Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Objetivos: avaliar a eficácia do laser de baixa intensidade (LBI) no tratamento da mucosite e comparar os efeitos cicatrizantes de duas potências do LBI (35mW e 100mW). Métodos: Foram utilizados 72 hamsters Sírios Dourados (Mesocricetus auratus) com idade de 8 a 12 semanas e peso entre 120 e 150g. Todos os animais receberam uma injeção intraperitoneal de 5-Fluorouracil (5-FU) no dia 0 (80mg/kg) e no dia 2 (40mg/kg), para indução da mucosite, por meio de irritação superficial com agulha G18. Os hamsters foram distribuídos em três grupos: grupo I laser terapêutico (n=24), potência de 35mW, energia de 0,52J, tempo de 16 segundos; grupo II laser terapêutico (n=24), potência de 100mW, energia de 0,56J, tempo de 6 segundos; e 0 grupo III controle. A bolsa jugal direita dos hamsters foi superficialmente irritada, nos dias 3 e 4. Os grupos I e II receberam aplicações diárias de LBI nos dias 3 a 6, comprimento de onda de 660nm, de forma pontual, por contato, irradiados em cinco locais geometricamente distribuídas na mucosa jugal, de maneira a privilegiar as regiões mais vascularizadas e a cobrir toda a área da bolsa com a luz, devido ao espalhamento nos tecidos. No grupo III a mucosa foi somente irritada. Os grupos foram redistribuídos em quatro subgrupos com seis animais em cada um, sendo que cada subgrupo foi, aleatoriamente, submetido a eutanasia nos dias D4, D7, D11 e D15. A expressão da ciclooxigenase 2 (COX-2), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a densidade de microvasos mensurada pelo Fator VIII, foram analisadas pelo metodo Imunohistoquímico, bem como se procedeu a avaliação histopatológica de reparação tecidual e da inflamação pela coloração de hematoxilina-eosina (HE). Resultados: 0 processo inflamatório estava instalado em todos os grupos, durante 0 período inicial. No grupo I houve inibição da ciclooxigenase-2, redução do tempo da inflamação e estabilização da expressão do VEGF e expressão do Fator VIII, comparado aos grupos II e III, no período inicial. Conclusão: 0 LBI é promissor instrumento para minimizar 0 processo inflamatório, sendo que a potência de 35mW apresentou melhores resultados, inibindo a enzima COX-2.. / Purpose: To investigate the mechanisms of action of laser therapy in reducing the severity of oral mucositis. Histological evaluation of neutrophil response and immunohistochemical staining for cyclooxygenase-2 (COX-2), vascular endothelial growth factor (VEGF) and Factor VIII (a measure of microvessel density), were performed to examine the tissue response to laser therapy. Methods: A hamster cheek pouch model of oral mucositis was used with all animals receiving intraperitoneal 5- Fluorouracil followed by surface irritation. Animals were randomly allocated into 3 groups and treated with a 35mW laser, 100mW laser or no laser. Groups I and II received daily laser applications of λ=660 using 32.8mW, 0.52J, 16 sec and 92.6mW, 0.56J, 6 sec, respectively, from day 3 toOn days 4, 7, 11 and 15, buccal pouch tissue was harvested from subgroups of animals. This tissue was used for histology to measure the neutrophil response and for immunohistochemistry to measure the expression of COX-2, VEGF, and Factor VIII. Results: As healing progressed, a decrease in the number of neutrophils and microvessel density was seen. The 35mW laser caused a significant decrease in COX-2 expression in the period following its use, accompanied by a decrease in neutrophils. The 100mW laser suppressed VEGF expression as compared to the control group. Conclusion: The tissue response to laser therapy appears to vary by dose. The 35mW laser used here is a promising tool for minimizing the inflammatory process and should be further evaluated for the management of mucositis. / FAPESP: 05/02637-0 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 1.pdf: 1168426 bytes, checksum: a22061c806f5a4d1b7ff70ad14ba1834 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O câncer é um distúrbio celular marcado por alterações no processo de duplicaçãodo DNA, resultando em proliferação celular alterada, de forma desordenada.Qualquer que seja a causa do câncer este é basicamente uma doença celular caracterizada por um desvio dos mecanismos de controle das células. O câncer é um importante problema de saúde pública em países em desenvolvimento e desenvolvidos, sendo responsável por mais de seis milhões de mortes a cada ano, o que respresenta cerca de 12% de todas as causas de morte em todo o mundo.Embora as maiores taxas de incidência de câncer sejam encontradas em países desenvolvidos, dos dez milhões de casos novos anuais de câncer, cinco milhões e meio são diagnosticados nos países em desenvolvimento. No Brasil as estimativas apontam que em 2011 ocorreram 489.270 novos casos de câncer. Os tipos mais incidentes, à exceção do câncer de pele não melanoma, foram os cânceres de próstata e de pulmão no sexo masculino e os cânceres de mama e do colo do útero no sexo feminino. Neste cenário, este trabalho tem como objetivo