Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.

La dynamique sédimentaire estuarienne joue un rôle très important pour la qualité de l'eau, les écosystèmes et la navigation. Les estuaires macrotidaux comme la Gironde se caractérisent par la formation de régions très chargées en matière en suspension (MES), appelées zones de turbidité maximale (ZTM), qui influencent le transport et le dépôt des sédiments fins, l'envasement des chenaux, la consommation d'oxygène dissous et le devenir des polluants. L'objectif de ce travail est de comprendre la dynamique hydro-sédimentaire, particulièrement de la ZTM, dans la section fluviale, encore peu étudié, de l'estuaire de la Gironde en lien avec les facteurs de forçage environnementaux et les perturbations du système (changements hydrologiques et morphologiques naturels et anthropiques). La méthodologie de ce travail est basée sur l'analyse de 10 années de données continues de turbidité enregistrées par le réseau de surveillance MAGEST. L'exploitation de telles séries de données, assez novatrice dans les estuaires, a notamment impliqué le développement d'une méthode d'analyse basée sur la combinaison de plusieurs méthodes spectrales. Cette approche est complétée par l'analyse des profils de turbidité et de vitesse de courant lors de cycles de marée, l'analyse de séries temporelles historiques de marée et l'exploitation d'un modèle semi-analytique 2DV. La dynamique sédimentaire de l'estuaire fluvial est d'abord détaillée à toutes les échelles de temps représentatives. A l'échelle de temps intratidale, la distribution verticale des MES et des courants, en deux points d'une même section transversale, a permis de détailler les mécanismes de transport sédimentaire. Les flux particulaires résiduels (totaux, advection, pompage tidal) ainsi estimés pour plusieurs conditions hydrologiques, démontrent le contrôle du pompage tidal sur les flux de MES lors de l'étiage. A l'échelle de temps subtidale, la réponse de la ZTM aux fluctuations hydrologiques (crues, périodes d'augmentation ou diminution continue du débit, variabilité inter-anuelle) est analysée. Ceci a permis de définir plusieurs indicateurs hydrologiques des caractéristiques de la ZTM, qui suggèrent l'intensification de la ZTM au cours des dernières décennies en lien avec la diminution des débit. La contribution relative des facteurs de forçage à la variabilité de la turbidité a été quantifiée pour différentes régions estuariennes et échelles de temps (saisonnière et plurianuelle). L'application de la méthodologique développée à l'estuaire de la Loire, qui dispose de séries de données similaires (réseau SYVEL), a permis de généraliser ces résultats. Enfin, l'effet des changements pluri-décennaux hydrologiques et morphologiques sur la propagation de la marée et la dynamique sédimentaire est détaillé dans la Garonne tidale. Il ressort une amplification du marnage et de la asymétrie de la marée au cours des six dernières décennies, principalement liée aux changements morphologiques naturels dans la Gironde en aval, les extractions de granulat et le changement de régime hydrologique. L'implémentation d'un modèle semi-analytique a permis de vérifier ces résultats et d'analyser leurs implications sur les concentrations de MES et la limite amont de la ZTM. / Estuarine suspended sediment dynamics play an important role in water quality, ecosystems and navigation. The formation of regions of high suspended sediments (SS) concentrations, called turbidity maximum zones (TMZ), is a characteristic feature of macrotidal estuaries, such as the Gironde. The TMZ influences the transport and deposition of fine sediments, channel siltation, oxygen conditions and the particulate transport of pollutants. This work aims to understand the hydro-sedimentary dynamics of the fluvial Gironde estuary, still poorly studied, in relation with environmental forcings and system perturbations (natural and anthropic hydrological and morphological changes). The methodology of this work is based on the analysis of the 10-years continuous time series of turbidity recorded by the MAGEST monitoring network. The exploitation of such time series, quite innovative in estuaries, required the development of an analysis method based on the combination of spectral techniques. This approach is completed by the analysis of turbidity and current velocity profiles over tidal cycles, the analysis of historical tide time series, and the exploitation of a 2DV semi-analytical model. First, SS dynamics of the fluvial Gironde is detailed at all representative time scales. At the intratidal time scale, the mechanisms of SS transport were described from the vertical depth of SSC and current velocities at two points of the same section. Residual fluxes (total, advective and tidal pumping), estimated for different hydrological conditions, demonstrated the control of tidal pumping on SS fluxes during periods of low river flow. At the subtidal time scale, the TMZ response to hydrological fluctuations (floods, periods of continuous river flow increase and decrease, interannual changes) was analyzed. Hydrological indicators of the TMZ features were thus defined, which suggest the TMZ intensification over the last decades in relation to the river flow decrease. The relative contributions of environmental forcings to the turbidity variability were quantified for different estuarine regions and time scales (seasonal and multiannual). The application of the same methodology to the Loire estuary, which counts on equivalent time series (SYVEL network), allowed the generalization of these results. Finally, the impact of pluri-decades hydrological and morphological changes on tidal propagation and suspended sediments dynamics is detailed in the tidal Garonne. Both tidal range and asymmetry appear to be amplified over the last six decades, mainly due to natural changes of the down Gironde, gravel extraction in the tidal Garonne and hydrological regime shifts. The implementation of an idealized model allowed verifying such results and analyzing their implications for SS concentrations and the upper TMZ limit.

