Die Paarbeziehung ist ein sozialer Kontext, der individuelle Entwicklung und erfolgreiches Altern beeinflusst. Größere Ähnlichkeit zwischen Partnern wird häufig als adaptiv für das Wohlbefinden des Individuums und die Qualität der Beziehung angesehen; neuere Übersichtsarbeiten weisen allerdings auf die Notwendigkeit diverserer Forschungsdesigns, Analysen und Stichproben hin, die auch das höhere Lebensalter umfassen. Diese Dissertation baut auf sozio-kontextuellen Theorien der Lebensspannenpsychologie auf, und nutzt Längsschnittdaten des Sozio-Ökonomischen Panels (SOEP) mit bis zu 31 jährlichen Erhebungen, sowie Experience Sampling Daten einer einwöchigen Tagebuchstudie zum Alltag älterer Ehepaare. Konkret werden a) die Wohlbefindensähnlichkeit zwischen Lebenspartnern über die Lebensspanne, ihre Korrelate und ihre Entwicklung über die Zeit beschrieben, b) die adaptive Funktionalität größerer Ähnlichkeit im affektiven und evaluativen Wohlbefinden für die Beziehung analysiert sowie c) die Rolle der Kontrollüberzeugung des Partners für das Wohlbefinden des Individuums untersucht. Partner wurden sich nicht ähnlicher in ihrer Lebenszufriedenheit über Jahre und Jahrzehnte, wie Mehrebenenwachstumsmodelle zeigten, allerdings war größere, und steigende, Ähnlichkeit prädiktiv für größere Zufriedenheit mit dem Familienleben. Größere durchschnittliche, und Momente von überdurchschnittlicher Ähnlichkeit im negativen Affekt war assoziiert mit dem Gefühl, den Alltag mit dem Partner gemeinsam besser zu meistern. Größere Kontrollüberzeugung als üblich im einen Partner gingen einher mit höherem Wohlbefinden im anderen Partner, wie Actor-Partner-Interdependence-Modelle zeigen konnten. Die Ergebnisse werden im Rahmen des kollektiven Modells selektiver Optimierung mit Kompensation diskutiert und betonen ein weiteres Mal die Wichtigkeit von Partner- und Beziehungsdynamiken sowie individueller und dyadischer Kontrollüberzeugung für Wohlbefinden und erfolgreiches Altern. / The romantic relationship is a social context that influences individual development and successful aging. Greater similarity between partners, e.g. in emotional well-being, has often been argued to be beneficial for the faring of individual and relationship; however, recent reviews suggest the need for more diverse designs, analyses and samples, which cover not only earlier but also later points in the lifespan. The aim of this dissertation is to make a solid contribution to our understanding of well-being similarity and dynamics between romantic partners across the lifespan and in old age. To do so, it draws on notions of socio-contextual theories of lifespan development and utilizes data from a macrolongitudinal study spanning more than 31 annual waves (SOEP) and an extensive experience sampling study on older couples’ everyday life. Specifically, this dissertation a) describes the nature and development of well-being similarity over time and its correlates b) investigates the adaptive potential of well-being similarity for relationship functioning, and c) explores how the individual’s well-being is influenced by the partner’s control perceptions. Multilevel growth models showed that partners did not grow more similar over time in their life satisfaction, and that greater, and increasing, similarity in life satisfaction similarity predicted greater satisfaction with family life. Actor–partner interdependence models revealed that average, and momentary, similarity in negative affect was positively related to everyday perceptions of dyadic mastery, and that the partner's higher momentary control beliefs were associated with lower negative affect in the individual.

