A dor pélvica crônica é uma condição de grande impacto na saúde da população feminina, em termos de qualidade de vida e uso de recursos em saúde. Dentre os diferentes tratamentos, encontramos terapias hormonais, cirurgia e uso de medicamentos neuromoduladores da dor. Sabe-se que a dor crônica provoca sensibilização nervosa periférica, com achados ao exame físico como linfotrofoedema e hiperalgesia. O bloqueio anestésico paraespinhoso é utilizado para o tratamento da sensibilização periférica em desordens de origem osteomuscular, com base no princípio da sensibilização do dermátomo e do miótomo. Poucos estudos, no entanto, tratam sobre o uso desse mesmo procedimento para o tratamento da dor do viscerótomo. No presente estudo, foram randomizadas 17 pacientes com dor pélvica crônica entre os tratamentos intervenção (bloqueio anestésico paraespinhoso) e placebo (punção subcutânea sem efeito analgésico). A dor foi mensurada através da escala análogo-verbal (EAV). A redução da dor imediatamente após o procedimento foi significativa nas pacientes do grupo intervenção (p=0,03), não havendo redução significativa no grupo controle. O efeito não se manteve em uma semana após o procedimento. Os resultados sugerem que o bloqueio paraespinhoso é eficaz no tratamento da dor pélvica crônica em curto prazo. / Objective: To evaluate whether paraspinous block reduces the verbal analog scale (VAS) pain scores in patients with chronic pelvic pain (CPP) refractory to drug therapy. Design: Randomized, double-blind, superiority trial. Setting: Tertiary referral center. Participants: Thirty-eight community patients were selected. Patients' mean age was 51.16 years (intervention) and 51.84 years (control). Patients eligible for the study had a diagnosis of CPP of benign etiology and refractory to drug therapy. Twenty-six patients were randomized to the intervention and control groups. Twelve patients were excluded before randomization because they refused to participate, did not meet the inclusion criteria, or withdrew from the study. Interventions: Patients in the intervention group received paraspinous anesthetic block. After finding the painful segment, paraspinous block was injected along the spinous process and in the supraspinous and interspinous ligaments, using a 25G X 2" needle and 1% lidocaine without epinephrine. Main outcome measure: The variation in the verbal analog scale (VAS) pain scores between T0 and T2. Results: A blinded examiner measured the degree of pain according to the VAS from 0 (no pain) to 10 (worst pain imaginable). Based on the VAS, the mean pain scores (standard deviation; 95%CI) of the intervention group at T0 (baseline), T1 (immediately after the procedure), and T2 (one week after the procedure) were 5.50 (2.92; 3.84-7.15), 2.72 (2.10; 1.53-3.90), and 4.36 (2.37; 1.89-6.82), respectively. The difference between T0 and T1 was statistically significant, with a p-value = 0.03 (Table 2). Conclusions: The present study assessed patients with CPP, excluding visceral pain of other etiologies. Therefore, further studies are needed to evaluate the efficacy of paraspinous anesthetic block in the treatment of visceral pain of other causes.

Fundação de Apoio a Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe - FAPITEC/SE / Introduction: Pain control is a constant concern for the health and local anesthetics are widely used for this purpose. The effectiveness of topical anesthetics has been greatly improved with the liposomal technology. The use of local anesthetics encapsulated in liposomes has the advantage of the slow release of the drug, prolonging duration of anesthesia and reducing toxicity to the cardiovascular system and the central nervous system.Objective: This study aims to compare the efficacy of topical anesthesia between gels Prilocaine 2.5% + Lidocaine 2.5% encapsulated in liposomes (GEL 1) with the formulation of Prilocaine 2.5% + Lidocaine 2.5% gel(GEL 2) in anesthesia of palatal mucosa of molars. Materials and methods: It is a triple blind study, parallel and randomized, were selected 80 individuals who required upper molar extraction. The volunteers received topical formulation according the randomization. A second researcher applied the topical formulation and carried out the extraction. During the procedure another researcher made note of the time that there was pain, when it did occur. Data were tabulated and submitted to a statistical analysis. It was considered the significance level of 5%. Results: There was statistically significant differences (Fisher exact test, p <0.0001) between the groups in relation to the success observed, and the GEL 1 group showed significantly more successful than GEL 2.In addition, there were no statistically significant differences (unpaired t test, p = 0.9486) between the groups considering the time taken for the procedure in GEL 1 group (14.1 ± 7.8 minutes) and GEL 2 (14.0 ± 6, 3 minutes), indicating that this factor does not interfere with the results. Conclusion: The association in GEL 1 was more effective than the GEL 2. The GEL 1 formulation proved to be able to anesthetize the palatal mucosa and sufficient to carry out extraction of maxillary molars. / Introdução: O controle da dor é uma preocupação constante para a área da saúde e os anestésicos locais são muito utilizados para esta finalidade. A eficácia dos anestésicos tópicos tem sido muito aprimorada com a tecnologia de lipossomas. O uso de anestésicos locais encapsulados em lipossomas tem como vantagens a liberação lenta da droga, prolongando a duração da anestesia e reduzindo a toxicidade para o sistema cardiovascular e o sistema nervoso central. Objetivo: Este estudo tem como objetivo comparar a eficácia da anestesia tópica entre os géis de Prilocaína a 2,5% + Lidocaína a 2,5% (Gel 1) encapsuladas em lipossomas