Protéines sont largement utilisés dans la formulation dans le domaine pharmaceutique et de jouer un rôle important dans les fonctions biologiques. Il est bien connu que l'adsorption de protéines sur la surface solide est toujours observé pour un stockage à long terme, ce qui entraînera une réduction de la dose de substance active ou une perte de l'activité biologique. Dans certains cas, une courte période de contact avec la surface est suffisante pour modifier fortement la conformation des protéines : par exemple, l'insuline pertes 52% de son activité biologique après 5 minutes de contact avec la surface de verre, ainsi qu'une perte de 30% d’activité biologique du cétrorélix est observé après 2 heures de contact. Parmi tous les paramètres, la dénaturation des protéines est fortement liée à sa stabilité des propriétés de surface. La compréhension de l'adsorption de protéines est devenue une question cruciale dans l'industrie pharmaceutique.Pour mieux comprendre le comportement des protéines à la surface, la quantification des protéines adsorbées et sa conformation devrait être étudiée. L'objectif de notre recherche sera de comprendre les comportements des protéines sur différents surfaces de seringue pré - remplie classique.Le principal objectif de ce projet est de comprendre le comportement de plusieurs modèles de protéines comme la sérum d’albumine bovine (BSA), le lysozyme (LSZ) et la myoglobine (MGB) en contact avec des surfaces de seringues pré-remplie comme le verre et l’élastomère. Nous proposons d'utiliser la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) pour la quantification de protéine adsorbée sur une surface plane en déterminant la déplétion des protéines en solution. La réflexion totale atténuée infrarouge à transformée de fourier (FTIR-ATR) spectroscopie est utilisée de suivre les changements structurels des protéines adsorbées sur des surfaces solides. [...] / Proteins are widely used in formulation in the pharmaceutical field and play a major role in biological functions. It is well known that protein adsorption on solid surface is always observed for a long-term storage, which will result in a reduced dose of active compound or a loss of biological activity. In some cases, only short time of contact are sufficient to drastically modify the protein conformation: for instance, insulin losses 52% of its biological activity after 5 minutes contacting with glass surface, as well as a loss of 30% of cetrorelix is observed after 2 hours. Among all parameters, the time frame of the denaturation process is strongly related to the protein stability and surface properties. The understanding of protein adsorption has therefore become a crucial issue in the pharmaceutical industry.To gain a better understanding of proteins’ behavior on the surface, adsorbed protein quantification and its conformation should be studied. The objective of our research in a first will be to understand proteins’ behaviors on various surfaces which composed a classical prefilled syringe.The main goal of this PhD project is to understand the behaviors of several model proteins like bovine serum albumin (BSA), lysozyme (LSZ) and myoglobin (MGB) in contact with the surfaces of prefilled syringes such as glass and elastomer. We propose to use the high performance liquid chromatography (HPLC) to quantify the amount of protein adsorbed on a flat surface by determining the depletion of the proteins in solution. Fourier transform infrared-attenuated total reflection (FTIR-ATR) spectroscopy was as well as employed to follow the structural changes of adsorbed BSA on solid surface. [...]

