L'obésité est actuellement considérée, d'une part, comme un facteur de risque de développement du cancer du sein en post-ménopause et, d'autre part, comme un facteur de risque de mortalité faisant suite à cette pathologie. Parmi les différentes hypothèses permettant d'expliquer le lien entre obésité et cancer du sein, il est suggéré que les sécrétions adipocytaires (i.e. les adipokines), dont les taux plasmatiques sont connus pour être modulés en situation d'obésité, jouent un rôle important. L'objectif de ce travail de thèse a donc consisté à évaluer l'impact des sécrétions adipocytaires globales et d'adipokines d'intérêt afin de mieux comprendre l'implication potentielle du microenvironnement tumoral adipocytaire sur les phénomènes de cancérogenèse mammaire. Dans une première partie, afin de resituer l'expression protéique de plusieurs adipokines d'intérêt dans l'ensemble complexe des perturbations engageant la cellule tumorale, nous avons mis en relation l'expression de ces adipokines entre elles et avec celle de biomarqueurs connus du cancer du sein (récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, Bax, Bcl2,Ki67...). Pour cela, nous avons comparé, sur des prélèvements mammaires tumoraux et normaux, l'expression de la leptine, de l'adiponectine et de la zinc-α2-glycoprotéine (ZAG). Les tissus cancéreux ou avoisinant la tumeur expriment la leptine et la ZAG et, plus faiblement l'adiponectine, alors que l'expression de ces adipokines n'est pas retrouvée au niveau du tissu sain de femmes non malades. De plus, l'expression de la ZAG et de la leptine est corrélée positivement à celle des récepteurs aux œstrogènes, suggérant qu'il existe un lien étroit entre les voies adipokinique et œstrogénique. Dans une seconde partie, nous avons évalué in vitro, d'une part, le rôle des sécrétions adipocytaires globales, grâce à la mise en place d'un modèle original de «derme adipeux tridimensionnel» épithélialisé en présence des cellules mammaires, fibrokystiques ou tumorales, et, d'autre part, l'impact d'adipokines d'intérêt (leptine et ZAG) sur différentes lignées de cellules mammaires cancéreuses. Nous avons montré qu'il existe un dialogue réciproque entre le microenvironnement adipeux et les cellules mammaires cancéreuses, favorisant la croissance tumorale. Nous avons également établi que la leptine et la ZAG exercent des effets prolifératifs et anti-apoptotiques. Dans une troisième partie, nous avons cherché à mieux comprendre le fait que l'obésité augmente le risque de mortalité due au cancer du sein, en émettant deux hypothèses complémentaires : i) il pourrait y avoir une moindre efficacité des traitements d'hormonothérapie et/ou de chimiothérapie en cas d'obésité liée à une interférence avec certaines adipokines,et ii) il pourrait exister un risque accru d'apparition de métastases provenant notamment d'une influence des adipokines sur les processus angiogéniques. Ainsi, in vitro, nous avons montré que la leptine diminue l'efficacité de plusieurs traitements anti-cancéreux et augmente les processus angiogéniques et d'invasion tumorale, notamment quand elle est utilisée à des concentrations reflétant une imprégnation plasmatique en situation d'obésité, alors que l'adiponectine inhibe l'angiogenèse pour des concentrations reflétant l'imprégnation plasmatique en situation physiologique. Nos résultats suggèrent que les sécrétions adipocytaires sont impliquées dans la régulation du développement du tissu cancéreux au niveau mammaire et laissent entrevoir des pistes prometteuses concernant le ciblage des adipokines dans la prévention et/ou le traitement de la pathologie cancéreuse mammaire, plus particulièrement en cas de surcharge pondérale. / Obesity is now considered, firstly, as a risk factor for developing breast cancer in postmenopausal women and, secondly, as a risk factor for mortality in response to this pathology. Among the various hypotheses to explain the link between obesity and breast cancer, it is suggested that the adipocyte secretions (ie adipokines), whose plasma levels are known to be modulated in obesity are important. The objective of this work was therefore to assess the overall impact of adipocyte secretions and adipokines of interest to better understand the potential involvement of adipocyte tumor microenvironment in mammary carcinogenesis. In the first part, in order to situate the protein expression of several adipokines of interest in the complex disturbances involving the tumor cell, we have related the expression of these adipokines together and with that of more classical biomarkers of breast cancer (estrogen and progesterone receptor, Bax, Bcl2, Ki67...). For this, we compared, on mammary tumor and normal samples, the expression of leptin, adiponectin and zinc-α2-glycoprotein (ZAG). Cancerous tissue or normal tissue surrounding the tumor express leptin and ZAG and, more weakly, adiponectin, whereas expression of leptin and ZAG is not found in healthy tissue from women without disease. Furthermore, the expression of ZAG and leptin is positively correlated with that of the estrogen receptor, suggesting that there is a close connection between the adipokine and estrogen pathways. In the second part, we evaluated in vitro, on the one hand, the role of overall adipocyte secretions, through the establishment of an original model of "three-dimensional dermis fat" epithelialized in the presence of mammary cells, tumor or fibrocystic, and,on the other hand, the impact of interest adipokines (leptin and ZAG), on different lines of breast cancer cells. We have shown that there is a reciprocal dialogue between the adipose microenvironment and breast cancer cells, promoting tumor growth. Wealso found that leptin and ZAG exert proliferative and anti-apoptotic effects. In the third part, we try to understand the fact that obesity increases the risk of mortality from breast cancer, by issuing two additional assumptions :i) there may be a less effective treatment in situation of obesity related to an interference with some adipokines, and ii) there may be an increased risk of metastasis due to an influence of adipokines on the angiogenic process. Thus, in vitro, we showed that leptin decreases the efficacy of several cancer treatments and increases the angiogenic process and tumor invasion, especially when leptin is used at concentrations reflecting plasma impregnation in a situation of obesity, while adiponectin inhibits angiogenesis, particularly for concentrations reflecting impregnation in plasma in physiological situation. Our results suggest that adipocyte secretions are involved in regulating of breast cancer development and suggest promising ways for targeting adipokines in the prevention and / or treatment of breast cancer pathology, especially in case of overload weight.

Contexte : Malgré l’ampleur du problème de l’obésité, les données scientifiques concernant les premières étapes de son développement chez les jeunes adultes restent insuffisantes. Le but de ce mémoire est d'explorer prospectivement si l’augmentation de résistance à l’insuline liée au gain de poids et la diminution d’adiponectine liée à l’adiposité abdominale observées chez des sujets plus âgés ou déjà obèses se produisent chez des jeunes adultes en santé en situation normopondérale lorsqu’ils prennent du poids à l’intérieur d'un intervalle "normal" d'indice de masse corporelle (IMC). Structure : La recension des écrits explore la littérature sur des points importants pour la compréhension de notre sujet et les principes rationnels qui supportent notre problématique et notre hypothèse: l’augmentation de la prévalence de l’obésité dans la population et ses liens avec le diabète de type 2 et d'autres maladies chroniques, les effets du gain de poids seul (indépendant du statut pondéral) et ses liens avec le diabète de type 2 et d'autres maladies chroniques, la situation particulière du gain de poids chez les jeunes adultes, la physiologie de l’insuline et les liens entre la résistance à l’insuline et le gain de poids et, finalement, la physiologie de l’adiponectine et ses liens avec la santé métabolique et le gain de poids sous forme d’adiposité abdominale. La section résultats présente l’article qui a été publié et ses résultats: dans une population de jeunes adultes, des variations modestes dans les niveaux d'adiposité à l’intérieur du spectre de poids "normal" sont significativement associées à une augmentation de la résistance à l’insuline et un gain de poids au niveau abdominal a tendance (non significatif après ajustements) à être lié à une diminution des niveaux d'adiponectine circulants. La section discussion met en perspective les résultats par rapport à ce qui est actuellement connu dans la littérature, en particulier chez une population de jeunes adultes. Contribution : Ce mémoire contribue à ajouter à la somme des connaissances sur les effets métaboliques d’un gain de poids modeste chez des participants jeunes et normopondéraux. Il offr aussi de façon prospective de l’information de plus sur les effets délétères du gain de poids sur la sensibilité à l’insuline et sur les fonctions endocrines du tissu adipeux, comme la production d'adiponectine.