com a formulação de Prilocaína a 2,5% + Lidocaína a 2,5% em gel (Gel 2), na anestesia da mucosa palatina de molares. Materiais e Métodos: Trata-se de um estudo triplo cego, paralelo e randomizado com 80 indivíduos que necessitavam de exodontia de molares superiores. A formulação tópica foi atribuída pela randomização, em seguida aplicada para realização da exodontia. Durante o procedimento um terceiro pesquisador cronometrou e fez nota do momento em que houve dor, quando houve. Os dados foram tabulados e enviados a um estatístico apara análise. Os dados foram submetidos a tratamento estatístico e foi considerado o nível de significância de 5%. Resultados: Houve diferenças estatisticamente significantes (Exato de Fisher, p<0.0001) entre os grupos em relação ao sucesso observado, sendo que o grupo Gel 1 mostrou significativamente mais sucesso que o Gel 2. Além disso, não houve diferenças estatisticamente significantes (teste t não pareado, p=0.9486) entre os grupos considerando o tempo dispendido para os procedimentos no grupo Gel 1(14,1±7,8 minutos) e Gel 2(14,0±6,3 minutos), indicando que este fator não interferiu com os resultados. Conclusão: a associação da mistura de lidocaína 2,5% e Prilocaína 2,5% com lipossomos mostrou-se mais eficaz que a mistura sem associação com lipossomos. A formulação combinada aos lipossomos mostrou-se capaz de anestesiar a mucosa palatina e suficiente para realização de exodontias de molares na maxila.

Orientadores: Angelica de Fatima de Assunção Braga, Franklin Sarmento da Silva Braga / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T22:04:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_VanessaHenriques_M.pdf: 2016873 bytes, checksum: ed79870ad9763d6497595ceb7fdcf4ba (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Os anestésicos locais podem interagir com os bloqueadores neuromusculares e modificar as suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, no entanto o mecanismo dessa interação é controverso. Este estudo experimental, realizado em preparação nervo frênico - diafragma de ratos e musculo biventer cervicis de pintainhos, teve por objetivo avaliar o efeito de diferentes anestésicos locais na transmissão neuromuscular e sua influência no bloqueio produzido pelo rocurônio. Foram avaliados os seguintes parâmetros: efeito dos anestésicos locais (lidocaína, bupivacaína racêmica, mistura em excesso enantiomérico de bupivacaína) e do rocurônio empregados isoladamente, na transmissão neuromuscular; o bloqueio produzido pelo rocurônio em preparações expostas aos anestésicos locais; a ação dos anestésicos locais na resposta contraturante da acetilcolina; seus efeitos nos potenciais de membrana e nos potenciais de placa terminal em miniatura. Os resultados foram expressos em médias e desvios padrão e analisados através dos testes t de Student, Mann-Whitney , Wilcoxon, Kruskall-Wallis e Anova com teste para comparação múltipla de Tukey. Adotou-se um nível de significância de 5% (p<0,05). Nas preparações nervo frênico -diafragma de rato, os anestésicos locais nas concentrações empregadas, não alteraram a amplitude das respostas musculares mas, potencializaram o efeito do rocurônio. Nas preparações biventer cervicis de pintainho os anestésicos locais promoveram diminuição na resposta contraturante da acetilcolina evidenciando um efeito pós-juncional. Não causaram alteração significativa nos potenciais de membrana, não demonstrando ação despolarizante na fibra muscular. A lidocaína promoveu um aumento inicial dos potenciais de placa terminal em miniatura (pptm) seguida de bloqueio e, a bupivacaína nas duas formulações causou diminuição na amplitude e na freqüência dos pptm, caracterizando um efeito pré-juncional. Os resultados obtidos neste estudo demonstram um sinergismo entre as drogas comprovado por efeitos pré e pós-juncionais / Abstract: Local anesthetics can interact with neuromuscular blockers and modify their pharmacokinetics and pharmacodynamics properties but this mechanism of interaction is very controversial. This experimental study performed in rat phrenic nerve diaphragm preparation and chick biventer cervicis muscle, had the objective to evaluate the effect of different local anesthetics in neuromuscular transmission and their influence in the block promoted by rocuronium. The parameters evaluated were that: the effect of local anesthetics (lidocaine, racemic bupivacaine, enantiomeric mixture of bupivacaine) and the rocuronium isolated in neuromuscular transmission; the block promoted by rocuronium in local anesthetics exposed preparations; the action of local anesthetics in contracture response of acetylcholine; their effects in membrane potentials and miniature end plate potentials. The results were expressed in average and standard deviation and analysed using T Student test, Mann-Whitney, Wilcoxon, Kruskall-Wallis and Anova with Tukey multiple comparative test. We adopted a level of significance of 5% (p<0,05). In rat phrenic nerv diaphragm preparation, local anesthetics in the concentrations employed did not caused alterations in the amplitude of muscle responses but potentialized the effect of rocuronium. In chick biventer cervicis preparations local anesthetics promoted a decrease in acetylcholine contracture response indicating a postjunctional effect. They did not cause significant alterations in membrane potential so they did not demonstrate depolarizing action in muscle fiber. Lidocaine promoted an initial increase in miniature end plate potentials (meps) followed by block and bupivacaine in the two formulations caused a decrease in the amplitude and frequency of meps, characterizing a prejunctional effect. The results obtained in this study demonstrate a synergism of the drugs confirmed by pre and postjunctional effects / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientadores: Munir Salomão Skaf, Monica Andrea Pickholz / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-14T17:06:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Prates_EricaTeixeira_M.pdf: 4627606 bytes, checksum: 4caf846b01f9586ee62d25bee7d6bdc4 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Neste trabalho foi feito o estudo das interações da articaína, um anestésico local de ampla aplicação médico-odontológica, com membranas modelo de POPC (palmitoil-oleil-fosfatidilcolina) em condições próximas às biologicamente relevan- tes empregando-se simulações computacionais de dinâmica molecular. Em uma primeira etapa, empregamos métodos quânticos para modelar a articaína com base no campo de força CHARMM. Das simulações de equilíbrio da articaína em POPC, foi possível obter informações como o seu comportamento conformacional e sua posi- ção transversal na bicamada, assim como suas interações especícas com os lipídios. Os estudos foram realizados para os estados neutro e protonado da articaína, consi- derando também seus isômeros ópticos. Estas análises, em conjunto com resultados experimentais de H-RMN realizados pela Prof. Eneida de Paula (IB-UNICAMP) e pelo Prof. Leonardo F. Fraceto (Dpto. de Eng. Ambiental - UNESP, Sorocaba - SP), demonstram que a articaína, em sua forma neutra, posiciona-se preferencial- mente na interface membrana/água, onde interage frequentemente com os lipídios através de ligações de hidrogênio. Através de ferramentas como perfil de densidade eletrônica do sistema, da parte teórica, e perfil do tempo de relaxação longitudinal para diferentes regiões dos lipídios, da parte experimental, foi discutida a lipossolubilidade da articaína em relação a outros anestésicos. Também foram realizadas simulações de não equilíbrio, utilizando a técnica de Dinâmica Molecular de Caminho Induzido, em que uma molécula de articaína foi removida do interior da membrana para o meio aquoso, através de uma força aplicada em seu centro de massa. Com a aplicação da igualdade de Jarzynski a estas simulações, foi possível estimar a energia livre de partição da ATC neutra (forma mais potente) entre os estados em que encontra-se no seio aquoso e no interior da membrana POPC. / Abstract: We studied the interactions of articaine - a local anesthetic widely used for me- dical and odontological applications - with model membranes of POPC (palmitoyl-oleyl-phosphatidylcholine) at biological relevant conditions. We have employed molecular dynamics technique, which allowed us to investigate the system at molecular level. Firstly, we applied quantum mechanical methods to parametrize articaine molecule based on CHARMM force field. We have done extensive molceular dynamics simulations, taking into account the different ionization states of the drug (neutral and protonated) as well as its optical isomers. From the equilibirum simulations of articaine in POPC membranes, we investigated the conformational behaviour of the drug, its tranversal position and its specific interactions with the lipids and water molecules. Our results show a preferential orientation of the articaine molecule within the membrane. Neutral articaine was mainly found at the lipid head/water interface, in very good agreement with H-RMN experimental results from Prof. Eneida de Paula (IB-UNICAMP) and Prof. Leonardo F. Fraceto (Dpto. de Eng. Ambiental - UNESP, Sorocaba - SP) and from literature (C. Song et al, 2008). By studying properties like electronic density prole and longitudi- nal time relaxation for different regions of the lipid molecules, we discussed the lipossolubility of articaine in comparison to other local anesthetics. We have also performed non-equilibrium simulations, using steered molecular dynamics (SMD) technique. A single articaine molecule was extracted from the membrane to the wa- ter phase, by applying an external force in its mass centre. Coupling the Jarzynski identity to the SMD simulations, we estimated the partition free energy of the neutral drug (the most potent specie) in POPC membranes. / Mestrado / Físico-Química / Mestre em Química

Orientador: Eneida de Paula / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-11T08:29:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Almeida_AnaClaudiaPedreirade_D.pdf: 2120861 bytes, checksum: ce2b043fb38d0b927ee7a899b2da40ae (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Anestésicos locais se caracterizam pela capacidade de abolir a dor sem a perda da consciência; contudo, são moléculas pequenas facilmente redistribuídas do sítio de injeção, limitando a duração da anestesia. Uma maneira de prolongar a anestesia é encapsular os anestésicos locais com sistemas carreadores como lipossomas, que permaneçam no sítio de injeção por um tempo maior, liberando o anestésico gradualmente e diminuindo sua toxicidade sistêmica. Este trabalho teve por finalidade caracterizar físico-químicamente uma nova formulação de lidocaína lipossomal, preparada por um processo escalonável; quanto à estabilidade e toxicidade local e avaliar a eficácia da formulação in vivo, quanto ao bloqueio sensorial e efeito sobre o sistema cardiovascular, em modelos animais, em comparação com preparações comerciais de LDC, associadas ou não a vasoconstritores. Partículas sólidas foram preparadas misturando-se fosfatidilcolina de soja hidrogenada, colesterol e manitol; após secagem em spray-dryer as partículas sólidas foram ressuspensas em tampão, a pH 7,4. A LDC foi incorporada na concentração de 2%. Análises por espalhamento de luz quase elástico revelaram uma população principal de lipossomas com 292,5 nm (100 %), cujo tamanho diminuiu para 227,0 nm após a incorporação da LDC. O coeficiente de partição determinado para o anestésico neste sistema foi de 23,5 ± 7,9. Experimentos de diálise mostraram que