Les cervidés, animaux mobiles et herbivores, peuvent influencer les distributions, assemblages et dynamiques d'espèces végétales. L'objectif de cette thèse est d'évaluer le rôle joué par les cervidés sur la composition, stratification et dynamique de la végétation forestière. Le ré-échantillonnage de relevés couplant composition et abroutissement de la flore, implantés en 1976 en Forêt d'Arc-en-Barrois (52) a permis d'identifier (i) des espèces ligneuses préférées (Cornus sp., Rosa arvensis ) ou au contraire évitées par les cervidés qui sélectionnent les espèces arbustives et à bois dense et (ii) le niveau trophique et la pression d'abroutissement comme gradients structurant la végétation et déterminant les dynamiques des espèces et des communautés. Nous analysons plus précisément le rôle des cervidés dans la progression spectaculaire de Cynoglossum germanicum, espèce rare, épizoochore et toxique.A partir d'un réseau national d'enclos/exclos suivis sur 10 ans, nous montrons que les cervidés limitent la croissance des arbustes et des espèces compétitrices, ce qui profite à la richesse spécifique de la strate herbacée. La valeur écologique et patrimoniale des espèces en progression est discutée. A l'aide de données de chasse, nous tentons d'isoler les rôles des différentes espèces d'ongulés dans ces dynamiques.Ces résultats exposent la complexité et la diversité des effets des cervidés sur la végétation forestière. Enfin, ce travail met l'accent sur la nécessité des suivis temporels intégrant toutes les composantes de l'écosystème forestier pour mieux appréhender les changements en cours.

L'objectif de cette thèse est de valider l'hypothèse selon laquelle le codage par objets vidéo peut permettre d'obtenir des gains significatifs en utilisant le codage dynamique (mise en concurrence de plusieurs codeurs pour chaque objet vidéo). Afin de répondre à cet objectif, différents points ont été étudiés. Le premier point concerne l'étude de la segmentation en objet vidéo de manière automatique. Nous avons proposé un modèle d'objet faisant intervenir la notion de suivi long terme via la représentation d'un objet sous la forme mouvement/texture (avec l'utilisation d'un maillage actif pour représenter le mouvement). Un algorithme de clustering 3D a été développé basé sur ce modèle. Dans un deuxième temps, nous nous sommes attaché à l'amélioration des techniques de codage objet via la hiérarchisation ("scalabilité") du flux vidéo. Pour cela, nous utilisons un schéma de codage ondelette 3D et nous introduisons notamment un codage de contours avec perte. Enfin le dernier point étudié concerne le codage dynamique d'objets vidéo (mise en concurrence de plusieurs codeurs pour chaque objet vidéo). Les codeurs utilisés sont : le codeur H264/AVC, un codeur ondelette 3D, un codeur 3D et un codeur par mosaïque. La répartition automatique des débits permet d'obtenir des résultats dépassant ceux produits par chaque codeur pris séparément, tout en offrant le découpage du flux en objets vidéo. Mots clés : Segmentation en objets vidéo, segmentation long terme, modèle d'objet vidéo, fonctionelle d'énergie, clustering, maillage actif, mosaïque, codage vidéo, codage d'objet vidéo, décorrélation mouvement texture forme, hiérarchisation : scalabilté, ondelettes spatiotemporelles, ondelette 3D, codage de contour, codage de forme, prolongement : padding, codage dynamique, codage concurrentiel, optimisation débit-distorsion, répartition des débits, antialiasing.