Tannine sind pflanzliche, polyphenolische Sekundärmetabolite mit Protein-präzipitierenden und –bindenden Kapazitäten, welche offenbar für die antinutritiven und gesundheitsschädlichen Wirkungen der Tannine verantwortlich sind. Jedoch dominieren in der Literatur die gesundheitsfördernden Beschreibungen, für die meist die antioxidative Kapazität verantwortlich gemacht wurde. Der etablierte Modelorganismus Caenorhabditis elegans wurde zur Analyse dieses Kontrastes ausgewählt. Zunächst wurden Lebensdauer und Stressresistenz der mit Tanninsäure und den Tanninbausteinen Gallussäure, Ellagsäure und Catechin behandelten Nematoden ermittelt. Das vermutete Vorliegen eines „Calorie Restriction“ (CR)-Effektes als auch einer hormetischen Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde überprüft. Weiterhin wurden antimikrobielle und antioxidative Eigenschaften als potentielle Ursachen der Langlebigkeit untersucht und die Auswirkungen auf die Fitness und Genexpression analysiert. Die Einbeziehung verschiedener Alterungs-Theorien rundete die Analyse der Tanninwirkung ab. Alle Tannin-Substanzen konnten eine Lebensverlängerung erwirken, doch erstaunlicherweise erwiesen sich Langlebigkeit und Stressresistenz als individuelle, nicht zwangsläufig gekoppelte Parameter. Hormesis, CR-nachahmende Eigenschaften, antimikrobielle Kapazitäten als auch verschiedene stressrelevante Gene sind teilweise für die Lebensverlängerung verantwortlich. Die antioxidative Kapazität scheint jedoch irrelevant zu sein. Die differentielle Expression mehrerer hundert Gene durch Tanninsäure unterstreicht zudem die Komplexität der Wirkweise. Hinweise zur Bestätigung der „Disposable Soma Theory“, der „Mitohormesis“-Theorie und der „Green Theory of Ageing“ konnten zum Teil gefunden werden. Diese Arbeit zeigt die individuelle und kontrastreiche Wirksamkeit der Tannine auf. Sie unterstreicht, dass Tannine molekulare Regulatoren sind, welche nicht nur auf ihre antioxidative und antinutritive Kapazität reduziert werden sollten. / The polyphenolic tannins are plant-produced secondary metabolites with protein precipitating and binding capacities. This characteristic is seemingly responsible for antinutritional and harmful effects. However, health benefits have also been extensively described in the literature. Indeed, antioxidant properties are believed to be the reason for these beneficial effects. The established model organism Caenorhabditis elegans was chosen to examine this apparent contradiction. The nematodes were exposed to tannic acid and to the tannin building blocks gallic acid, ellagic acid, and catechin and the lifespan and stress resistance were determined. The presence of a calorie restriction (CR) effect and a hormetic dose-response-relationship was verified. Furthermore, antimicrobial and antioxidative capacities were assessed as possible causes of longevity and the impact on fitness parameters and gene expressions was analysed. The consideration of different ageing theories completed the analysis of the tannin action. All tannin-substances were able to prolong the lifespan but against all expectations, longevity and stress resistance were shown to be independent entities, which are not necessarily linked. Hormesis, CR-mimetic properties, antimicrobial capacities as well as several stress relevant genes are partly responsible for the life-extension. The antioxidant capacities, however, appeared to be irrelevant. The regulation of several hundred gene expressions by tannic acid underlined the complexity of the mode of action. Furthermore, the results partly confirm the “Disposable Soma Theory”, the “Mitohormesis Theory” and the “Green Theory of Ageing”. This work dissects the contrasting efficiency of the tannin family and underlines in particular, that tannins are molecular regulators, which should not be reduced to their antioxidative and antinutritional capacities

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La fiabilité constitue aujourd’hui un enjeu important dans le contexte du passage aux systèmes plus électriques dans des secteurs critiques tels que l’aéronautique, l’espace ou le nucléaire. Il s’agit de comprendre, de modéliser et de prédire les mécanismes de vieillissement susceptibles de conduire les composants à la défaillance et le système à la panne. L’étude des effets des contraintes opérationnelles sur la dégradation des composants est indispensable pour la prédiction de leur durée de vie. De nombreux modèles de durée de vie ont été développés dans la littérature dans le contexte du génie électrique. Cependant, ces modèles présentent des limitations car ils dépendent du matériau étudié et de ses propriétés physiques et se restreignent souvent à un ou deux facteurs de stress, sans intégrer les interactions pouvant exister entre ces facteurs. Cette thèse présente une nouvelle méthodologie pour la modélisation de la durée de vie des composants du génie électrique. Cette méthodologie est générale ; elle s’applique à différents composants sans a priori sur leurs propriétés physiques. Les modèles développés sont des modèles statistiques estimés sur la base de données expérimentales issues de tests de vieillissement accéléré où plusieurs types de stress sont considérés. Les modèles visent alors à étudier les effets des différents facteurs de stress ainsi que de leurs différentes interactions. Le nombre et la configuration des tests de vieillissement nécessaires à construire les modèles (bases d’apprentissage) sont optimisés