No presente estudo realizou-se a análise custo-efetividade das terapias antineoplásicas IFL (irinotecano, 5-fluorouracil e leucovorin) e IFL+BV (IFL associado ao bevacizumabe) empregado no tratamento do câncer colorretal metastático em primeira linha. Estimou o custo direto de medicamentos, materiais e recursos humanos. A efetividade dos protocolos foi medida pela proporção de pacientes livre de progressão de doença. Os dados relativos aos custos de materiais e medicamentos foram obtidos a partir de tabelas de preços que regulamentam o mercado hospitalar. Os dados concernentes à efetividade foram obtidos através da literatura científica. Utilizou-se o modelo de análise de decisão para estimar o custo total da terapia antineoplásica. Os resultados mostraram que o protocolo IFL apresentou a melhor relação custo-efetividade durante todo o tempo de seguimento, ou seja, o menor custo por unidade de efetividade, que no 10º mês foi de R$ 180.619,46. A análise de sensibilidade mostrou que esta conclusão foi robusta. Essas análises farmacoeconômicas apontaram que a seleção do protocolo antineoplásico depende do custo e efetividade, mas, sobretudo da relação custo-efetividade que permite saber o custo estimado por unidade de sucesso. / In this paper a cost–effectiveness analyses was done of the antineoplasics therapies IFL (irinotecan, 5- fluorouracil and leucovorin) and IFL + BV (IFL associated to bevacizumab) used as metastatic colorectal cancer as first line treatment. It has estimated the cost of medications, materials and human resources. The effectiveness of the protocols was measured through the proportion of patients that were free from the illness progression. Data regarding material cost and medication were obtained by price tables that regulate Hospital market. Data relating to effectiveness were obtained through scientific literature. We utilized the decision analysis model to estimate the total cost of the antineoplasics therapy. The results showed that the IFL protocol presented a better cost–effectiveness relationship during the whole period following, that is, the lowest cost per effectiveness units, that on the 10th Month was R$ 180.619,46. The sensitivity analysis showed that this conclusion was strong. These pharmacoeconomic analyses pointed to the fact that antineoplasics protocol selection depends on cost and effectiveness, but, above all on the cost–effectiveness relation which allows us to know the estimated cost per successful unit.

As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo L (Cav), tais como o 1,4-di-hidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias antitumorais quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados de proteínas PDB (Protein Data Bank). Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de \"Click Chemistry\" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual. Para a obtenção dos nossos hits, executamos 4 estratégias de triagem virtual, separadas em 2 tarefas. Ao final, selecionarmos um total 59 hits, dos quais, 9 hits apresentam promissoras atividades bloqueadoras do canal de cálcio e 65 hits apresentam promissoras atividades moduladoras da tubulina. Estes hits seguem em estágio de compra e ensaios in vitro e após comprovada a eficácia dos mesmos, estes futuramente farão parte de uma nova proposta de pró-farmaco trifuncional. / The concepts of modulating microtubule dynamics, and calcium channel L-types (CAV) blockers are important strategies for anticancer and antileishmanial therapies. Microtubule modulators that blocks the cell cycle and the calcium channel blockers, such as, 1,4-dihydropyridines and analogues, reduce the resistance of the human body to chemotherapeutic treatments by inhibiting transmembrane P-gp protein. This approach has shown interesting results in reduced resistance to chemotherapy in cancer called MDR (Multi Drug Resistance), and an important strategy for controlling the early stage of leishmaniasis. In this context, we work to develop a new proposal for trifunctional prodrug. We have based on the study of Ueki 2013 and collaborators, which, from earlier studies with reported overexpression of both deacetylase estona enzymes (HDACs) and cathepsin L (CTSL) in tumor cells, proposed a selective prodrug. We considering an acetylated lysine link/spacer, which ensures the release of the drug selectively in tumor cells, have now designed this selective prodrug. Our proposal was developed from virtual screening studies, based on ligands and structure, prediction of pharmacokinetic and toxicological properties (ADME / Tox) and also bioinformatics techniques for the construction of a calcium channel model, due to the inexistence of Structures of the same that were deposited in the database of proteins PDB (Protein Data Bank). At the same time, our collaborating synthesis group synthesized, through Click Chemistry techniques and Mitsunobu multicomponent reactions, a library of new trifunctional hybrids, which, after studies of biological activity, were evaluated (in silico) against the structure of tubulin , And the most promising compounds from this library served as the basis for further virtual screening studies. To obtain our hits, we performed 4 virtual screening strategies, separated into 2 tasks. In the end, we selected 59 hits, of which 9 hits show promising calcium channel blocking activities and 65 hits show promising tubulin modulating activities. These hits follow in vitro purchase and testing, and after proven effectiveness, they will be part of a new tri prodrug proposal.