Le réseau neuronal de l’hippocampe joue un rôle central dans la mémoire en modifiant de façon durable l’efficacité de ses synapses. Dans les interneurones de la couche oriens/alveus (O/A), l’induction de la potentialisation à long terme (PLT) requiert les courants postsynaptiques excitateurs évoqués par les récepteurs métabotropes du glutamate de sous-type 1a (CPSEmGluR1a) et l’entrée subséquente de Ca2+ via des canaux de la famille des transient receptor potential (TRP). Le but de ce projet était d’identifier les canaux TRP responsables des CPSEmGluR1a et d’explorer les mécanismes moléculaires régulant leur ouverture. Nous avons déterminé par des enregistrements électrophysiologiques que les CPSEmGluR1a étaient spécifiques aux interneurones O/A et qu’ils étaient indépendants de la phospholipase C. Nous avons ensuite examiné l’expression des TRPC et leur interaction avec mGluR1a par les techniques de RT-PCR, d’immunofluorescence et de co-immunoprécipitation. Nos résultats montrent que TRPC1 et mGluR1a s’associent dans l’hippocampe et que ces deux protéines sont présentes dans les dendrites des interneurones O/A. En revanche, TRPC4 ne semble s’associer à mGluR1a qu’en système recombinant et leur colocalisation paraît limitée au corps cellulaire. Finalement, nous avons procédé à des enregistrements d’interneurones dans lesquels l’expression des TRPC a été sélectivement supprimée par la transfection d’ARN interférant et avons ainsi démontré que TRPC1, mais non TRPC4, est une sous-unité obligatoire du canal responsable des CPSEmGluR1a. Ces travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à la base de la transmission synaptique des interneurones O/A et de mettre en évidence un rôle potentiel de TRPC1 dans la PLT. / The hippocampal neuronal network plays a crucial role in memory by producing long lasting changes in the efficacy of its synapses. In interneurons of stratum oriens/alveus (O/A), long term potentiation (LTP) induction requires metabotropic glutamate receptor subtype 1a (mGluR1a)-evoked excitatory postsynaptic currents (EPSCs) and subsequent Ca2+ entry through transient receptor potential (TRP) channels. The objectives of this project were to identify the TRP channels that mediate mGluR1a-evoked EPSCs and to explore molecular mechanisms that underlie their activation. Electrophysiological recordings showed that mGluR1a-evoked EPSCs were specifically observed in O/A interneurons and they were phospholipase C-independent. We then examined TRPC expression and their interaction with mGluR1a by RT-PCR, immunofluorescence and co-immunoprecipitation techniques. Our results show that TRPC1 and mGluR1a associate in hippocampus and that both proteins have overlapping distributions in dendrites of O/A interneurons. In contrast, TRPC4 seems to associate with mGluR1a only in recombinant system and their co-localization appears to be limited to the cell body. Finally, we performed recordings of interneurons in which TRPC expression was selectively suppressed by small interfering RNAs and we found that TRPC1, but not TRPC4, is an obligatory subunit of the channel that mediate mGluR1a-evoked EPSCs. This work brought new insight on molecular mechanisms underlying synaptic transmission of O/A interneurons and uncovered a potential role for TRPC1 in LTP.

Questions : Cette thèse visait à répondre à deux questions fondamentales : 1) Est-ce que les athlètes qui présentent un historique de commotions cérébrales du sport en conservent des effets délétères à long terme? ; et 2) Est-ce que les effets néfastes des commotions cérébrales récurrentes sur le fonctionnement tant cognitif que moteur sont cumulatifs? Devis expérimental : À l’aide d’un plan d’investigation double-cohorte réalisé avec un groupe d’athlètes évoluant au niveau universitaire et un autre formé d’anciens athlètes universitaires testés plus de trois décennies plus tard, les quatre études qui composent cette thèse ont employé des méthodes raffinées d’investigation des fonctions cognitives et motrices pour en déceler des atteintes persistantes. Méthodologie : Les potentiels évoqués cognitifs ainsi que les tests neuropsychologiques ont permis de sonder le fonctionnement cognitif de ces athlètes alors que la stimulation magnétique transcrânienne, une plateforme de force permettant de mesurer la stabilité posturale ainsi qu’un système d’enregistrement tridimensionnel des mouvements rapides alternatifs ont servi à l’évaluation de l’intégrité du système moteur. Résultats : Cette thèse a permis de déceler des altérations persistentes