L'obésité est l'un des plus grands défis de santé publique du 21ème siècle et est considérée comme un facteur de risque majeur pour la santé. L'obésité est responsable de l'apparition de divers troubles, notamment du diabète, des maladies cardiovasculaires et de certains cancers. Le tissu adipeux (TA) est un organe endocrine très actif qui a une activité sécrétoire intense produisant un assortiment de plus de 600 facteurs qui ont des activités biologiques variées. Certains de ces facteurs sont appelés adipocytokines et font l'objet d'un intérêt particulier dans les recherches récentes sur le métabolisme et les pathologies associées. De nombreuses données sur les adipocytokines suggèrent fortement que le tissu adipeux est un élément clé dans le développement d'une inflammation chronique. De nombreuses maladies neurodégénératives chroniques telles que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson ont été associées à une inflammation du système nerveux central (SNC), dans lequel la microglie et les astrocytes (cellules gliales) jouent un rôle déterminant. L'autotaxin (ATX) et l'adiponectine (ADIPO) sont des médiateurs sécrétées par le TA. Le rôle de ces médiateurs dans les activités métaboliques a été bien étudié, mais leur rôle potentiel ainsi que les mécanismes précis dans la vulnérabilité du CNS restent à déterminer. Ici, nous proposons d'utiliser, in vivo, deux stimuli inflammatoires distincts le lipopolysaccharide (LPS) et le triméthylétain (TMT) pour caractériser l'expression de médiateurs de l'inflammation du SNC chez la souris. Une injection intrapéritonéale (ip) aiguë de LPS (100 μg/kg de poids corporel) mime une infection bactérienne Gram négative, tandis que l'injection ip aiguë de TMT (2 mg/kg de poids corporel), induit une neurodégénérescence hippocampique. Les microglies et les astrocytes sont les principales sources de facteurs inflammatoires dans le cerveau. Afin de rechercher, in vitro, le rôle de l'ATX et de l'ADIPO sur ces cellules dans un état inflammatoire et de stress oxydatif, nous avons généré des tansfectants stables sur-exprimant l'ATX dans des cellules microgliales murines (BV2) et l'ADIPO dans des cellules astrocytaires murines (CLTT). Les clones BV2 et CLTT surexprimant ces facteurs ont été traitées avec du LPS (1 μg/ml) et du H2O2 (100μM). Nos résultats in vivo ont démontré que l'ATX et l'ADIPO sont exprimés dans le cerveau et que le LPS pourrait induire une réponse neuroinflammatoire transitoire dans trois régions distinctes du cerveau l'hippocampe (HIP), le cortex (COR) et le cervelet (CER). Il a été également constaté qu'à cette dose modérée de 100μg de LPS / kg de poids corporel de la souris, la microglie et les astrocytes ne sont pas activés dans le cerveau (Projet-1). Nos résultats in vitro démontrent les effets anti-inflammatoires de l'ATX dans les cellules microgliales observables par la baisse d'expression des marqueurs d'activation microgliale (CD11b, CD14, CD80 et CD86) et d'expression et de production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6) (Project-2). Nous avons montré que l'ADIPO a un rôle anti-oxydant dans les astrocytes via l'atténuation significative de ROS, une inhibition d'enzymes pro-oxydantes (iNOS et la COX-2) et une régulation positive d'enzymes anti-oxydantes (SOD et CAT) (Projet-3). Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent qu'une inflammation périphérique induite par une infection ne provoque pas de neurodégénérescence (à moins d'une infection importante), mais pourrait sensibiliser les cellules gliales et augmenter leur réponse à la stimulation suivante. L'ATX et l'ADIPO pourraient jouer un rôle dans la régulation de la neuroinflammation en régulant l'activation gliale dans un contexte de stress. Des travaux supplémentaires seront nécessaires afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires régulant l'inflammation du SNC et aboutir à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre les maladies neurodégénératives. / Globally obesity is one of the greatest public health challenges of 21st century, and is considered a major health risk factor. Obesity is responsible for the onset of various kinds of disorders including diabetes, cardiovascular diseases and cancer. Adipose tissue (AT) is a highly active endocrine organ which has intense secretory activity producing an assortment of over 600 factors that have versatile biological activities. Some of these factors are named adipocytokines and have gain an intensive focus on current metabolic and disease recent research. Accumulating data on adipocytokine research strongly suggest that adipose tissue is the key player in promoting chronic inflammation. Many chronic neurodegenerative diseases such as Amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases have been associated