a encapsulação nos lipossomas reduziu a taxa de liberação da LDC em relação à LDC livre, o que pode levar a um prolongamento do efeito anestésico. O processo de esterilização por calor levou a um aumento significativo na peroxidação lipídica, porém os níveis de peróxido foram inferiores a 2nM por 10 meses após a preparação. Análises de espalhamento de luz indicaram que o tamanho dos lipossomas manteve-se estável por até 8 meses, a 4oC. Os ensaios in vitro, em cultura de fibroblastos 3T3, demonstraram que a encapsulação nos lipossomas não alterou de forma significativa a toxicidade da LDC em relação à LDC livre, mas apresentou menor citotoxicidade que a lidocaína associada ao vasoconstritor. Nos ensaios in vivo, o efeito anestésico da formulação de lidocaína lipossomal foi avaliado em relação à LDC livre e LDC com vasoconstritor, nas mesmas concentrações, pelo teste de bloqueio do nervo infraorbital, em ratos. Apesar do efeito anestésico da lidocaína lipossomal 2% não ser tão prolongado quanto o da lidocaína comercial associada à epinefrina, esta se mostrou vantajosa, pois aumentou em 67% o efeito anestésico total obtido, em relação à LDC livre 2% e teve efeito equivalente ao da LDC livre 3% (p<0,05). A cardiotoxicidade foi avaliada através do eletrocardiograma (ECG), medindo-se a pressão arterial média (PAM) e a freqüência cardíaca (FC), em ratos. Os resultados mostraram que não houve alterações no ECG, com redução na FC e queda na PAM que foi 52% menor para o grupo da LDC lipossomal em relação ao uso da LDC livre (p<0,05). Em conclusão, a nova formulação de lidocaína lipossomal aumentou a duração do bloqueio nervoso sensorial com menor cardiotoxicidade, podendo promover benefícios clínicos com uma margem de segurança maior, tornando-se uma formulação promissora na busca de anestésicos mais seguros e potentes / Abstract: Local anesthetics are characterized by their ability to suppress pain without losing awareness; however, these small molecules are quickly released from the site of injection, limiting the duration of anesthesia. One interesting approach to prolong anesthesia is to encapsulate local anesthetics with carrier systems as liposomes that will remain at the site of injection, gradually releasing the anesthetic and reducing its systemic toxicity. In this study we have performed the physicochemical characterization of a novel liposomal lidocaine formulation, prepared with a spray-dryer scale-up procedure, regarding its stability and local toxicity. The In vivo evaluation of the sensorial blockade and effect on the cardiovascular system caused by the formulation was essayed in animal models, in comparison to the commercially available preparation of LDC, associated or not with vasoconstrictors. Solid lipid particles were prepared mixing hydrogenated soybean phosphatidylcholine, cholesterol and mannitol; after the spray-drying process the particles were suspended in buffer at 7.4. LDC was incorporated in a 2% concentration. Laser light-scattering analysis showed a main liposome population with 292.5 nm (100%), which size slightly decreased (227.0 nm) after LDC incorporation. The partition coefficient of LDC in the system was determined as 23.5 ± 7.9. Dialysis experiments showed that encapsulation into liposomes reduced the release rate of LDC in relation to free LDC, what can take to a longer anesthetic effect. The sterilization process significantly increased lipid peroxidation, but the levels were less than 2nM up to 10 months after preparation. Light scattering analysis indicated that the size of the vesicles remained stable up to 8 months, at 4oC. In vitro essays with 3T3 fybroblasts demonstrated that encapsulation into liposomes did not significantly change the LDC toxicity in relation to free LDC, but diminished the citotoxicity in relation to the vasoconstrictor-associated LDC. In vivo essays the anesthetic effect of the liposomal lidocaine formulation was compared to that of free LDC and vasoconstrictor-associated LDC, at the same concentrations, through the infraorbital nerve blockade test in rats. Although the effect of liposomal lidocaine 2% was not comparable to that obained with lidocaine plus epinefrine, that formulation was found to be very interesting since it increased 67% the anesthetic effect in relation to free lidocaine at 2% and it was equipotent to free lidocaine 3% (p<0.05). Cardiotoxicity was evaluated through electrocardiograms (ECG), measuring the average arterial pressure (AAP) and heart rate (HR), in rats. Results showed no alterations in the ECG, but a decrease in the HR and a 52% reduction in the AAP in the liposome LDC group in comparison to the animals treated with free LDC were shown. In conclusion, the novel liposome lidocaine formulation presented here increased the sensorial nervous blockade duration and decreased the cardiotoxicity, promoting clinic benefits that include a higher drug-safety becoming a promising formulation in the search for safer and more potent anesthetics / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