de façon à minimiser le coût expérimental tout en maximisant la précision des modèles. Des points expérimentaux supplémentaires aléatoirement configurés sont réalisés pour valider les modèles (bases de test). Deux catégories de composants sont testées : deux types d’isolants couramment utilisés dans les machines électriques et des sources de lumière OLED. Différentes formes des modèles de durée de vie sont présentées : les modèles paramétriques, non paramétriques et les modèles hybrides. Tous les modèles développés sont évalués à l’aide de différents outils statistiques permettant, d’une part, d’étudier la pertinence des modèles et d’autre part, d’évaluer leur prédictibilité sur les points des bases de test. Les modèles paramétriques permettent de quantifier les effets des facteurs et de leurs interactions sur la durée de vie à partir d’une expression analytique prédéfinie. Un test statistique permet ensuite d’évaluer la significativité de chacun des paramètres inclus dans le modèle. Ces modèles sont caractérisés par une bonne qualité de prédiction sur leurs bases de test. La relation entre la durée de vie et les contraintes est également modélisée par les arbres de régression comme méthode alternative aux modèles paramétriques. Les arbres de régression sont des modèles non paramétriques qui permettent de classifier graphiquement les points expérimentaux en différentes zones dans lesquelles les contraintes sont hiérarchisées selon leurs effets sur la durée de vie. Ainsi, une relation simple, graphique, et directe entre la durée de vie et les contraintes est obtenue. Cependant, à la différence des modèles paramétriques continus sur le domaine expérimental étudié, les arbres de régression sont constants par morceaux, ce qui dégrade leur qualité de prédiction sur la base de test. Pour remédier à cet inconvénient, une troisième approche consiste à attribuer un modèle linéaire à chacune des zones identifiées avec les arbres de régression. Le modèle résultant, dit modèle hybride, est donc linéaire par morceaux et permet alors de raffiner les modèles paramétriques en évaluant les effets des facteurs dans chacune des zones tout en améliorant la qualité de prédiction des arbres de régression. / Reliability has become an important issue nowadays since the most critical industries such as aeronautics, space and nuclear are moving towards the design of more electrical based systems. The objective is to understand, model and predict the aging mechanisms that could lead to component and system failure. The study of the operational constraints effects on the degradation of the components is essential for the prediction of their lifetime. Numerous lifespan models have been developed in the literature in the field of electrical engineering. However, these models have some limitations: they depend on the studied material and its physical properties, they are often restricted to one or two stress factors and they do not integrate interactions that may exist between these factors. This thesis presents a new methodology for the lifespan modeling of electrical engineering components. This methodology is general; it is applicable to various components without prior information on their physical properties. The developed models are statistical models estimated on experimental data obtained from accelerated aging tests where several types of stress factors are considered. The models aim to study the effects of the different stress factors and their different interactions. The number and the configuration of the aging tests needed to construct the models (learning sets) are optimized in order to minimize the experimental cost while maximizing the accuracy of the models. Additional randomly configured experiments are carried out to validate the models (test sets). Two categories of components are tested: two types of insulation materials that are commonly used in electrical machines and OLED light sources. Different forms of lifespan models are presented: parametric, non-parametric and hybrid models. Models are evaluated using different statistical tools in order to study their relevance and to assess their predictability on the test set points. Parametric models allow to quantify the effects of stress factors and their interactions on the lifespan through a predefined analytical expression. Then a statistical test allows to assess the significance of each parameter in the model. These models show a good prediction quality on their test sets. The relationship between the lifespan and the constraints is also modeled by regression trees as an alternative method to parametric models. Regression trees are non-parametric models that graphically classify experimental points into different zones where the constraints are hierarchized according to their effects on the lifespan. Thus, a simple, graphic and direct relationship between the lifespan and the stress factors is obtained. However, unlike parametric models that are continuous in the studied experimental domain, regression trees are piecewise constant, which degrades their predictive quality with respect to parametric models. To overcome this disadvantage, a third approach consists in assigning a linear model to each of the zones identified with regression trees. The resulting model, called hybrid model, is piecewise linear. It allows to refine parametric models by evaluating the effects of the factors in each of the zones while improving the prediction quality of regression trees.