Considerada como uma nova estratégia no direcionamento de fármacos para tecidos lesionados, a LDE é uma nanopartícula lipídica que se concentra em locais inflamatórios com altas taxas de proliferação celular, como lesões ateroscleróticas, e é usada em modelos experimentais e no homem. Docetaxel (DTX), agente quimioterápico antiproliferativo, ainda não foi explorado no tratamento da aterosclerose. Coelhos New Zealand brancos machos foram alimentados com ração enriquecida com 1% de colesterol para induzir aterosclerose ao longo do período experimental de 8 semanas. Após 4 semanas, os animais foram tratados semanalmente com LDE-DTX (n =9) com dose de 1 mg/kg e.v. ou apenas com LDE (grupo Controle, n =9). O consumo de ração e os perfis lipídico, hematológico e ponderal foram avaliados durante o protocolo nos tempos basal, 4 semanas e final. Após a eutanásia, foram realizadas análises morfológicas e Western blot das aortas. Como esperado, o colesterol total aumentou aproximadamente 42 vezes em ambos os grupos quando comparados os períodos basal e final. Houve diminuição no número de hemácias entre os períodos basal e final em ambos os grupos, aparentemente não relacionada ao tratamento. Os animais não apresentaram toxicidade renal e hepática. A área de lesão macroscópica nas aortas do grupo LDE-DTX foi aproximadamente 80% menor em relação ao Controle e a área de placa na região do arco aórtico foi 86% menor no grupo tratado com LDE-DTX quando comparado ao Controle. Em relação aos fatores inflamatórios, a expressão proteica de CD68 foi 64% menor no grupo tratado com LDE-DTX quando comparado ao grupo Controle. MCP-1 foi 84% menor no grupo tratado com LDEDTX e o TNF-alfa foi 44% menor no grupo tratado, quando comparados ao grupo Controle. A expressão proteica de interleucina IL-1beta e do NFkB foram cerca de 60% menores no grupo tratado assim como a IL-6, que foi 79% menor, ambos comparados ao grupo Controle. O fator de von Willebrand foi cerca de 30% menor no grupo tratado com LDE-DTX comparado ao Controle. Os fatores próapoptóticos apresentaram menor expressão no grupo LDE-DTX: a caspase 3 foi 82% menor em comparação ao Controle, caspase 9 e Bax, cerca de 50% menor que o controle bem como o fator anti-apoptótico Bcl-2. A expressão proteica dos colágeno I e III também foi menor no grupo LDE-DTX. Comparados ao controle, a expressão proteica de MMP-2 e MMP-9 foram cerca de 70% menores no grupo LDE-DTX. O marcador de proliferação celular PCNA foi 41% menor no grupo LDE-DTX em comparação com o grupo Controle. O tratamento com a associação LDE-DTX mostrou-se eficaz, uma vez que os coelhos tratados apresentaram uma área menor da lesão aterosclerótica, menor inflamação, morte celular e proliferação na aorta quando comparado ao grupo Controle / Considered as a new strategy of targeting drugs to injured tissues, LDE, a lipid core nanoparticle concentrates on inflammatory sites with high cell proliferation rates, as atherosclerotic lesions, and it is used as a vehicle for drugs in experimental models and in humans. Docetaxel (DTX), an antiproliferative chemotherapeutic agent has not been explored yet in the treatment of atherosclerosis. New Zealand white male rabbits were fed with 1% cholesterol diet throughout the 8-week experimental period to induce atherosclerosis. After 4 weeks, the animals were treated weekly with LDE-DTX (n=9) at a dose of 1mg/kg i.p. or only with LDE (Control group, n=9). We evaluated feed intake, lipid, hematological, and weight profiles during the protocol at baseline, 4 weeks and post-treatment. After euthanasia was performed morphological analysis and Western blot of the aorta. As expected, total cholesterol increased 42-fold in both groups comparing baseline to post-treatment. There was a decrease in red blood cells number in both groups but it is probably not treatment-related. There was no hepatic and renal treatment-related toxicity. The macroscopic lesion area in the aortas of LDE-DTX was approximately 80% smaller compared to Control and the morphometry of the aortic arch was 86% smaller in LDE-DTX group compared to Control group. Regarding inflammatory factors, CD68 was 64% lower in LDEDTX group comparing to Control group. MCP-1 was 84% in LDE-DTX group and TNF-alpha was 44% lower in the treated group comparing to Control group. The protein expression of IL-1beta and NFkB were about 60% lower in the LDE-DTX group as well as IL-6 that was 79% lower, both compared to Control group. The von Willebrand factor was about 30% lower in LDE-DTX group compared to Control group. The pro-apoptotic factors showed lower expression in LDE-DTX group: caspases 3 was 82% lower compared to control and caspases 9 and Bax were about 50% than Control group as well as the anti-apoptotic factor Bcl-2. The protein expression of collagen I and III were lower in LDE-DTX group. Compared to control, the protein expression of MMP-2 and MMP-9 were about 70% lower in the LDE-DTX group compared to Control group. The cell proliferation marker PCNA was 41% lower in LDE-DTX group compared to Control group. Treatment with LDE-DTX association proved to be effective since the treated rabbits had a smaller area of the atherosclerotic lesion, lower inflammation, cell death and proliferation in the aorta when compared to Control group

