903), revealing the Science isn’t a solitary pursuit. Von Behring, for instance, sent the bovine tuberculosis bacilli used by Calmette and Guérin, and Nocard provided some theoretical basis and biological material for them. The Sociability Network can help students to overcome their deformed visions of Science, such as the beliefs that it is a solitary pursuit and that ideas appear spontaneously in the scientist’s mind, previously mentioned.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006Bitstream added on 2014-06-13T20:19:30Z : No. of bitstreams: 1 rossi_zo_me_botfm_prot.pdf: 1323235 bytes, checksum: 65463a47555a95682985a5af94172f3e (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A tuberculose continua sendo um grave problema de saúde pública no Brasil e no Mundo. Em lugares de confinamento, como os presídios, o bacilo de Koch encontra condições ideais para disseminação local e na comunidade. Objetivo: Comparar a tuberculose pulmonar nos presídios e na população geral da região de saúde de Presidente Prudente - SP. Método: Estudo retrospectivo utilizando dados do banco EpiTB , referentes à tuberculose pulmonar em presidiários e não presidiários, homens, de 19 a 59 anos. Foram estudadas as as variáveis: idade, escolaridade, método diagnóstico, tempo de demora para descoberta e início do tratamento e doenças associadas. Resultados: Entre os detentos os doentes eram mais jovens, tinham escolaridade tão baixa quanto os não detentos, tiveram menor tempo de demora para tratamento, uso de RX menor. A baciloscopia foi o método diagnóstico mais freqüente, realizado em mais de 80% dos casos nos dois grupos. A cultura de escarro foi solicitada em 57% dos detentos e em menos de 40% dos não detentos. O tratamento supervisionado foi realizado em apenas 25% dos detentos e 31% dos não detentos. Entre as doenças associadas, a Aids foi mais freqüente nos detentos e o alcoolismo nos não detentos. A percentagem de cura foi inferior a 70% e de abandono inferior a 10% nos dois grupos. Houve 26% de transferências nos detentos. A incidência média foi de 1065,6 por 100 mil entre os detentos e de 48,2 por 100 mil entre os não detentos. Conclusão: O elevado coeficiente de tuberculose encontrado nos presidiários denuncia as precárias condições de vida e superlotação nos presídios. Tornam-se urgentes medidas para diagnóstico precoce e aumento da taxa de cura nos dois grupos, ampliação do tratamento supervisionado e implementação nos presídios de: condições de saneamento... / Tuberculosis is still a severe health public problem in Brazil and around the world. In confinement places like prisons, Koch bacillus has ideal :onditions to disseminate locally and in the community. Objective: To compare pulmonary tuberculosis in prisons and In the general population from Presidente Prudente - SP health region. Method: A retrospective study using data from EpiTB bank which refers to pulmonary tuberculosis in prisoners and non-prisoners, men from 19 to 59 years old. Variables iike: age, education, diagnostic method, length of time to discover the disease and beginning of treatment and associated diseases. Results: In prisons diseased people were younger and showed as low education as the non-prisoners, they had a lower delay for the treatment, and lower use of X ray. Baciloscopy was the most frequent diagnostic method performed in more than 80% of cases in both groups. Sputum culture was asked in 57% of prisoners and in less than 40% of nonprisoners. Supervised treatment was performed in only 25% of prisoners and 31% of non-prisoners. Among associated diseases, Aids was more frequent among prisoners and alcoholism among non-prisoners. Healing percentage was lower than 70% and treatment withdrawal lower than 10% in both groups. There were 26% of prisoner transferences. Average incidence was 1065,6 per 100 thousand among prisoners and 48,2 per 100 thousand among non-prisoners. Conclusion: The high tuberculosis coefficient found among prisoners denounces the hazardous life condition and overcrowding inside prisons. Urgent measures are necessary to an early diagnostic and the increase of healing rate in groups, supervised treatment amplification, and implementation In pnsons of: environmental sanity conditions, qualified and enough health professionals to improve tuberculosis control and its association to Aids.