with inflammation in the Central Nervous System (CNS) in which microglia and astrocytes (glial cells) play a decisive role. Autotaxin (ATX) and Adiponectin (ADIPO) are mediators secreted by the AT. The role of these mediators in metabolic activities have been well studied but the potential role of these adipocyte secreted factors and its precise mechanisms in CNS vulnerability remains to be determined. Here we used, in vivo, two distinct inflammatory stimuli, lipopolysaccharide (LPS) and trimethyltin (TMT), to characterize the expression of inflammatory mediators in mouse CNS. Acute intraperitoneal (ip) injection of LPS (100μg/Kg bwt) mimics gram negative bacterial infection, while acute ip injection of organometal TMT (2mg/kg bwt), induces hippocampal neurodegeneration. Microglia and astrocytes are the major source of inflammatory factors in the brain. To investigate, in vitro, the role of ATX and ADIPO in inflammatory and oxidative stress condition, we generated stable over-expressing transfectant in murine microglia BV2 cells for ATX and murine astrocyte CLTT cells for ADIPO. BV2 and CLTT stably transfected overexpressing clones were treated with LPS (1 μg/mL) and H2O2 (100μM). Our in vivo results demonstrated that ATX and ADIPO were expressed in the brain and LPS induced a transient neuroinflammatory response in three distinct regions of the brain hippocampus (HIP), cortex (COR) and cerebellum (CER). Besides this it was also found that with this mild dosage of 100 μg LPS/Kg bwt of mice, microglia and astrocytes were not activated in the brain (Project-1). Our in vitro results authenticate the anti-inflammatory effects of ATX in microglial cells demonstrated by the downregulation of microglial activation markers (CD11b, CD14, CD80 and CD86) and pro-inflammatory cytokine expression and secretion (TNF-α and IL-6) (Project-2). Likewise, ADIPO put forth its anti-oxidant role in astrocyte cells mediated via significant mitigation of ROS, and as well by the significant down and upregulation of pro-oxidative inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2(COX-2) and anti-oxidative enzymes mRNA expression levels superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) respectively (Project-3). Overall these results suggest that peripheral inflammation induced by infection will not induce neurodegeneration (unless a massive infection) but could prime the glial cells and make them more responsive to the next stimulation. ATX and ADIPO may play a role in the regulation of neuroinflammation by regulating glial activation in stressed situations. Further investigations will be needed to better understand the molecular mechanisms regulating brain inflammation and lead to new therapeutic strategies to combat neurodegenerative diseases.

L’obésité est responsable de diverses complications médicales, notamment respiratoires. Elle favorise l’apparition de maladies bronchiques chroniques (asthme, BPCO) et complique leur prise en charge. Elle s’accompagne de troubles respiratoires du sommeil et augmente la susceptibilité aux infections respiratoires.Le tissu adipocytaire est désormais reconnu comme un tissu hormonal, source de nombreux médiateurs dont font partie les adipokines, cytokines produites principalement par les adipocytes. Parmi celles-ci, l’adiponectine (APN) est une protéine de 30kDa qui peut s’associer en multimères de plus ou moins haut poids moléculaire. Ses taux circulants sont élevés mais sa concentration sérique diminue avec le gain de poids.L’adiponectine est impliquée dans les phénomènes d’immunorégulation associés aux modifications nutritionnelles et également dans le développement pulmonaire. Mais le rôle pro ou anti-inflammatoire de l’APN est toujours un sujet à débat. L’association entre les taux sériques d’APN et la survenue de maladies bronchiques n’est pas clairement démontrée chez l’homme.Nous nous sommes intéressés au rôle que joue l’APN au sein du système respiratoire, dans la régulation du fonctionnement des macrophages et cellules épithéliales bronchiques. Nous avons plus particulièrement étudié l’effet de l’APN sur la sécrétion de cytokines par ces deux types cellulaires.Nous disposons de pièces opératoires pulmonaires de patients opérés pour un cancer bronchique, à partir desquelles nous réalisons des cultures primaires d’explants de parenchyme, de macrophages pulmonaires ou de cellules épithéliales bronchiques et nous disséquons des anneaux bronchiques.Nous avons montré qu’il existait une production d’APN in situ par du tissu pulmonaire humain et que cette production était corrélée, à l’instar de la forme circulante, au poids du patient. Nous avons vérifié que les récepteurs à l’APN (AdipoR1 et AdipR2) étaient tous les deux exprimés par des macrophages pulmonaires, des explants de bronches et des cellules