OBJETIVO: Avaliar a eficácia e segurança da imunoterapia tópica com imiquimode creme 5% no tratamento do carcinoma basocelular nodular periocular. MÉTODOS: Pacientes com carcinoma basocelular confirmado por biopsia e com contraindicação clínica para a cirurgia reconstrutiva devido ao alto risco ou que recusaram a cirurgia por razões estéticas ou fobia foram incluídos no estudo. O tratamento foi iniciado após treinamento do paciente e de acompanhante. A posologia foi de 5 vezes por semana por 8 a 16 semanas. Acompanhamento quinzenal foi realizado durante a vigência do tratamento com questionário, exame biomicroscópico, medida da acuidade visual e documentação fotográfica. As características clínicas das lesões foram mensuradas através do software ImageJ. Após 12 semanas do fim da terapia, uma nova biópsia na região da lesão foi guiada por fotografia. O seguimento dos pacientes foi semestral, após fim do tratamento, com biópsias anuais da região até o presente momento. RESULTADOS: 19 foram tratadas. A taxa de cura histológica foi de 89,5% após três meses do final do tratamento, e de 84,2% nos três anos de seguimento (39,5 meses). A taxa de cura histológica em três anos foi de 100% para lesões menores que 10 mm, e de 81,8% para lesões maiores que 10 mm. De uma forma geral, os efeitos colaterais da medicação foram mais frequentes durante as oito primeiras semanas de tratamento. Quanto menor foi a distância da lesão à margem palpebral, maior foi chance de o paciente desenvolver ectrópio no tratamento (p = 0,045). Assim, como quanto maior foi a inflamação, maior foi a chance de desenvolver ectrópio, dor e edema durante o tratamento (p = 0,017, p = 0,016 e p = 0,044, respectivamente). CONCLUSÕES: Imiquimode creme 5% mostrou-se eficaz para o tratamento alternativo do carcinoma basocelular periocular, principalmente em lesões menores que 10 mm. Em adição, demonstrou um interessante efeito neoadjuvante sobre as lesões maiores que 10 mm que não foram curadas. Mostrou-se um tratamento seguro; entretanto, um cuidado maior deve ser dado às lesões próximas à margem palpebral devido ao maior risco de complicações e desenvolvimento de ectrópio / Objective: to evaluate the efficacy and safety of topical administration of 5% imiquimod cream in the treatment of periocular nodular basal cell carcinoma (BCC). Methods: Patients with periocular nodular basal cell carcinoma confirmed by biopsy and clinical contraindication to reconstructive surgery due to high risk or who decline surgery for aesthetic reasons or phobia were included in the study. The medication was applied once a day, five days a week for 8-16 weeks. Treatment was initiated after provision of patient and caretaker training. During treatment, patients were followed up twice a month with questionnaires, biomicroscopic examinations, measurement of visual acuity and photographic documentation. The clinical characteristics of the tumors were registered with the software ImageJ. Twelve weeks after the end of treatment, an image-guided biopsy of the tumor site was performed. Patients have since been attending follow-up visits every six months, and biopsies of the region are performed annually. Results: 19 tumors were treated with imiquimod. The average histological cure rate was 89.5% after 3 months at the end of the treatment and 84.2% after 3 years of follow-up (39.5 months). The 3-year histological cure rate was 100% for smaller tumors and 81.8% for larger tumors (>10 mm). In general, drug-related side effects were more frequent during the first 8 weeks of treatment. The smaller the distance between tumor and lid margin, the greater the probability of developing ectropion during treatment (p=0.045). Likewise, the more severe the inflammation, the greater the probability of developing ectropion, pain and edema during treatment (p=0.017, p=0.016 and p=0.044 respectively). Conclusion: Topical administration of 5% imiquimod cream was found to be an efficacious and relatively safe alternative treatment for periocular BCC, especially for tumors smaller than 10 mm, with interesting neoadjuvant effects on uncured tumors larger than 10 mm. However, special care is required when treating tumors near the eyelid margin due to the risk of complications and development of ectropion