Made available in DSpace on 2015-07-09T02:04:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000471802-Texto+Parcial-0.pdf: 3735530 bytes, checksum: 4d5d2bdf0acc100c891cf110e11d4904 (MD5) Previous issue date: 2015 / Biomolecular recognition processes are intrinsically related to protein flexibility. To understand how ligands interact with its partners, how proteins can cooperate with each other, or why aggregation process occurs, are particularly important, not only to biophysics, but also in the rational drug design process. X-ray crystallography, nuclear magnetic resonance, and molecular dynamics simulations are broadcasted approaches used to try to comprehend flexibility in biological macromolecules, although, this is not an easy task. This Ph. D. thesis will discuss the role of the flexibility using two different systems, (i) Mycobacterium tuberculosis EPSP synthase and (ii) Calmodulin from Mus musculus. Our main goal with this first system was to analyse in detail the structural information of the EPSP synthase, using molecular dynamics simulation. As a result, we have hypothesised how EPSP synthase flexibility could affect its activity, as well as its implications in the process of molecular docking experiments. Calmodulin project was developed during a ten month internship at the University of Cambridge. Our main goal was to study the influence of peptide mutated sequences in the process of molecular recognition, using nuclear magnetic resonance and isothermal titration calorimetry. As a product of this work, we have observed the impact of the linker domain to the peptide recognition, as well as, we have presented the importance of the entropy‐ enthalpy balance in the association with Calmodulin. / O reconhecimento biomolecular está diretamente ligado à capacidade de uma proteína a suportar mudanças conformacionais, ou seja sua plasticidade. Compreender como ocorre a associação de ligantes com seus receptores, como proteínas se interrelacionam, porque ocorrem os processos de agregação, são de extrema importância, não apenas para a área da biofísica, como também para o desenho racional de fármacos. Técnica como cristalografia por difração de raios X, ressonância magnética nuclear e dinâmica molecular, são algumas das principais abordagens para o estudo da flexibilidade em macromoléculas biológicas. No entanto, esta não é uma tarefa simples. Esta tese de doutorado versará sobre o papel da flexibilidade em dois sistemas distintos, (i) a enzima EPSP sintase de Mycobacterium tuberculosis e (ii) a proteína Calmodulina de Mus musculus.A Parte 1 trará como modelo de estudo a enzima EPSP sintase de Mycobacterium tuberculosis. O nosso objetivo com esta parte foi analisar em detalhes as informações estruturais desta enzima, por meio da técnica de dinâmica molecular. Como resultados, propomos como a flexibilidade pode atuar na modulação da atividade enzimática, a hipótese dos cinco mínimos locais de energia, bem como, suas implicações para o processo de docagem molecular a partir de uma estrutura. A Parte 2 foi desenvolvida durante o período de doutorado sanduíche e teve como alvo a proteína Calmodulina de Mus musculus. O objetivo na Parte 2 desta tese foi estudar a influência de mutações no processo de reconhecimento molecular com a Calmodulina, por meio das técnicas de ressonância magnética nuclear e calorimetria por titulação isotérmica. Como resultados, observamos a influência da região de dobradiça para o reconhecimento dos peptídeos avaliados, bem como, um processo de balanço entrópico‐entálpico na associação destas moléculas.

Made available in DSpace on 2015-09-26T02:05:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000475172-Texto+Completo-0.pdf: 1033533 bytes, checksum: 3695eeb1d157f2c6ed87073d37aa8b1e (MD5) Previous issue date: 2015 / Tuberculosis (TB) caused predominantly by Mycobacterium tuberculosis is an infectious disease responsible for a significantly number of deaths worldwide. The first line TB drugs that are currently used, and others available, present several problems, such as duration and complexity of treatment, and adverse effects, factors that decrease the patient adherence to treatment regimen. These problems increase the number of cases of drug resistant TB. The pentacyano(isoniazid)ferrate(II) (IQG-607) compound is an inorganic complex designed to treat INH-resistant strains of M. tuberculosis containing mutations in catalase-peroxidase gene, katG. The compound appears to be a promising anti-TB drug candidate according to previous studies that demonstrated its effectiveness both in vitro and in vivo. However, the difficulties encountered in the development of an analytical method for detection and quantification of the compound, due to its chemical properties, were impeding further studies, such as the pharmacokinetic studies. In this context, the present study describes two analytical methods for the detection of IQG-607 for the first time. The voltammetric method was shown to be a powerful analytical tool for quantification of IQG-607 and may be used to monitoring the stability and quality control. The proposed method, together with enzymatic inhibition assay, shown that the IQG-607 is stable for at least 1week at 4 ºC. The detection of IQG-607 by high performance liquid chromatography (HPLC) was also described, and we were able to observe the retention of the compound on the stationary phase of a chromatography column for the first time in this work. In addition, the analysis of IQG-607 in mouse plasma by HPLC was also demonstrated. Therefore, this conventional method will be optimized and validated to conduct pharmacokinetics studies. / A tuberculose (TB) causada predominantemente por Mycobacterium tuberculosis é uma doença infecciosa responsável por um número considerável de mortes em todo o mundo. Os medicamentos utilizados no tratamento de primeira linha atual, e os demais disponíveis, apresentam diversos problemas, como a duração, complexidade, e efeitos adversos, dificultando a adesão dos pacientes ao regime terapêutico. Isto favorece o aumento do número de casos de TB resistente a medicamentos. O pentaciano(isoniazida)ferrato(II) (IQG-607) é um composto proposto para agir contra casos de TB resistentes à INH devido a infecção com cepas que possuem mutações no gene katG. O composto demonstrou ser um promissor agente anti-TB em estudos prévios, e a sua eficácia in vitro e in vivo foi comprovada. No entanto, as dificuldades encontradas no desenvolvimento de um método analítico para a detecção e quantificação do composto devido as suas características químicas estavam impedindo a realização de outros estudos, e dentre eles, a determinação de parâmetros farmacocinéticos. Tendo isto em vista, o presente trabalho descreve, pela primeira vez, dois métodos analíticos para detecção de IQG-607. O método voltamétrico mostrou potencialidade na quantificação do composto, podendo ser utilizado para monitorar a estabilidade e em controle de qualidade. Observamos, por meio deste método, juntamente com ensaios de inibição enzimática, que o IQG-607 é estável em solução por até 1 semana se for mantido a 4ºC. A detecção do IQG-607 por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) também foi demonstrada, e, pela primeira vez, observamos a interação do composto em coluna cromatográfica. Ainda, por CLAE, demonstramos a detecção do IQG-607 no plasma de camundongos, e por ser um método convencional, será otimizado e validado para a realização de futuros estudos de farmacocinética.