A hialuronidase é uma enzima utilizada em anestesias oftalmológicas com o intuito de melhorar a eficácia anestésica. No entanto, como a hialuronidase aumenta a difusão do anestésico local injetado tanto para o feixe nervoso quanto para a circulação sistêmica, podendo causar alterações nos parâmetros cardiovasculares. O objetivo deste estudo controlado, duplo-cego, boca dividida e parcialmente randomizado, foi avaliar os efeitos cardiovasculares induzidos pelo bloqueio do nervo alveolar inferior com o anestésico local (AL) cloridrato de lidocaína, associado à epinefrina concomitantemente à injeção de hialuronidase (H) 75 UTR/ml ou placebo (PL), para a realização de cirurgias de terceiros molares inferiores bilaterais e simétricos em 20 pacientes. Os parâmetros cardiovasculares pressão arterial sistólica (PS), diastólica (PD), média (PM), e freqüência cardíaca (FC), foram monitorados pelos métodos oscilométrico e fotopletismográfico, respectivamente, e avaliados em 8 etapas clínicas: T(-5´), T (AL+H ou PL), T(5´), T(incisão´), T(luxação), T(avulsão), T(sutura) e T(repouso). A hialuronidase injetada concomitante ao anestésico local, não induziu alterações significativas de PS, PD, PM e FC (p>0,01), comparada ao placebo. Os valores médios das variáveis não diferiram (p>0,01) entre as etapas clínicas. O uso do AL concomitante à injeção de hialuronidase mostrou-se seguro para essa dose e via de administração. / The hyaluronidase is an enzyme that has been employed in ophthalmology to improve the effectiveness of anesthesia and to avoid supplementary anesthesia. However, the hialuronidase can increase the diffusion of local anesthetic to the nervous fibers and to the blood circulation as well, which could induce changes in the cardiovascular dynamic. The purposes of this controlled, double-blind, splint mouth and partially randomized trial were to evaluate the cardiovascular effects induced by alveolar inferior nerve block of local anesthetic (LA) 2% lidocaine hydrochloride with 1:100 000 epinephrine, injected concomitantly to hialuronidase 75 TRU/ml or placebo, on symmetric bilateral lower third molar surgery in 20 health outpatients. The cardiovascular parameters systolic (SP), diastolic (DP) and mean (MP) pressures and heart rate (HR) were monitored by oscillometric and photopletismographic methods respectively, in 8 clinical steps of the procedure: T(-5´), T (LA+H or PL), T(5´), T(incision), T(shifted tooth), T(dental avulsion), T(suture) e T(rest). The hyaluronidase injected concomitantly to the LA not induce significant cardiovascular changes (p>0.01) comparing to placebo. The mean values of the variables did not differ significantly among the clinical steps. The use of hyaluronidase injected concomitantly to the LA shows to be safe for this dose and way of administration.

A melhora na eficácia do bloqueio sensitivo induzida pela associação ou injeção prévia do opióide tramadol foi comprovada em animais e em humanos, sugerindo potencialização ou sinergismo de efeitos. No entanto, ainda não há estudos sobre a influência da associação da codeína ao anestésico local (AL) injetada concomitante ou previamente ao bloqueio funcional (sensitivo, motor e proprioceptivo) do nervo ciático. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi estudar a influência do analgésico opióide codeína na duração do bloqueio nervoso ciático de rato induzido por lidocaína, através de novos protocolos farmacológicos. Para isso, foi realizada uma análise da função sensitiva, proprioceptiva e motora desse nervo misto, comparando-se os efeitos da injeção prévia ou concomitante da codeína. Foram utilizados 80 ratos machos Wistar para serem avaliados funcionalmente após o recebimento na região do nervo ciático de soluções injetáveis dos diferentes fármacos: lidocaína com epinefrina (AL), AL sem vasoconstritor (AL SV), codeína (COD), tramadol (TRAM), AL + codeína (AL + COD), AL + tramadol (AL + TRAM), codeína 20 min antes do AL (COD 20 + AL) ou tramadol 20 min antes do AL (TRAM 20 + AL). O bloqueio sensitivo foi considerado o período de ausência do reflexo de retirada da pata após estímulo nociceptivo-pressórico (analgesímetro e pinça mosquito), já o bloqueio motor pela duração da claudicação (ausência do reflexo extensor postural) e o proprioceptivo, pela ausência de resposta do salto e tato (escore 0-3). A duração de ação do (AL + COD) foi maior (p<0.01) que a (COD) e que (COD20´+ AL) e os outros grupos (p<0.05). O COD isolado mostrou discreta atividade nociceptiva. Os resultados sugerem sinergismo de atividade entre opióide e AL. O uso concomitante de codeína ao AL melhora a eficácia do bloqueio sensitivo, motor e proprioceptivo, abrindo nova perspectiva no controle da dor a ser estudada em Odontologia. / The improvement in sensitive blockade induced by association or previous tramadol opioid injection was proved in animals and humans suggesting potencialization or sinergism in effects. Nevertheless, there are no experiments about the influence of codeine association to local anesthetics (LA) injected simultaneously or previously to block sciatic nerve functions (sensitive, motor and proprioceptive). The propose of this experiment was evaluate the influence of codeine analgesic opioid on duration of rat sciat nerve blockade induced by lidocaine using new pharmacological protocols. It was anallyzed the nociceptive, motor and proprioceptive functions of this mist nerve comparing the effects of previous or associated injection of codeine. Eighty (N=80) Wistar male rats were functional avaliated after they received differents injected drugs solutions, in sciat nerve region: lidocaine and epinephrine (LA), local anesthetics with no vasoconstrictor (LA NV), codeine (COD), tramadol (TRAM), LA + codeine (LA + COD), LA + tramadol (LA + tramadol), codeine 20 minutes previously to LA (COD 20+ LA) or tramadol 20 minutes previously to LA (TRAM 20 + LA). The sensitive blockade was considered the absence of withdraw reflex after nociceptive and pressoric stimulous (analgesimether and forceps), the motor was evaluated the duration of claudication and proprioceptive by de absence of hopping and tactile response (score 0-3). We concluded that the blockade duration of (LA + COD) was greater than (COD) (p<0.01) and than (COD 20 + LA) and than other groups (p<0.05). Codeine isolated showed discret nociceptive action. Our results suggested sinergism between opioid and LA. The associated use of codeine and LA improves de efficacy of sensitive, motor and proprioceptive blockade guiding to a new prospect in dentistrys pain control.