épithéliales bronchiques.Nous avons soumis les macrophages pulmonaires humains à un traitement par de l’APN à différentes concentrations (3-10-30 microg/ml) avant de les stimuler par du LPS (10 ng/ml ou Poly I:C 10 ng/ml) ou d’IL-4 (10 ng/ml). Nous avons montré que l’adiponectine diminuait la sécrétion des cytokines M1 induites par le LPS et le Poly I:C (IL6, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL8, TNF). tout comme celles des cytokines M2 induites par l’IL-4 (CCL13, CCL18, CCL22). L'adipoRon, agoniste synthétique des récepteurs de l'adiponectine, a montré les mêmes effets que la protéine recombinante.Nous avons comparé avec l’effet d’autres adipokines : la leptine à sa plus grande concentration (1000 ng/ml) induisait la production de cytokines de type M1 (IL6, CCL3, CCL4, CCL5, TNFa) par des macrophages non stimulés alors que la visfatine et la chémérine n’avaient aucun effet sur la production de cytokines par les macrophages.Seule l’adiponectine a démontré un effet sur les cellules épithéliales bronchiques, en modulant de façon opposée la production de certaines cytokines : diminution de la sécrétion de CXCL1 et CCL2 en situation basale et après traitement par TNF (50 ng/ml) mais augmentation de celle d’IL6 et CXCL8 en situation basale.Nous avons complété ce travail par des expériences sur la régulation du tonus bronchique par les adipokines, en utilisant des anneaux bronchiques dans des cuves à organes isolées. Ces résultats ont fait l'objet d’un dépôt de brevet européen.Ces travaux sont les premiers à s’intéresser à l’effet de l’APN et de l’AdipoRon sur un modèle de culture primaire de macrophages et cellules épithéliales bronchiques humains. L’APN est capable de moduler la polarisation de ces cellules. Les adipokines régulent aussile tonus bronchique. Les adipokines sont essentielles à la compréhension du retentissement pulmonaire de l’obésité. / Obesity promotes the development of chronic bronchial diseases (asthma, COPD) and complicates their management, induces sleep breathing disorders and increases susceptibility to respiratory infections. Adipocytea are a source of mediator production including adipokines. Among these, adiponectin (APN) is a 30kDa protein that can associate in multimers of variable molecular weight. It circulates at high level but its serum concentration decreases with weight gain. APN is involved in immunoregulation and pulmonary development. But the pro or anti-inflammatory role of the APN is still a matter for debate. The association between serum levels of APN and the occurrence of bronchial diseases is not clearly demonstrated in humans. We explored the role of adipokines within the respiratory system. In particular, we studied the effect of the APN on the production of cytokines by pulmonary macrophages and bronchial epithelial cells. We obtained lung specimens from patients operated for carcinoma, from which we carried out primary cultures of parenchymal explants, pulmonary macrophages or bronchial epithelial cells and we also prepared bronchial rings for study in organ bath. We have revealed an in situ production of APN by human lung tissue, which is correlated with patient weight. We have verified that APN receptors (AdipoR1 and AdipR2) were both expressed by pulmonary macrophages, bronchial explants, and bronchial epithelial cells. We have treated human lung macrophages with APN (3-10-30 μg/ml) before stimulation with LPS (10 ng / ml) or Poly I: C (10 ng/ml) or IL-4 (10 ng/ml).We have shown that the APN decreased the production of M1 cytokines induced by LPS and Poly I: C (IL-6, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL8, TNFa) as well as those of M2 cytokines induced by IL-4 (CCL13, CCL18, CCL22). AdipoRon, a synthetic adiponectin receptor agonist, exhibited the same effects as the recombinant protein. In comparison, leptin at its highest concentration (1000 ng/ml) induced the production of M1-type cytokines (IL-6, CCL3, CCL4, CCL5, TNF-α) by unstimulated macrophages whereas visfatin and chemerin did not reveal any effect on cytokine production by macrophages. Only APN demonstrated an effect on bronchial epithelial cells: decreasing the production of CXCL1 and CCL2 at basal state and after stimulationwith TNF (50 ng / ml) but increasing production of IL6, CCL20 and CXCL8 in the basal situation. We have completed this work by experiments on the regulation of bronchial tone by adipokines, using bronchial rings in isolated organ baths. These results have been the subject of a European patent application. This work is the first looking at the effect of APN and AdipoRon on primary human pulmonary macrophages and bronchial epithelial cells. APN is able to modulate the polarization of these cells. Adipokines are essential for understanding the respiratory burden of obesity.