The objective of the thesis is to determine the economic rent amount for a family house located in Brno. The concept “economic rent” refers to the amount of payment that brings adequate profit to the landlord. First, all the factors are identified that compose cost rent, i.e. the rent of mere providing and maintaining a property. The main variable is represented by the reproduction value of a dwelling. For the purposes of this thesis, the reproduction value is determined using the cost method (in agreement with the evaluation regulation). Second, the capitalization rate is determined so that an adequate profit could be calculated. The following two methods are employed: the surcharge method and the method of comparison with the financial market. The thesis presents seven alternatives of an economic rent, depending on the interest rates. Lastly, the calculation of the rate of return is performed, along with a correctness test of the calculation of the economic rent amount.

Les maladies à expansion de polyglutamine sont un ensemble de troubles neurodégénératives héréditaires se développant lorsqu’il y a répétitions de trinucléotides CAG dans les gènes causatifs au-delà d’un certain seuil. L’expansion des répétitions de trinucléotides CAG entraîne des désordres neurologiques héréditaires précoces, dont de multiples formes d’ataxie spinocérébelleuse (SCA). Parmi celles-ci, le type le plus commun et dominant est l’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), aussi connue sous le nom de la maladie de Machado-Joseph (MMJ). Ce dernier est un désordre neurologique progressif autosomique dominant. Le gène causatif de MMJ est ATXN3 (ATAXINE-3). Plusieurs études récentes suggèrent une association entre ce gène et la modulation du stress du réticulum endoplasmique (RE). Lors de ce travail de maîtrise, des souches transgéniques de C. elegans exprimant les formes sauvage et mutante du gène ATXN3 humain ont été générées. Les résultats suggèrent des phénotypes importants chez la souche transgénique mutante associés à la pathologie humaine: défaut de motilité, longévité réduite et profil neurodégénératif considérable. Ceci dit, ces résultats nous ont poussé à vouloir déterminer si l’utilisation des composés chimiques, connus en tant que modulateurs du stress du RE et possédant des rôles neuroprotecteurs, sont capables de restaurer les phénotypes notés. Les composés utilisés, c’est-à-dire le Bleu de Méthylène, le Salubrinal et le Guanabenz, ont démontré une capacité de corriger les phénotypes rapportés dans la souche transgénique mutante. De plus, ces composés ont aussi été en mesure de prévenir une augmentation du niveau du stress oxydatif et de la réponse au stress du RE exhibé chez les vers mutants. Par le développement de nouveaux modèles C. elegans pour la MMJ, où il y a expression du gène ATXN3 complet dans les motoneurones, il a été possible de trouver qu’une modulation chimique du stress du RE peut réduire considérablement la neurodégénérescence et par conséquent, être une possible nouvelle approche thérapeutique pour traiter cette pathologie. / Polyglutamine expansion diseases are a class of dominantly inherited neurodegenerative disorders that develop when a CAG repeat in the causative genes is unstably expanded above a certain threshold. The expansion of trinucleotide CAG repeats causes hereditary adult-onset neurodegenerative disorders such as multiple forms of spinocerebellar ataxia (SCA). The most common dominantly inherited spinocerebellar ataxia is the type 3 (SCA3) also known as Machado-Joseph disease (MJD), an autosomal dominant, progressive neurological disorder. The gene causing MJD is ATXN3 (ATAXIN-3): MJD is caused by an abnormal CAG trinucleotide repeat expansion in the ATXN3 gene. Several recent studies have shown that this gene is associated with endoplasmic reticulum (ER) stress. In this study, we generated transgenic C. elegans strains expressing wild type or mutant human ATXN3 genes and tested them for recovery of locomotor phenotype, lifespan and neurodegeneration phenotypes upon treatment with compounds known to modulate ER stress and having neuroprotective roles. We observed differences between both transgenic lines and found that the motility defects, the reduced lifespan and the neurodegeneration can be rescued by methylene blue, guanabenz and salubrinal. These compounds were also able to prevent the oxidative stress and the ER stress response induced by mutant transgenic worms. We introduce novel C. elegans models for MJD based on the expression of full-length ATXN3 in GABAergic motor neurons. Using these models we discovered that chemical modulation of the ER unfolded protein response reduced neurodegeneration and could be a new therapeutic approach for the treatment of MJD.