et cumulatives des fonctions cognitives et motrices. De plus, ces subtiles atteintes observées chez les jeunes athlètes, affectant essentiellement des marqueurs neurophysiologiques sous-cliniques du fonctionnement cognitif et moteur, s’étaient accentuées chez les anciens athlètes universitaires qui montraient un déclin quantifiable tant des fonctions cognitives que motrices. Discussion : Ces résultats suggèrent d’une part que les commotions cérébrales du sport entraînent des altérations cognitives et motrices chroniques qui s’accentuent en fonction du nombre de commotions cérébrales subies. D’autre part, les effets délétères des commotions cérébrales du sport sur le fonctionnement cognitif et moteur combinés à ceux associés au processus de vieillissement entraînent un déclin cognitif et moteur quantifiable en comparaison aux anciens athlètes n’ayant jamais subi de commotions cérébrales. / Question: This thesis aimed to address two fundamental issues: 1) Are there long-lasting effects of sports-related concussion on cognitive and motor functions? and 2) Are the adverse effects of recurrent concussions cumulative? Experimental Design: The cross-sectional thesis design included a group of active university-level athletes as well as a group of former athletes recruited more than three decades after their university years who were tested on neurophysiological measures of both cognitive and motor system functions. Methods: Event-Related potentials and neuropsychological tests were used to assess cognitive functions while transcranial magnetic paradigms were used to assess motor cortex excitability, a force platform was used to assess postural stability and a 3-dimensional recording device was used to track hand position when performing a rapid alternating movement task. Results: This thesis disclosed persistent and cumulative alterations of both cognitive and motor functions after sports concussions. Furthermore, subclinical, neurophysiological alterations found in young concussed athletes were exacerbated in former athletes with concussions who displayed quantifiable cognitive and motor functions decline more than three decades post-concussion. Discussion: These results suggest that sports concussions induce cognitive and motor functions abnormalities that worsen as a function of the number of concussions sustained. Moreover, findings from the present thesis indicate that the deleterious effects of sports concussion on cognitive and motor system functions combined to those associated with the aging process lead to quantifiable decline on both cognition and motor functions.

Introduction : Cette thèse est constituée de trois articles liés les uns aux autres. Le premier s’attache à clarifier les perspectives théoriques et problèmes conceptuels entourant la notion de capacité/incapacité au travail, sa définition et son évolution au fil du temps. Les deuxième et troisième articles visent à évaluer les effets différentiels selon le genre de déterminants du retour au travail (RAT) et de la durée d’indemnisation ainsi que les coûts associés, dans une population de travailleurs indemnisés à long terme pour troubles musculosquelettiques (TMS). Méthodes : Dans le premier article, une revue systématique des définitions de l’(in)capacité au travail et une analyse comparative basée sur la théorisation ancrée débouchent sur une carte conceptuelle intégrative. Dans le second article, une cohorte de 455 adultes en incapacité à long terme pour TMS au dos/cou/membres supérieurs est suivie cinq ans au travers d’entretiens structurés et de données d’indemnisation. Des modèles de Cox stratifiés par genre ont été utilisés pour évaluer la durée jusqu’au premier RAT. Dans le troisième article, une cohorte populationnelle de 13,073 hommes et 9032 femmes en incapacité prolongée pour TMS au dos/cou/membres supérieurs a été suivie pendant trois ans à l’aide de données administratives. Des modèles de Cox stratifiés par genre ont été utilisés pour étudier la durée d’indemnisation et détecter les effets dépendants du temps. Les coûts ont également été examinés. Résultats : Les définitions analysées dans la première étude ne reflètent pas une vision intégrée et partagée de l’(in)capacité au travail. Cependant, un consensus relatif semble émerger qu’il s’agit d’un concept relationnel, résultant de l’interaction de multiples dimensions aux niveaux individuel, organisationnel et sociétal. La seconde étude montre que malgré des courbes de survie jusqu’au RAT similaires entre hommes et femmes (p =0.920), plusieurs