Submitted by Karina Alexandra Batista da Silva Freitas null (karinaf@fmb.unesp.br) on 2016-02-12T11:39:21Z No. of bitstreams: 1 dissertação 16 de dezembro.pdf: 2240200 bytes, checksum: 52c103a34ed04e5d4c2be64c0cf6440b (MD5) / Approved for entry into archive by Sandra Manzano de Almeida (smanzano@marilia.unesp.br) on 2016-02-12T16:06:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 freitas_kabs_me_bot.pdf: 2240200 bytes, checksum: 52c103a34ed04e5d4c2be64c0cf6440b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-12T16:06:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 freitas_kabs_me_bot.pdf: 2240200 bytes, checksum: 52c103a34ed04e5d4c2be64c0cf6440b (MD5) Previous issue date: 2015-12-16 / Introdução. Os pacientes submetidos à quimioterapia antineoplásica necessitam de um acesso venoso adequado. Como a via endovenosa é a mais utilizada, o acesso venoso periférico é comumente empregado, podendo trazer alguns problemas como o extravasamento. O extravasamento consiste na infusão de agentes antineoplásicos para fora do vaso causando grande toxicidade dermatológica local. São classificados como irritantes, não vesicantes e vesicantes. A prevenção do extravasamento deve ser estimulada afim de garantir a qualidade da assistência ao paciente submetido a essa terapêutica. Objetivo. Traçar o perfil e o conhecimento em quimioterapia dos enfermeiros de unidades de internação de um Hospital Universitário e desenvolver estratégias para administração segura dos antineoplásicos. Material e métodos. Pesquisa exploratório – descritiva, de abordagem quantitativa, realizada com 30 enfermeiros de um Hospital Público Universitário e de Ensino do interior do Estado de São Paulo. Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu / UNESP - Parecer 820.619. A pesquisa foi realizada em duas etapas. A primeira levantou-se o conhecimento dos enfermeiros através de questionário com questões objetivas abordando conteúdo relacionado sobre administração de quimioterapia e extravasamento. A coleta foi realizada nos meses de novembro e dezembro de 2014. Na segunda, elaborou-se as estratégias para administração segura dos antineoplásicos que constam de rótulos que contemplam as recomendações da literatura atual e que fornecem subsídios para os enfermeiros identificarem o quimioterápico de acordo com seu potencial de lesão, um Procedimento Operacional Padrão para administração de quimioterápico endovenoso e um Manual de Extravasamento de Antineoplásicos. Resultados/Discussão: Observou-se que 93% dos enfermeiros não possuíam capacitação em quimioterapia, 60% tinham tempo de Instituição menor ou igual a 5 anos. Nenhum entrevistado apresentava especialização na área de oncologia, apenas 17% sabem diferenciar a quimioterapia pelo potencial de lesão (irritantes, não vesicantes e vesicantes), porém todos concordam que deve haver uma diferenciação através dos rótulos. Com a implantação dos produtos na Instituição de estudo, houve a mudança de rotina na administração de quimioterapia, trazendo um novo conceito no que diz respeito a qualidade do atendimento e a segurança do paciente, conforme preconizado na RDC 36 de 25/07/2013 e almejado pela Instituição. Foi fornecida aos enfermeiros da Instituição uma capacitação sobre administração de quimioterapia. Produtos Elaborados: Foram elaborados um Protocolo Operacional Padrão para administração de quimioterápico endovenoso, diferentes rótulos para identificação do antineoplásico de acordo com seu potencial de lesão (vermelho, amarelo e verde) e um Manual de Extravasamento de Antineoplásicos contendo um fluxograma das principais ações de enfermagem após um extravasamento e sua documentação, podendo ser acessado na forma de e-book na internet e intranet da Instituição pelo endereço: www.hcfmb.unesp.br/bibliotecadigital. Conclusão: O extravasamento é uma das complicações mais graves do tratamento quimioterápico endovenoso. A administração segura dos antineoplásicos deve ser estimulada visando a segurança do paciente submetido a essa terapêutica. Esse estudo possibilitou a implementação de estratégias para a prática segura da administração dos antineoplásicos, bem como de estabelecer uma rotina para o atendimento dos extravasamentos, visto que a Instituição almeja a qualidade da assistência prestada e segurança do paciente. / Introduction. Patients undergoing cancer chemotherapy needs an adequate venous access. As the an intravenous administration is the most used, the peripheral venous access is commonly used and may cause some issues as extravasation. Extravasation consists in an infusion of antineoplastic agents out of the vase causing extensive dermatological local toxicity. They are classified as irritant, not vesicant and vesicant. The prevention of extravasation must be stimulated to ensure the quality of patient care submitted to this treatment. Objective. Make the profile and knowledge of the chemotherapy nurses from inpatient units of a university hospital and develop strategies for safe administration of antineoplastic. Material and