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Tesis por compendio / [ES] El objetivo principal de esta tesis es el desarrollo de técnicas avanzadas de seguimiento de posturas para reconocimiento de comportamientos del Caenorhabditis elegans o C. elegans. El C. elegans es una clase de nematodo utilizado como organismo modelo para el estudio y tratamientos de diferentes enfermedades patológicas así como neurodegenerativas. Su comportamiento ofrece información valiosa para la investigación de nuevos fármacos (o productos alimenticios y cosméticos saludables) en el estudio de lifespan y healthspan. Al día de hoy, muchos de los ensayos con C. elegans se realizan de forma manual, es decir, usando microscopios para seguirlos y observar sus comportamientos o en laboratorios más modernos utilizando programas específicos. Estos programas no son totalmente automáticos, requieren ajuste de parámetros. Y en otros casos, son programas para visualización de imágenes donde el operador debe etiquetar maualmente el comportamiento de cada C. elegans. Todo esto se traduce a muchas horas de trabajo, lo cual se puede automatizar utilizando técnicas de visión por computador. Además de poder estimar indicadores de movilidad con mayor precisión que un operador humano. El problema principal en el seguimiento de posturas de C. elegans en placas de Petri son las agregaciones entre nematodos o con ruido del entorno. La pérdida o cambios de identidad son muy comunes ya sea de forma manual o usando programas automáticos/semi-automáticos. Y este problema se vuelve más complicado aún en imágenes de baja resolución. Los programas que automatizan estas tareas de seguimiento de posturas trabajan con técnicas de visión por computador usando técnicas tradicionales de procesamiento de imágenes o técnicas de aprendizaje profundo. Ambas técnicas han demostrado excelentes resultados en la detección y seguimiento de posturas de C. elegan}. Por un lado, técnicas tradicionales utilizan algoritmos/optimizadores para obtener la mejor solución, mientras que las técnicas de aprendizaje profundo aprenden de forma automática características del conjunto de datos de entrenamiento. El problema con las técnicas de aprendizaje profundo es que necesitan un conjunto de datos dedicado y grande para entrenar los modelos. La metodología utilizada para el desarrollo de esta tesis (técnicas avanzadas de seguimiento de posturas) se encuadran dentro del área de investigación de la visión artificial. Y ha sido abordada explorando ambas ramas de visión por computador para resolver los problemas de seguimiento de posturas de C. elegans en imágenes de baja resolución. La primera parte, es decir, secciones 1 y 2, capítulo 2, utilizó técnicas tradicionales de procesamiento de imágenes para realizar la detección y seguimiento de posturas de los C. elegans. Para ello se propuso una nueva técnica de esqueletización y dos nuevos criterios de evaluación para obtener mejores resultados de seguimiento, detección, y segmentación de posturas. Las siguientes secciones del capítulo 2 utilizan técnicas de aprendizaje profundo, y simulación de imágenes sintéticas para entrenar modelos y mejorar los resultados de detección y predicción de posturas. Los resultados demostraron ser más rápidos y más precisos en comparación con técnicas tradicionales. También se demostró que los métodos de aprendizaje profundo son más robustos ante la presencia de ruido en la placa. / [CA] L'objectiu principal d'aquesta tesi és el desenvolupament de tècniques avançades de seguiment de postures per a reconeixement de comportaments del Caenorhabditis elegans o C. elegans. El C. elegans és una classe de nematodo utilitzat com a organisme model