déterminants diffèrent selon le genre. Les femmes plus âgées (HR=0.734, par tranches de 10 ans), d’un statut économique perçu comme pauvre (HR=0.625), travaillant ≥40 heures/semaine en ayant des personnes à charge (HR=0.508) et ne connaissant pas l’existence d’un programme de santé et sécurité sur leur lieu de travail (HR=0.598) retournent moins vite au travail, tandis qu’un revenu brut annuel plus élevé (par $10,000) est un facteur facilitant (HR=1.225). Les hommes de plus de 55 ans (HR=0.458), au statut économique perçu comme pauvre (HR=0.653), travaillant ≥40 heures/semaine avec une charge de travail physique perçue élevée (HR=0.720) et une plus grande précarité d’emploi (HR=0.825) retournent moins rapidement au travail. La troisième étude a révélé que trois ans après la lésion, 12.3% des hommes et 7.3% des femmes étaient encore indemnisés, avec un ratio de coûts homme-femme pour l’ensemble des réclamations de 2.1 :1. L’effet de certain prédicteurs (e.g. revenu, siège de lésion, industrie) varie selon le genre. De plus, l’effet de l’âge chez les hommes et l’effet de l’historique d’indemnisation chez les femmes varient dans le temps. Conclusion : La façon de définir l’(in)capacité au travail a des implications importantes pour la recherche, l’indemnisation et la réadaptation. Les résultats confirment également la pertinence d’investiguer les déterminants du RAT et de l’indemnisation selon le genre. / Introduction: This thesis consists of three interrelated papers. The first one set out to clarify conceptual issues surrounding the notion of work ability/disability, its definition and its evolution over time. The aims of the second and third paper are to assess the differential effect of the determinants of time to return-to-work (RTW) and compensation duration by gender, as well as the related costs, in workers receiving long-term compensation benefits for musculoskeletal injuries (MSIs). Methods: The first study consists of developing an integrative concept map of work (dis)ability through the systematic scoping review of its definitions and a comparative analysis based on the grounded theory approach. In the second study, a cohort of 455 adults on long-term disability due to work-related MSIs of the back/neck/upper limb was followed for five years through structured interviews and administrative databases. Cox regression modeling stratified by gender was used to assess time to a first RTW of at least three days. In the third study, a register-based cohort of 13,073 men and 9032 women with long-term claims related to neck/back/upper-limb MSIs was followed for three years. Main outcomes were compensation duration and costs. Gender stratified extended Cox models were used to study the compensation duration and detect time-varying effects. Results: The definitions analyzed in the first study do not reflect a shared, integrated vision of the exact nature and attributes of work (dis)ability. However, there seems to be a relative consensus that work (dis)ability is a relational concept resulting from the interaction of multiple dimensions at different ecological levels (individual, organizational and societal). The second study showed that despite similar survival curves of time to RTW between men and women on long-term disability (p=0.920), several factors influencing RTW differed by gender. Women’s risk factors included older age (HR=0.734 - in 10 years unit), poor perceived economic status (HR=0.625), working ≥40 hours/week and having dependents (HR=0.508) and awareness of workplace-based occupational health and safety program (HR=0.598); higher gross annual income (in $10,000s) was a facilitator (HR=1.225). In men, being over 55 years old (HR=0.458), poor perceived economic status (HR=0.653), working ≥40 hours/week and high perceived physical workload (HR=0.720) and higher job insecurity (HR=0.825) negatively influenced time to RTW. The third study revealed that three years post-injury, 12.3% of men and 7.3% of women were still receiving compensation benefits, with a male-female cost ratio of 2.1:1 for all compensation claims. Effects of certain predictors (e.g. income, injury site or industry) differed markedly between men and women. Age and claim history had time-varying effects in men and women’s models respectively. Conclusion: The way work (dis)ability is defined has important implications for research, compensation and rehabilitation. Results also confirm the importance of gender-sensitive studies to investigate the determinants of RTW and time on compensation benefits.