methods. Exploratory descriptive research with a quantitative approach, carried out with 30 nurses of a public University Hospital and in São Paulo School. Approved by the Research Ethics Committee of the Medical School of Botucatu / UNESP - Opinion 820,619. The research was conducted in two stages. First were put the knowledge of nurses through a questionnaire with objective questions addressing related content on chemotherapy administration and overflow. The data collection was conducted in November and December of 2014. In the second, it was made strategies for safe administration of antineoplastic that contained labels that include the recommendations of the current literature and provide subsidies for nurses identify the chemotherapy according to its potential to damage a Standard Operating Procedure for intravenous chemotherapy administration and extravasation Manual of antineoplastic agents. Results / Discussion: It was observed that 93% of nurses had no training in chemotherapy, 60% had a low time of Institution not exceeding five years. None of the interviewed had expertise in oncology, only 17% know the difference between chemotherapy by injury potential (irritant, not vesicant and vesicant), although all agree that should be a differentiation through the labels. With the implementation of the products in the study institution, there was a routine change in the administration of chemotherapy, bringing a new concept about the quality of care and patient safety, as recommended in the DRC and 36 of 25.7.2013 desired by the institution. It was provided to the institution nurses a training course about chemotherapy administration. Prepared Products: It were elaborated a Standard Operating Protocol for intravenous chemotherapy administration, different labels to identify the anticancer according to their injury potential (red, yellow and green) and an extravasation Manual of antineoplastic agentes containing a flow chart of the main nursing actions after a leak and its documentation and can be accessed in the form of e-book on the internet and intranet of the institution by the address: www.hcfmb.unesp.br/bibliotecadigital. Conclusion: The extravasation is one of the most serious complications of chemotherapy intravenous treatment. The safe administration of the antineoplastic should be stimulated aiming the patient safety submitted to this therapy. This study enabled the implementation of strategies for safe practice of the administration of antineoplastic agents, as establish a routine for the care of extravasation, whereas the institution strives for quality of care and patient safety.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-18T10:51:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_IltonBarrosDaltrode_D.pdf: 7677893 bytes, checksum: 67cdce338d4518746ab605e0f0b6e600 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Fostriecina (10) é um fosfato orgânico natural citotóxico isolado de Streptomyces pulveraceu e apresenta potente atividade anticâncer contra células leucêmicas (IC50=0,46 mM) e outras linhagens de células tumorais. As propriedades citotóxicas desse composto são atribuídas à inibição seletiva da proteína fosfatase 2A (IC50=3,2 mM). A fostriecina havia avançado para estudos clínicos, no entanto os estudos foram suspensos devido à instabilidade do composto, que foi atribuída à porção triênica da sua estrutura. Com base nisso, foi decidido estudar análogos de fostriecina (105a e 105b) que apresentem estabilidade química atrelada a potente atividade biológica. A estratégia de síntese proposta para a obtenção dos análogos 105a e 105b foi orientada por algumas idéias centrais que visavam preservar a integridade do anel di-hidropirano, controlar adequadamente a geometria das ligações duplas presentes na estrutura e a estereoquímica absoluta dos centros estereogênicos, sem comprometer a eficiência da rota sintética. As etapas chave na preparação dos análogos de fostriecina foram: a reação de alilação catalítica e assimétrica de Yamamoto para instalação do centro estereogênico em C5; a reação de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless para construção do centro estereogênico em C8 e a reação aldólica para construção da ligação C10-C11. Os produtos finais da síntese, bem como os intermediários avançados da síntese, foram submetidos a três ensaios: de atividade antiproliferativa in vitro contra 10 linhagens de células tumorais, de inibição da enzima LMWPTP isolada e de viabilidade celular em linhagens que superexpressam a LMWPTP. Três compostos se mostraram bastante promissores nos ensaios, apresentando inibição superior aos controles positivos e com baixa toxicidade para células sadias. Os resultados obtidos sugerem que os compostos induzem morte celular via perturbação das vias de sinalização da enzima LMWPTP / Abstract: Fostriecin (10) is a natural cytotoxic