per a l'estudi i tractaments de diferents malalties patològiques així com neurodegeneratives. El seu comportament ofereix informació valuosa per a la investigació de nous fàrmacs (o productes alimentosos i cosmètics saludables) en l'estudi de lifespan i healthspan. Al dia de hui, molts dels assajos amb C. elegans es realitzen de manera manual, és a dir, usant microscopis per a seguir-los i observar els seus comportaments o en laboratoris més moderns utilitzant programes específics. Aquests programes no són totalment automàtics, requereixen ajust de paràmetres. I en altres casos, són programes per a visualització d'imatges on l'operador ha d'etiquetar maualment el comportament de cada C. elegans. Tot això es tradueix a moltes hores de treball, la qual cosa es pot automatitzar utilitzant tècniques de visió per computador. A més de poder estimar indicadors de mobilitat amb major precisió que un operador humà. El problema principal en el seguiment de postures de C. elegans en plaques de Petri són les agregacions entre nematodes o amb soroll de l'entorn. La pèrdua o canvis d'identitat són molt comuns ja siga de manera manual o usant programes automàtics/semi-automàtics. I aquest problema es torna més complicat encara en imatges de baixa resolució. Els programes que automatitzen aquestes tasques de seguiment de postures treballen amb tècniques de visió per computador usant tècniques tradicionals de processament d'imatges o tècniques d'aprenentatge profund. Totes dues tècniques han demostrat excel·lents resultats en la detecció i seguiment de postures de C. elegans. D'una banda, tècniques tradicionals utilitzen algorismes/optimizadors per a obtindre la millor solució, mentre que les tècniques d'aprenentatge profund aprenen de manera automàtica característiques del conjunt de dades d'entrenament. El problema amb les tècniques d'aprenentatge profund és que necessiten un conjunt de dades dedicat i gran per a entrenar els models. La metodologia utilitzada per al desenvolupament d'aquesta tesi (tècniques avançades de seguiment de postures) s'enquadren dins de l'àrea d'investigació de la visió artificial. I ha sigut abordada explorant totes dues branques de visió per computador per a resoldre els problemes de seguiment de postures de C. elegans en imatges de baixa resolució. La primera part, és a dir, secció 1 i 2, capítol 2, va utilitzar tècniques tradicionals de processament d'imatges per a realitzar la detecció i seguiment de postures dels C. elegans. Per a això es va proposar una nova tècnica de esqueletizació i dos nous criteris d'avaluació per a obtindre millors resultats de seguiment, detecció i segmentació de postures. Les següents seccions del capítol 2 utilitzen tècniques d'aprenentatge profund i simulació d'imatges sintètiques per a entrenar models i millorar els resultats de detecció i predicció de postures. Els resultats van demostrar ser més ràpids i més precisos en comparació amb tècniques tradicionals. També es va demostrar que els mètodes d'aprenentatge profund són més robustos davant la presència de soroll en la placa. / [EN] The main objective of this thesis is the development of advanced posture-tracking techniques for behavioural recognition of Caenorhabditis elegans or C. elegans. C. elegans is a kind of nematode used as a model organism for the study and treatment of different pathological and neurodegenerative diseases. Their behaviour provides valuable information for the research of new drugs (or healthy food and cosmetic products) in the study of lifespan and healthspan. Today, many of the tests on C. elegans are performed manually, i.e. using microscopes to track them and observe their behaviour, or in more modern laboratories using specific software. These programmes are not fully automatic, requiring parameter adjustment. And in other cases, they are programmes for image visualisation where the operator must label the behaviour of each C. elegans manually. All this translates into many hours of work, which can be automated using computer vision techniques. In addition to being able to estimate mobility indicators more accurately than a human operator. The main problem in tracking C. elegans postures in Petri dishes is aggregations between nematodes or with