L'obésité est une maladie chronique complexe qui augmente le risque de complications cardio-métaboliques. Parmi les altérations qui lui sont associées, on retrouve la détérioration du profil lipidique-lipoprotéique, la résistance à l'insuline, le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires. Au cœur de l'obésité se trouve le tissu adipeux, un organe de stockage et de mobilisation des lipides également doté d'une fonction sécrétoire. L'adiposopathie, caractérisée entre autres par une dysfonction sécrétoire du tissu adipeux, est couramment observée dans l'obésité. Le rapport plasmatique de deux hormones sécrétées par le tissu adipeux , l'adiponectine et la leptine, est souvent utilisé afin d'évaluer la fonction sécrétoire de cet organ. Un rapport faible entre ces deux adipokines, ou adiposopathie sécrétoire, s'ajoute à d'autres marqueurs de dysfonctions du TA, comme l'hypertrophie adipocytaire et l'infiltration macrophagique. Dans cette optique, la contribution du rapport adiponectine/leptine au niveau du profil cardio-métabolique et, plus précisément, l'homéostasie du glucose, a été comparée à celle de l'hypertrophie d'adipocytes sous-cutanés abdominaux et omentaux et de l'infiltration macrophagique, chez des femmes d'âge et d'adiposité variables. Les relations entre le rapport plasmatique adiponectine/leptine et le métabolisme des lipides ainsi que l'expression de gènes impliqués dans ce dernier ainsi que le développement du tissu adipeux ont été examinées au niveau des deux dépôts adipeux, chez ce même groupe de femmes. La combinaison d'un faible rapport adiponectine/leptine et de l'hypertrophie adipocytaire était observée chez les patientes ayant les niveaux les plus élevés de résistance à l'insuline. Par ailleurs, un faible rapport adiponectine/leptine était également associé à une réponse lipolytique plus importante, tant au niveau des adipocytes sous-cutanés abdominaux qu'omentaux. Ainsi, le rapport adiponectine/leptine est un marqueur important des dysfonctions du tissu adipeux et du risque cardio-métabolique associé, chez des femmes d'âge et d'adiposité variable. / Obesity is a complex chronic disease which increases the risk of cardiometabolic complications. Alterations associated with this disease include the deterioration of the lipid-lipoprotein profile, insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. At the heart of obesity is the adipose tissue, a lipid storing and mobilizing organ to which is also attributed a secretory function. Adiposopathy characterized by a secretory dysfunction of adipose tissue is commonly observed in obesity. The plasma ratio of two hormones secreted by the adipose tissue, adiponectin/leptin, is often used as a marker of the secretory health of this organ. Beyond a low ratio between these two adipokines, other adipose tissue dysfunctions such as adipocyte hypertrophy and macrophage infiltration exist. In the context of obesity, the relationships between the plasma adiponectin/leptin ratio and the cardiometabolic profile, and more specifically glucose-insulin homeostasis, was compared to that of hypertrophy of subcutaneous abdominal and omental adipose cells and macrophage infiltration in women of variable age and adiposity. In addition, the association between the plasma adiponectin/leptin ratio and gene expression involved in lipid metabolism and adipose tissue development was examined in the two fat depots, in this same group of women. The combination of a low adiponectin/leptin ratio and adipocyte hypertrophy was observed in patients with the highest levels of insulin resistance. Moreover, a low adiponectin/leptin ratio was associated with a greater lipolytic response, both in subcutaneous abdominal and omental adipocytes. Thus, the adiponectin/leptin ratio is an important marker of adipose tissue dysfunctions and its increased cardiometabolic risk in women of varying age and adiposity.