organic phosphate isolated from Streptomyces pulveraceus which exhibits potent antitumor activity against leukemic cells (IC50=0,46 mM), among others. The cytotoxic properties of this compound are presumably linked to the selective inhibition of the phosphatase protein 2A (IC50=3,2 mM). Although fostriecin has advanced to clinical studies, these were suspended due to its chemical instability, which was assigned to the trienic moiety of the structure. Therefore it was decided to prepare fostriecin analogues (105a and 105b), which should present chemical stability and potent biological activity.The synthetic strategy proposed towards the achievement of analogues 105a and 105b was guided by a main idea that aimed to preserve the integrity of the dihydropyran ring and to properly control the geometry of the double bonds, as well as the absolute stereochemistry of the stereogenic centers, without compromising the efficiency of the synthetic route. The key steps in the preparation of the fostriecin analogues were: a Yamamoto catalytic and asymmetric allylation reaction to install the stereogenic center in C5; a Sharpless asymmetric dihydroxilation reaction to access the stereogenic center in C8; and an aldol reaction to form the bond between C10-C11. The target products, as well as advanced synthetic intermediates were submitted to three biological assays: antiproliferative activity in vitro against 10 cancer cell lines; LMWPTP isolated enzyme inhibition; and cell viability within cell lines that overexpress the LMWPTP. Three of those compounds showed promising results, exhibiting higher inhibition than the positive controls and with low cytotoxicity to healthy cells. These results suggest that these compounds induct apoptosis via disruption of the LMWPTP enzyme signaling pathways / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo L (Cav), tais como o 1,4-di-hidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias antitumorais quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados de proteínas PDB (Protein Data Bank). Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de \"Click Chemistry\" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual. Para a obtenção dos nossos hits, executamos 4 estratégias de triagem virtual, separadas em 2 tarefas. Ao final, selecionarmos um total 59 hits, dos quais, 9 hits apresentam promissoras atividades bloqueadoras do canal de cálcio e 65 hits apresentam promissoras atividades moduladoras da tubulina. Estes hits seguem em estágio de compra e ensaios in vitro e após comprovada a eficácia dos mesmos, estes futuramente farão parte de uma nova proposta de pró-farmaco trifuncional. / The concepts of modulating microtubule dynamics, and calcium channel L-types (CAV) blockers are important strategies for anticancer and antileishmanial therapies. Microtubule modulators that blocks the cell cycle and the calcium channel blockers, such as, 1,4-dihydropyridines and analogues, reduce the resistance of the human body to chemotherapeutic treatments by inhibiting transmembrane P-gp protein. This approach has shown interesting results in reduced resistance to chemotherapy in cancer called MDR (Multi Drug Resistance), and an important strategy for controlling the early stage of leishmaniasis. In this context, we work to develop a new proposal for trifunctional prodrug. We have based on the study of Ueki 2013 and collaborators, which, from earlier studies with reported overexpression of both deacetylase estona enzymes (HDACs) and cathepsin L (CTSL) in tumor cells, proposed a selective prodrug. We considering an acetylated lysine link/spacer, which ensures the release of the drug selectively in tumor cells, have now designed this selective prodrug. Our proposal was developed from virtual screening studies, based on ligands and structure, prediction of pharmacokinetic and toxicological properties (ADME / Tox) and also bioinformatics techniques for the construction of a calcium channel model, due to the inexistence of Structures of the same that were deposited in the database of proteins PDB (Protein Data Bank). At the same time, our collaborating synthesis group synthesized, through Click Chemistry techniques and Mitsunobu multicomponent reactions, a library of new trifunctional hybrids, which, after studies of biological activity, were evaluated (in silico) against the structure of tubulin , And the most promising compounds from this library served as the basis for further virtual screening studies. To obtain our hits, we performed 4 virtual screening strategies, separated into 2 tasks. In the end, we selected 59 hits, of which 9 hits show promising calcium channel blocking activities and 65 hits show promising tubulin modulating activities. These hits follow in vitro purchase and testing, and after proven effectiveness, they will be part of a new tri prodrug proposal.