Orientadores: Francisco Carlos Groppo, Maria Cristina Volpato / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T15:35:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ferreira_LuizEduardoNunes_D.pdf: 2235875 bytes, checksum: d1b942d7d03f2d1dc4c61cfc22f19c59 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A associação de anestésicos locais a sistemas de liberação modificados tem sido proposta visando prolongar o efeito anestésico e reduzir a citotoxicidade e indução da apoptose sobre diversos tipos celulares. Novas formulações anestésicas produziram uma baixa toxicidade sistêmica e maior duração da anestesia, porém também foram observados efeitos adversos como o aparecimento de processos inflamatórios. Desta maneira, o objetivo do estudo foi comparar os efeitos dos anestésicos locais livres em relação aos associados a carreadores sobre a modulação dos mediadores IL-6, IL1-?, IL-8, TNF-?, IL-10 e PGE2, além de sua ação sobre a viabilidade celular e indução da apoptose. Células HaCaT e FGH em cultura foram expostas a diferentes concentrações dos anestésicos bupivacaína, lidocaína e ropivacaína livres ou associados a lipossomos ou HP-?-CD, por 6h e 24h. A quantificação das citocinas e PGE2 foi realizada utilizando o teste de ELISA de captura. A viabilidade celular foi quantificada pelo método do XTT e avaliada qualitativamente por microscopia de fluorescência (LIVE/DEAD). A indução da apoptose foi estimada através de citometria de fluxo. A lidocaína associada com carreadores aumentou a liberação de citocinas, onde nos FGH a formulação lipossomal 100 µM estimulou um aumento significativo na liberação de TNF-?, IL-8 e IL-6, já as formulações em HP-?-CD conduziram a um aumento na liberação destes mediadores após 24h. Os tratamentos com lidocaína induziram aumento na liberação de PGE2 e pouco afetaram a viabilidade celular, onde apenas a formulação 100 µM livre apresentou perda de viabilidade após 24h nas células HaCaT. As formulações de ropivacaína em lipossomos aumentaram a liberação de IL-1?, TNF-? e IL-6 nos FGH e IL-8 nas células HaCaT. A liberação de PGE2 foi semelhante aos tratamentos com lidocaína. As formulações de ropivacaína reduziram significativamente a viabilidade celular nas células HaCaT após 24h. As formulações de bupivacaína apresentaram uma resposta inflamatória mais acentuada que a lidocaína, porém com características semelhantes em relação a associação a carreadores. A liberação de PGE2 variou de acordo com o tipo celular. As formulações de bupivacaína causaram maior perda de viabilidade celular em comparação com a lidocaína, sendo mais acentuada pela complexação com HP-?-CD. A indução da apoptose nas células HaCaT apresentaram resultados semelhantes entre os tratamentos e o controle, onde as formulações lipossomais de bupivacaína e ropivacaína apresentaram maiores alterações quando somados os percentuais de apoptose e necrose. Concluí-se que o tipo celular, a molécula de anestésico local e o carreador utilizado foram fatores determinantes sobre a liberação de citocinas e PGE2. Os anestésicos locais associados aos carreadores apresentaram um maior potencial inflamatório estimulando a liberação de citocinas pró-inflamatórias. A viabilidade celular avaliada após tratamentos associados a carreadores variou em função do potencial citotóxico da molécula de anestésico local. Desta maneira, este estudo obteve resultados inéditos contribuindo para o aperfeiçoamento de novas formulações anestésicas / Abstract: Local anesthetics association to modified drug release systems have been proposed in order to prolong the anesthetic effect and reduce the toxicity. These new anesthetics formulations produced a low systemic toxicity and a longer anesthesia duration, however side effects were also observed such as local inflammation. The aim of this study was compare the effects of plain and carriers association local anesthetics formulations on the modulation of IL-6, IL1-?, IL-8, TNF-?, IL-10 and PGE2 release, their effects on cell viability and apoptosis induction in HaCaT and FGH. Cells were exposed to different concentrations of bupivacaine, lidocaine and ropivacaine in a plain formulation or associated with liposome or HP-?-CD for 6h and 24h. Cytokines and PGE2 quantification was performed by ELISA. Cell viability was measured by XTT assay and qualitatively assessed by fluorescent microscopy (LIVE/DEAD). Apoptosis induction was estimated by flow cytometry. Lidocaine in association with carriers increased cytokines release. The 100 µM liposomal formulations stimulated a significant increase in the TNF-?, IL-8 and IL-6 release by FGH cells. HP-?-CD formulations led to an increase of these mediators in the FGH cells after 24h. Lidocaine treatments induced an increase in the release of PGE2 and low effect on cell viability, where only 100 the µM plain lidocaine showed cell viability loss after 24h in HaCaT cells. Liposomal ropivacaine formulations increased the release of IL-?, TNF-? and IL-6 by FGH and IL-8 by HaCaT cells. PGE2 release was similar to lidocaine treatments. Ropivacaine formulations significantly reduced cell viability in HaCaT cells after 24h. Bupivacaine formulations showed a stronger inflammatory response than lidocaine, but with similar characteristics after carriers association. PGE2 release varied according to cell type. Bupivacaine formulations caused more cell viability loss when compared with lidocaine, being more accentuated by HP-?