Face à l'étendue épidémique, dans le monde industrialisé, du diabète, de l'obésité, du syndrome métabolique et des complications cardiovasculaires qui leurs sont associées, les connaissances acquises dans le domaine de l'athérosclérose se développent elles aussi à très grande allure. Aucune facette de cette problématique n'est négligée, qu'il s'agisse du dépistage des patients à risque, de la caractérisation des lésions ou du développement des armes thérapeutiques. L'hypercholestérolémie familiale représente un modèle judicieux de risque cardiovasculaire élevé, ce qui offre l'opportunité d'étudier les causes et les effets du développement précoce de l'athérosclérose. Dans le cadre du présent projet de recherche, une attention a été portée à l'adiponectine. L'adiponectine est une adipocytokine sécrétée exclusivement par le tissu adipeux dont les propriétés cardioprotectrices sont de plus en plus pertinentes. L'élément principal que révèle cette étude est la nature de la relation entre les bas taux plasmatiques d'adiponectine et la survie sans aucun événement coronarien dans une population de sujets hypercholestérolémiques familiaux. Ce qui suggère que l'adiponectine pourrait être un excellent marqueur du développement de l'athérosclérose et une potentielle cible thérapeutique chez les patients à risque.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Une mesure précise de l’activité physique en conditions de vie libre est nécessaire pour une meilleure compréhension de ses relations avec la santé. Le premier objectif de ce travail thèse a été de valider l’Actiheart (qui combine la mesure de la fréquence cardiaque et du mouvement par accélérométrie) par rapport à l’eau doublement marquée (EDM). Nous montrons un bon niveau de concordance entre la dépense énergétique liée à l’activité physique (DEAP) estimée par l’Actiheart et l’EDM. Une individualisation de la relation entre la fréquence cardiaque et de la DEAP par un test d’effort est nécessaire pour une estimation fiable de la DEAP au niveau individuel et pour évaluer des changements de DEAP tels qu’induits par une intervention. En laboratoire, nous montrons que la précision de l’Actiheart est activité dépendante. Ceci nécessite la mise en place de leur reconnaissance par de nouveaux capteurs et modèles mathématiques. L’adiponectine est une hormone du tissu adipeux qui a un rôle dans le métabolisme énergétique et dont la sécrétion diminue avec l’obésité. Les effets de l’activité physique sont en revanche contradictoires dans la littérature. Le second objectif de ce travail a été d’évaluer l’effet de l’activité physique et d’une intervention avec contrôle du poids sur les taux plasmatiques d’adiponectine. Nous montrons que l’adiponectine totale et à haut poids moléculaire sont associées négativement à la variation du niveau d’activité physique. D’autres travaux sont cependant nécessaires pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette modulation de l’adiponectine plasmatique qui ne semble pas liée à des variations de synthèse dans le tissu adipeux ou musculaire. / Accurate measurements of physical activity in free living are needed to establish what dose of physical activity is necessary for obtaining a specific health benefits. The first aim of this work was to validate the Actiheart (which combines heart rate and accelerometry sensors) with doubly labeled water (DLW). We show a good level of concordance between physical activity energy expenditure (PAEE) estimated by Actiheart and DLW. Individualization of the relationship between heart rate and PAEE by an incremental test is needed for an accurate estimate of the PAEE at the individual level and to evaluate changes induced by an intervention. In laboratory, we show that the accuracy of Actiheart is activitydependent. This requires the establishment of their recognition from new sensors and mathematical models. Adiponectin, hormone secreted by adipose tissue, has a role in energy metabolism and its secretion decreases with obesity. However the effects of physical activity remain in contradiction in published studies. The second objective of this work was to evaluate the effect of physical activity and intervention with weight control on plasma adiponectin. We show that the total and high molecular weight adiponectin were negatively associated with modifications of the physical activity level. Further work is however necessary to understand the mechanisms underlying this modulation of plasma adiponectin which does not seem related to changes in synthesis in adipose tissue or muscle.