Apesar de existir novas técnicas e múltiplas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata localmente avançado, esta enfermidade se constitui em um grande problema de saúde pública mundial, resultando em índices significativos de morbidade e mortalidade, gerando desta forma um desafio para urologistas e oncologistas. Existem múltiplas e bem sucedidas estratégias de tratamento da doença localizada, tais como: a prostatectomia radical, a radioterapia externa conformacional, a braquiterapia e a crioablação. Em contraste, o tratamento da doença metastática e localmente avançada, freqüentemente necessita da alguma forma de bloqueio hormonal. Não existe consenso em vários aspectos da terapia hormonal para tumores localmente avançados tais como: o tipo de bloqueio androgênico a ser usado, terapia hormonal precoce ou tardia, associação com outras modalidades terapêuticas e o uso de bloqueio intermitente. Foi realizada uma revisão crítica deste tipo de tratamento, bem como as indicações atuais de bloqueio hormonal nos tumores de próstata localmente avançado. Não existem estudos prospectivos e randomizados que comparem as diversas formas de tratamento cirúrgico versus radioterápico do câncer de próstata localmente avançado. A hormonioterapia adjuvante à prostatectomia radical, na doença localmente avançada, parece reduzir a progressão tumoral bioquímica, porém, não há estudo que evidencie melhora na sobrevida livre de metástase ou na sobrevida global. O bloqueio androgênico neoadjuvante à prostatectomia radical aumenta a proporção dos pacientes com doença órgão-confinada e margens cirúrgicas negativas, porém sem efeito nas taxas de falha bioquímica do tratamento. A terapia hormonal adjuvante à radioterapia em pacientes portadores de câncer de próstata localmente avançado oferece vantagens na sobrevida global. A terapia hormonal neoadjuvante à radioterapia, em estudos multicêntricos e randomizados, resulta em melhor controle local do tumor bem como prolonga a sobrevida doença-específica. Não há, porém evidência de melhora na sobrevida global. O tratamento por tempo prolongado com bloqueadores hormonais adjuvante à radioterapia mostrou-se superior em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença quando comparado a um período curto de bloqueio, principalmente em pacientes com tumores indiferenciados (Gleason 8-10). Os análogos LHRH, orquiectomia ou o dietilestilbestrol se mostraram como opções de monoterapia, igualmente eficazes, para os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha, no tratamento da doença localmente avançada. Não existe evidência que justifique o bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha ao invés de monoterapia. Existem vantagens potenciais na qualidade de vida e nos custos do tratamento quando realizada a ablação intermitente, mas a sua eficácia a longo prazo necessita ser confirmada / Despite new techniques and multiple therapeutic alternatives, locally advanced prostate cancer is a serious public health problem, resulting in significant morbidity and mortality rates, that remains a great challenge for urologists and oncologists. Several therapeutic strategies to treat localized prostate cancer have been successful such as conformational external beam radiation therapy, brachytherapy and cryoablation. In contrast, treatment of metastatic and locally advanced tumors may often involve androgenic suppression. However, there are no consensus on several aspects of hormonal therapy for locally advanced tumors such as the type of antiandrogenic drug to be used, early versus delayed hormonal therapy, association with other therapeutic modalities and the use of intermittent blockade. We set out to critically review important aspects and current indications of hormonal blockade in the locally advanced prostate tumors. There are no prospective and randomized study that compares current forms of surgical treatment versus radiation therapy of locally advanced prostate cancer. After radical prostatectomy, adjuvant hormonal therapy in the locally advanced disease reduces biochemical failure rates, although no benefit has been shown regarding metastatic free survival or overall suvival. Neoadjuvant androgen blockade enhances the proportion of patients with organ-confined disease and negative surgical margins but no benefit is seen regarding biochemical free recurrence. Neoadjuvant hormonal therapy to the radiotherapy improves local tumor control as well as it prolongs the diseasespecific survival, although there are no survival advantage. Adjuvant hormonal therapy offers overall survival advantage in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy Long term adjuvant hormonal blockade offers survival benefit for patients with high Gleason score (8-10). LHRH analogues, bilateral orquiectomy and dietilestilbestrol were shown are equally effective as adjuvant therapy for patients with locally disease advanced. There are evidences that maximum androgenic blockade are not more efficient than monotherapy. Potential quality of life and costs advantages of intermittent ablation could be considered an alternative treatment for this group of patient