-CD complexation. Control and treatments showed similar results in apoptosis induction in HaCaT cells. Liposomal bupivacaine and ropivacaine formulations showed more alterations when aggregating the percentage of apoptosis and necrosis. In conclusion, cell type, local anesthetic molecule and the kind of carrier were determinants factors for cytokines and PGE2 release. Local anesthetics associated with carriers showed a higher inflammatory potential by an increased in the pro-inflammatory cytokines. The benefits of carriers association on cell viability varied with the cytotoxic potential of the local anesthetic molecule. In fact, this study produced a first reported of the effects of liposomal and HP-?-CD local anesthetics formulations on the inflammatory mediators release in HaCaT and FGH. Others aspects such as cell viability and apoptosis were also evaluated, contributing to the development and improvement of new local anesthetics formulations / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutor em Odontologia

Orientadores: Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono, Cláudio Saddy Rodrigues Coy / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T17:31:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camargo_MichelGardere_M.pdf: 2628004 bytes, checksum: 1ac7f0802cbffc9d9fa6ecd073dd53f0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A ocorrência de deiscência de anastomose intestinal está associada com aumento do tempo de internação, morbimortalidade, necessidade de reoperações, custos de assistência médico-hospitalar e sofrimento do paciente. O conhecimento dos mecanismos envolvidos na cicatrização de tecidos permite o cirurgião interferir no reparo de tecidos, prevenindo e prevendo complicações. Nosso objetivo foi avaliar os efeitos da lavagem peritoneal com bupivacaína na mortalidade e na cicatrização da anastomose em cólon descendente de ratos, em vigência de peritonite fecal ou não. Foram utilizados quarenta ratos machos Wistar, pesando entre 300-350g, distribuídos aleatoriamente em quatro grupos de dez animais cada. Foi realizada laparotomia e anastomose em cólon descendente seis horas após injeção intraperitoneal de solução fisiológica (SF) ou de fezes autólogas. Grupo 1: sem peritonite e lavagem com 3ml de SF; Grupo 2: Sem peritonite e lavagem com 8 mg/kg de bupivacaína a 0,5% (0,5ml) adicionado a 2,5ml de SF; Grupo 3: Peritonite e lavagem com 3ml de SF; Grupo 4: Peritonite e lavagem com 8 mg/kg de bupivacaína a 0,5% (0,5ml) adicionado a 2,5ml de SF. Os animais que evoluíram para óbito foram submetidos a necropsia. A eutanásia e o teste biomecânico de Energia Total de Ruptura (ETR) foram realizados no quinto dia de pós-operatório dos animais sobreviventes. O grupo 4 apresentou maior sobrevida quando comparado ao Grupo 3, sem significância estatística. O grupo 3 apresentou valores de ETR menores que os dos outros grupos, com significância estatística. Concluímos que a peritonite fecal aumentou a mortalidade e influenciou negativamente a anastomose em cólon descendente de ratos, diminuindo sua resistência intrínseca. A lavagem peritoneal com bupivacaína aumentou a resistência da anastomose em cólon descendente de ratos em vigência de peritonite fecal / Abstract: Ocurrence of intestinal anastomotic dehiscence is associated with significant increase of length of stay, morbidity, mortality, need of reoperations, healthcare costs and patient's distress. The knowledge on the mechanisms involved in tissue healing allows the surgeon to interfere on tissue healing, prevent and anticipate complications. Our purpose was to evaluate the effects of peritoneal lavage with bupivacaine on survival and initial healing of anastomosis on distal colon, performed under peritonitis or not. Forty male Wistar rats, weighing from 300 to 350g, were randomly divided in four groups and underwent laparotomy and anastomosis on the distal colon six hours after intraperitoneal injection of physiological solution (NS) or autologous fecal material. Group 1: No peritonitis and lavage with 3ml NS; Group 2: No peritonitis and lavage with 0.5ml of 0.5% bupivacaine (8mg/kg) added to 2.5 mL of NS; Group 3: Peritonitis and lavage with 3ml NS; Group 4: Peritonitis and lavage with 0.5ml of 0.5% bupivacaine (8mg/kg) added to 2.5 mL of NS. Necropsies were performed on the animals that died. Surviving animals were submitted to euthanasia and Total Energy of Rupture (TER) biomechanical test on the fifth post-operative day. Group 4 showed survival increase compared to Group 3, without statistical significance. Group 3 presented the smallest average TER, with statistical significance. We concluded that fecal peritonitis increased mortality and negatively influenced anastomosis performed on descending colon in rats, decreasing its resistance. Peritoneal lavage with bupivacaine increased the resistance of colic anastomosis performed on descending colon in rats under fecal peritonitis / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