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Il est maintenant reconnu qu'un excès ou un manque de tissu adipeux peut avoir un impact négatif sur la reproduction porcine. Ainsi, une faible adiposité résulte en une augmentation du temps requis pour le premier oestrus, une diminution des tailles de portées et une augmentation de l'intervalle sevrage-oestrus. Les producteurs de porcs étant payés selon le rendement en maigre des carcasses de porcs envoyés aux abattoirs, la sélection génétique des dernières années a surtout été orientée vers la production de porcs de plus en plus maigres. Cependant, cette réduction du tissu adipeux a, du même coup, entraîné de nombreux problèmes de reproduction et un taux de réforme des truies de plus en plus élevé. Nous savons aujourd'hui que les cellules adipeuses sont le siège d'une activité métabolique intense et qu'elles sont capables de sécréter une multitude de facteurs vers la circulation sanguine. Parmi ces facteurs, nous retrouvons diverses adipokines telles la leptine et l'adiponectine, lesquelles auraient des effets bénéfiques sur les organes reproducteurs. L'adiponectine est l'adipokine la plus abondamment sécrétée par le tissu adipeux et la présence de ses récepteurs, AdipoR1 et AdipoR2, au niveau des ovaires et de l'utérus de la truie suggère un rôle pour l'adiponectine sur diverses fonctions reproductrices. Dans cette étude, nous avons voulu déterminer l'effet de l'adiponectine recombinante sur l'utérus de la truie en utilisant un modèle in vitro de culture de cellules endométriales primaires. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la modulation de l'expression de cette adipokine et de ses récepteurs pendant le cycle oestral et au début de la gestation. Utilisant la méthode de PCR en temps réel, nous avons tout d'abord confirmé la présence des récepteurs AdipoRl, AdipoR2 et cadhérine 13 dans l'endomètre de la truie et constaté que l'expression de ces gènes est modulée pendant le cycle oestral, étant à son maximum au milieu de la phase lutéale. Nous avons aussi observé une modulation de l'expression de l'adiponectine dans le tissu adipeux sous-cutané, avec un transcrit plus abondant chez les truies hypo-prolifiques (? 10 porcelets par portée) et les truies cycliques, comparativement aux truies hyper-prolifiques (? 15 porcelets par portée) et gestantes (jour 15 de la gestation), respectivement. Dans l'endomètre, le récepteur AdipoR2 est plus fortement exprimé chez la truie gestante que chez la cyclique, alors qu'il est plus élevé chez les truies hypo-prolifiques que chez les hyper-prolifiques. Chez l'embryon de 15 jours, le profil inverse est observé, avec une quantité plus élevée de transcrits observée pour les récepteurs AdipoRl et AdipoR2 chez les embryons issus des truies hyper-prolifiques. Bien que l'expression de la cadhérine 13 soit modulée pendant le cycle oestral, la gestation (cyclique vs gestante) et la prolificité (hyper- vs hypo-prolifique) ne présentent aucun effet significatif sur son expression. Finalement, l'utilisation de culture de cellules stromales endométriales primaires traitées à l'adiponectine recombinante a révélé une augmentation de l'expression en ARN messager des gènes de la prostaglandine synthétase 2 (PTGS2) et du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), deux gènes ayant un rôle clé en début de gestation pour la survie embryonnaire. De plus, cette modulation de l'expression génique serait médiée par l'activation des voies de signalisation de la MAPK-ERK1/2 et de la kinase activée par l'AMP (AMPK). Collectivement, ces résultats suggèrent une implication directe de l'adiponectine sur les cellules endométriales porcines et dans les processus de reproduction chez la truie, autant pendant le cycle oestral qu'en début de gestation. De plus, nos résultats identifient l'adiponectine comme un régulateur potentiel des adaptations métaboliques se produisant en début de gestation.