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Dans ce travail de thèse, nous avons évalué les effets inflammatoires, comportementaux et cognitifs de l’exposition périnatale des souris à trois matrices alimentaires d’anguilles, reflétant 3 niveaux de pollution (faible, moyenne et haute), tout en considérant le sexe de la progéniture ainsi que les différentes phases d’âges. Les réponses inflammatoires ont été évaluées, aussi bien au niveau cérébral, y compris dans les cellules de la microglie, qu’au niveau périphérique, à 4 stades de vie distincts, et ce dès la naissance jusqu’à l’âge moyen. Chez les souriceaux, mâles et femelles, dont leurs génitrices ont consommé de l’anguille contaminée, durant la période gestationnelle et lactationnelle, vs les témoins dont leurs mères ont consommé uniquement la diète standard, nos résultats ont montré une neuro-inflammation précoce et prononcée, ainsi qu’une production accrue des marqueurs pro-inflammatoires par les cellules de la microglie durant la période néonatale et postnatale. Cette réponse pro-inflammatoire a été chronique puisqu’elle a été à nouveau détectée même à un âge avancé (âges adulte et moyen). Nos résultats mettraient en évidence l’activation et la polarisation des cellules de la microglie depuis la naissance, chez les animaux exposés, vers le phénotype M1, susceptible d’induire les effets neurotoxiques apparus beaucoup plus tard dans les stades de la vie. En effet, un comportement dépressif-like a été observé à l’âge adulte uniquement chez les mâles. Cette altération sexe dépendante du comportement de résignation a été attribuée à l’hyperactivation de l’axe de stress, l’axe hypothalamique pituitaire surrénalien, mise en évidence par une forte production de la corticostérone chez les mâles à l’âge adulte. Chez les femelles, nous avons mis en évidence le développement d’un comportement hyperactif dès l’âge adulte, et d’un déclin cognitif à l’âge moyen. Nos résultats suggèrent que le déficit de la mémoire de rétention des femelles d’âge moyen exposées périnatalement à des anguilles moyennement et hautement contaminées serait lié à la diminution significative de l’activation à la fois d’ERK ½ et du NF-κB ainsi qu’à la réduction significative du taux d’acétylcholine, détectées au niveau de l’hippocampe de ces souris. A partir de ces données et de celles obtenues par d’autres membres de notre équipe, il apparait de plus en plus pertinent de prendre en considération le risque du couplage des effets neuro-oxydatif et neuro-inflammatoire dans la genèse de nombreux troubles cognitifs et comportementaux surtout de manière tardive et irréversible. Cela pourrait également être à l’origine d’une fragilité et d’une imprégnation précoce de différentes populations cellulaires qui conduiraient tardivement à une dégénérescence précoce des cellules en particulier au niveau neuronal et glial. En conclusion, nos résultats suggèrent une programmation périnatale sexe-dépendante des troubles, mis en évidence aussi bien sur le plan comportemental que sur le plan cognitif chez les souris dont leurs mères ont consommé de l’anguille polluée, via des mécanismes inflammatoires. Cela laisse supposer un impact endocrino-dépendant dont il faudrait confirmer la réalité et les mécanismes / Several lines of evidence indicate that early-life inflammation may predispose to mental illness in later-life. In our study, we investigated the impact of perinatal exposure to polluted eels on the brain and microglia inflammation in a lifespan approach as well as on the resignation behavior, the locomotor activity and the cognitive performances in the later life of male and female offspring mice. The effects of maternal standard diet (laboratory food) were compared to the same diet enriched with low, intermediate, or highly polluted eels. Our results showed a chronic brain inflammation in male and female offspring mice compared to controls, as assessed at the birth, up weaning, adulthood and middle-age. Activated microglia produced pro-inflammatory markers across the lifespan of male as well as female exposed offspring. The plasmatic level of myeloperoxidase was found to be significantly higher in both adult and middle-aged males and females vs. control offspring. However, high corticosterone levels were only found in adult male offspring mice perinatally exposed to polluted eels, suggesting a sex-selective dysregulation of the adult hypothalamic- pituitary- adrenal (HPA) axis. Sex selective differences were also found in adulthood, with regard to the offspring resignation behavior. Indeed, depressive-like symptoms were only found in adult male mice perinatally exposed to polluted eels. On the middle- age, sexe selective effects were found with regard to memory and locomotor activity. Indeed, hyperactive phenotype was only detected in females. In addition, impaired long-term memory was only detected in middle-aged females, perinatally exposed to either intermediately or highly polluted eels. This deficit was related to decreases in ERK1/2 and p65 activation, and acetylcholine levels that were only detected in female hippocampus exposed to either intermediately or highly polluted eels. In conclusion, our results indicated that early-life inflammatory insults were the plausible causative factor that programmed the behavior impairments and cognitive deficit in the later-life of offspring, and suggested that sex played an important role in the determination of nature of the appeared alterations