Orientadores: Maria Cristina Volpato, Francisco Carlos Groppo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T18:59:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Muniz_BrunoVilela_M.pdf: 860734 bytes, checksum: 815e06c4724e0ee7ed82f780fce50958 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A articaína não encapsula em proporção significativa em lipossomas sem gradiente de pH transmembranar. O objetivo deste estudo foi preparar e realizar a caracterização inicial de formulação de articaína associada a lipossomas unilamelares (400nm) com gradiente de pH transmembranar, com sulfato de amônia como tampão interno sobre a viabilidade celular em culturas de queratinócitos humanos (HaCaT) e sobre a liberação de uma interleucina pró-inflamatória (IL-6), comparando com formulações de articaína livre. As células foram expostas às formulações de articaína nas concentrações 0,1%, 0,2% e 0,3% na forma de solução e em suspensão lipossomal (lipossomas unilamelares), além dos controles (soro fisiológico, suspensão lipossomal e meio de cultura). A avaliação da viabilidade celular (redução do MTT - espectrofotometria) foi realizada após 10 min e 4h e a quantificação da IL-6 (imunoensaio de ELISA) após 4h da exposição às formulações. Os resultados foram submetidos aos testes de Kruskal-Wallis com post-hoc de Dunn (viabilidade celular) e de Student-Newman-Keuls (IL-6) com significância de 5%. As vesículas lipossomais mantiveram-se integras após a encapsulação de articaína, apresentando 18,95% de eficiência de encapsulação. A polidispersão dos lipossomas sem anestésico foi de 0,2 ± 0,0, enquanto a dos liposomas contendo articaína variou de 0,56 ± 0,03 a 0,66 ± 0,10. O potencial Zeta variou de -10,5 ± 0,9 a -21,2 ± 0,9 mV. O tamanho das vesículas variou de 622 ± 71,5 a 796 ± 111,95 nm. A viabilidade celular foi diminuída após 10 min de exposição às formulações lipossomais (com e sem articaína) em relação aos demais tratamentos (p<0,05); as formulações lipossomais não diferiram entre si (p>0,05). Não houve diferenças entre os demais tratamentos (p>0,05), os quais não alteraram a viabilidade nesse tempo de exposição. Após exposição por 4h houve diminuição na viabilidade em todas as formulações lipossomais e nas formulações de articaína livre 0,2% e 0,3% (p<0,05), à exceção dos grupos controle e articaína 0,1% (p>0,05). A liberação de IL-6 não foi afetada pelas formulações lipossomais (p>0,05); a articaína livre em todas as concentrações testadas aumentou a liberação de IL-6, tanto em relação ao controle, quanto às formulações lipossomais com a mesma concentração de articaína (p<0,05). Conclui-se que a utilização de lipossomas com gradiente de pH transmembranar aumentou a encapsulação de articaína, entretanto, apresentou toxicidade intrínseca no modelo avaliado / Abstract: Articaine is not encapsulated in significant proportion in liposomes without transmembrane pH gradient. The aim of this study was to perform the initial characterization of a formulation of articaine in unilamelar liposome with transmembranarpH gradient and to observe its effects on human keratinocytes (HaCaT) regarding cellular viability and liberation of interleukin 6 (IL-6) in comparison to plain articaine. HaCaT cells were exposed to plain articaine solutions and liposomal suspensions (0.1%, 0.2% and 0.3% articaine concentrations) and to the controls (saline, liposomal suspension and culture medium). Cell viability (MTT reduction - spectrophotometry) was evaluated at 10 min and 4h after exposure to the treatments; IL-6 was determined after 4 h of cell treatments. Cell viability results were submitted to Kruskal-Wallis test, followed by Dunn post-hoc test; IL-6 results were analyzed by Kruskal-Wallis and Student-Newman-Keuls tests. Significance was set at 5%. Liposome vesicles remained intact after articaine loading and presented encapsulation efficiency of 18.95%. Liposome without anesthetic presented polydispersity index of 0.2 ± 0.0, while liposomes with articaine showed values of 0.56 ± 0.03 to 0.66 ± 0.10. Zeta potentials varied from -10.5 ±0.9 to -21.2 ± 0.9 mV and vesicle sizes from 622 ± 71.5 to 796 ± 111.95 nm. Cell viability decreased after 10 min exposure to the liposomal formulations (with and without articaine) in relation to the other treatments (p<0.05); liposomal formulations did not differ from each other (p>0.05). No differences were found among the other treatments (p>0.05), which did not interfere in cell viability after this exposure time. After 4h exposure cell viability was diminished by all liposomal formulations and by 0.2% and 0.3% plain articaine (p<0.05), except for control groups and 0.1% plain articaine (p>0.05). IL-6 release was not affected by liposomal formulations (p>0.05); all concentrations of plain articaine increased IL-6 release in relation to the controls and to each correspondent liposomal formulation (p<0.05). In conclusion, liposome with transmembrane pH gradient increases articaine encapsulation in relation to that described in the literature, however it presented intrinsic in the model evaluated / Mestrado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Mestre em Odontologia