noise from the environment. Loss or changes of identity are very common either manually or using automatic/semi-automatic programs. And this problem becomes even more complicated in low-resolution images. Programs that automate these pose-tracking tasks work with computer vision techniques using either traditional image processing techniques or deep learning techniques. Both techniques have shown excellent results in the detection and tracking of C. elegans postures. On the one hand, traditional techniques use algorithms/optimizers to obtain the best solution, while deep learning techniques automatically learn features from the training dataset. The problem with deep learning techniques is that they need a dedicated and large dataset to train the models. The methodology used for the development of this thesis (advanced posture-tracking techniques) falls within the research area of computer vision. It has been approached by exploring both branches of computer vision to solve the posture-tracking problems of C. elegans in low-resolution images. The first part, i.e. sections 1 and 2, chapter 2, used traditional image processing techniques to perform posture detection and tracking of C. elegans. For this purpose, a new skeletonization technique and two new evaluation criteria were proposed to obtain better posture-tracking, detection, and segmentation results. The next sections of chapter 2 use deep learning techniques, and synthetic image simulation to train models and improve posture detection and prediction results. The results proved to be faster and more accurate compared to traditional techniques. Deep learning methods were also shown to be more robust in the presence of plate noise. / This research was supported by Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades [RTI2018-094312-B-I00 (European FEDER funds); FPI PRE2019-088214], and also was supported by Universitat Politècnica de València [“Funding for open access charge: Uni- versitat Politècnica de València”]. The author received a scholarship from the grant: Ayudas para contratos predoctorales para la formación de doctores 2019. / Layana Castro, PE. (2023). Desarrollo de técnicas avanzadas de seguimiento de posturas para reconocimiento de comportamientos de C. elegans [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/198879 / Compendio

In the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, the evolutionarily conserved Target of Rapamycin (TOR) signaling network regulates cell growth in accordance with nutrient and stress conditions. In this work, I present evidence that the TOR complex 1 (TORC1)-interacting proteins Nnk1, Fmp48, Mks1, and Sch9 link TOR to various facets of nitrogen metabolism and mitochondrial function. The Nnk1 kinase controlled nitrogen catabolite repression-sensitive gene expression via Ure2 and Gln3, and physically interacted with the NAD+-linked glutamate dehydrogenase Gdh2 that catalyzes deamination of glutamate to alpha-ketoglutarate and ammonia. In turn, Gdh2 modulated rapamycin sensitivity, was phosphorylated in Nnk1 immune complexes in vitro, and was relocalized to a discrete cytoplasmic focus in response to NNK1 overexpression or respiratory growth. The Fmp48 kinase regulated respiratory function and mitochondrial morphology, while Mks1 linked TORC1 to the mitochondria-to-nucleus retrograde signaling pathway. The Sch9 kinase appeared to act as both an upstream regulator and downstream sensor of mitochondrial function. Loss of Sch9 conferred a respiratory growth defect, a defect in mitochondrial DNA transmission, lower mitochondrial membrane potential, and decreased levels of reactive oxygen species. Conversely, loss of mitochondrial DNA caused loss of Sch9 enrichment at the vacuolar membrane, loss of Sch9 phospho-isoforms, and small cell size suggestive of reduced Sch9 activity. Sch9 also exhibited dynamic relocalization in response to stress, including enrichment at mitochondria under conditions that have previously been shown to induce apoptosis in yeast. Taken together, this work reveals intimate connections between TORC1, nitrogen metabolism, and mitochondrial function, and has implications for the role of TOR in regulating aging, cancer, and other human diseases.