Este estudo investigou o efeito protetor da melatonina sobre os danos ao DNA induzidos pela ciclofosfamida (20 e 50mg/kg) sobre as aberrações cromossômicas, fragmentação do DNA, ciclo celular e os sítios sensíveis a Fpg pelo Ensaio Cometa. Os níveis de RNAm de MGMT, p53, p21, Bax, Bcl-2, Top1, CSB e XPF foram analisados por qPCR. Após a remoção cirúrgica da glândula pineal, os animais foram tratados com 1 mg/kg de mel via oral durante 15 dias. Como resultados demonstramos que a melatonina foi capaz de reverter completamente o quadro de aberrações cromossômicas induzidas pela ciclofosfamida, indicando uma possibilidade de uso terapêutico quando da necessidade de uso de medicação quimioterápica. Esse quadro repetiu-se e ficou mais evidente com o estudo específico das lesões oxidativas pelo uso da Fpg. De todos os genes estudados, aquele que teve de forma mais consistente, sua expressão aumentada, sempre, pela melatonina foi XPF. Dessa forma, os mecanismos envolvidos com o reparo do DNA mobilizados pela melatonina parecem, em parte, mobilizar a expressão do gene XPF. / This study investigated the protetive effect of melatonin over DNA damage-induced by cyclophosphamide (20 and 50mg/kg) characterizing chromosomal aberrations, DNA fragmentation, cell cycle and determination of Fpg-sensitives sites by comet assay. The levels of MGMT, p53, p21, Bax, Bcl-2, Top1, CSB and XPF mRNA were examined by qPCR. After pineal gland surgical removal, animals were treated orally with 1 mg/kg of melatonin during 15 days. Results have shown that melatonin treatment was able to completelly revert chromossomal aberrations cyclophosphamide-induced, posssibly indicating a therapy use of melatonin in chemoterapic treatment. This effect was also demonstrated with the studies of oxidative lesions by Fpg-sensitives assay. From all studied genes, XPF showed the most increased expression. Thereby, DNA repair mechanisms triggered by melatonin, seems to mobilize XPF gene expression.

No presente estudo realizou-se a análise custo-efetividade das terapias antineoplásicas IFL (irinotecano, 5-fluorouracil e leucovorin) e IFL+BV (IFL associado ao bevacizumabe) empregado no tratamento do câncer colorretal metastático em primeira linha. Estimou o custo direto de medicamentos, materiais e recursos humanos. A efetividade dos protocolos foi medida pela proporção de pacientes livre de progressão de doença. Os dados relativos aos custos de materiais e medicamentos foram obtidos a partir de tabelas de preços que regulamentam o mercado hospitalar. Os dados concernentes à efetividade foram obtidos através da literatura científica. Utilizou-se o modelo de análise de decisão para estimar o custo total da terapia antineoplásica. Os resultados mostraram que o protocolo IFL apresentou a melhor relação custo-efetividade durante todo o tempo de seguimento, ou seja, o menor custo por unidade de efetividade, que no 10º mês foi de R$ 180.619,46. A análise de sensibilidade mostrou que esta conclusão foi robusta. Essas análises farmacoeconômicas apontaram que a seleção do protocolo antineoplásico depende do custo e efetividade, mas, sobretudo da relação custo-efetividade que permite saber o custo estimado por unidade de sucesso. / In this paper a cost–effectiveness analyses was done of the antineoplasics therapies IFL (irinotecan, 5- fluorouracil and leucovorin) and IFL + BV (IFL associated to bevacizumab) used as metastatic colorectal cancer as first line treatment. It has estimated the cost of medications, materials and human resources. The effectiveness of the protocols was measured through the proportion of patients that were free from the illness progression. Data regarding material cost and medication were obtained by price tables that regulate Hospital market. Data relating to effectiveness were obtained through scientific literature. We utilized the decision analysis model to estimate the total cost of the antineoplasics therapy. The results showed that the IFL protocol presented a better cost–effectiveness relationship during the whole period following, that is, the lowest cost per effectiveness units, that on the 10th Month was R$ 180.619,46. The sensitivity analysis showed that this conclusion was strong. These pharmacoeconomic analyses pointed to the fact that antineoplasics protocol selection depends on cost and effectiveness, but, above all on the cost–effectiveness relation which allows us to know the estimated cost per successful unit.