fazer um levantamento geral dos gastos públicos com medicamentos antineoplásicos, a fim de se avaliar a necessidade de fabricação nacional por um laboratório oficial dos medicamentos em questão, visando a redução dos gastos públicos, ampliação da assistência farmacêutica, elucidação dos medicamentos estratégicos, evitando assim o desabastecimento e identificação dos principais fármacos/medicamentos para serem incorporados a produção pública. Após levantamento mercadológico e avaliação das necessidades do SUS, foram selecionados quatorze medicamentos antineoplásicos para produção nacional por um laboratório oficial, são eles: hidroxiuréia, capecitabina, citrato de tamoxifeno, acetato de megestrol, clorambucila, ciclofosfamida, tioguanina, mesilato de imatinibe, mercaptopurina, anastrozol, cloridrato de erlotinibe, bicalutamida, melfalana e metotrexato. Através de levantamento mercadológico e das necessidades do SUS no fornecimento de medicamentos antineoplásicos, sugere-se que a fabricação nacional por um laboratório oficial de tais medicamentos, poderia suprir as necessidades do SUS, evitando assim o desabastecimento do mercado público nacional de medicamentos antineoplásicos, garantindo o acesso de tais medicamentos à população, além da consolidação dessas classes terapêuticas nos laboratórios oficiais. / Cancer is a disorder characterized by cellular changes in the process of DNA replication, resulting in altered cell proliferation, in a disorderly way. Whatever the cause of this cancer cell is primarily a disease characterized by a deviation of the control mechanisms of cells. Cancer is a major public health problem in developed and developing countries, accounting for more than six million deaths each year, which respresents about 12% of all causes of death worldwide. Although the highest incidence rates of cancer were found in developed countries, the ten million new cases of cancer annually, five and a half million a re diagnosed in developing countries. In Brazil, estimates that in 2011occured 489,270 new cases of cancer. The most incidents, with the exception of nonmelanoma skin cancer, was prostate cancers and lung cancer in males and breast and cervical cancer in females. In this scenario, this paper aims to make a general survey of public spending with anticancer drugs, in order to evaluate the need for national manufacturing by an official laboratory of the drugs in question, in order to reduce public spending, expansion of pharmaceutical care, elucidation of strategic drugs, avoiding the shortage and identification of drugs for incorporation in public production. After marketing survey and needs assessment of SUS, fourteen anticancer drugs were selected for national production by an official laboratory, they are: hydroxyurea, capecitabine, tamoxifen citrate, megestrol acetate, chlorambucil, cyclophosphamide, thioguanine, imatinib mesylate, mercaptopurine, anastrozole, erlotinib hydrochloride, bicalutamide, melphalan and methotrexate. Through marketing survey, as well as a needs assessment of SUS in delivering anticancer drugs, suggests that the national manufacturing by an official laboratory of such drugs could supply the needs of SUS, avoiding the shortage of public market of anticancer drugs, ensuring access to such medicines to the population, and the consolidation of these therapeutic classes in official laboratories.

LIMA, Karisia Sousa Barros de. Estudo Fitoquímico de Duas Espécies de Hyptis do Nordeste do Brasil: Hyptis carvalhoi Harley e Hyptis crassifolia Mart. ex Benth. e Atividade Anticâncer dos Compostos Isolados. 2014. 393 f. Tese (Doutorado em química)- Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE, 2014. / Submitted by Elineudson Ribeiro (elineudsonr@gmail.com) on 2016-06-02T18:50:49Z No. of bitstreams: 1 2014_tese_ksblima.pdf: 15717636 bytes, checksum: 462d1018effc4c80bfd29e17576abf17 (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2016-07-14T23:21:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_tese_ksblima.pdf: 15717636 bytes, checksum: 462d1018effc4c80bfd29e17576abf17 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-14T23:21:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_tese_ksblima.pdf: 15717636 bytes, checksum: 462d1018effc4c80bfd29e17576abf17 (MD5) Previous issue date: 2014 / This work describes the phytochemical investigation of two specimens of Hyptis: H. carvalhoi Harley and H. crassifolia Mart. ex Benth., whose purpose is to investigate northeastern Brazil plants of the Hyptis genus, in the search for bioactive compounds, especially with anticancer activity. The chemical analysis of both species resulted in the isolation and characterization of 10 substances for H. crassifolia and 12 substances for H. carvalhoi. Of the ethanol extract from roots of H. crassifolia were isolated nine diterpenes and the known triterpene betulinic acid. Of the nine diterpenes, four are abietanes: 12-hydroxy-8,11,13-abietatriene, 12-hydroxy-8,11,13-abietatrie-7-one, 11,12,15-tri-hydroxy-8,11,13-abietatrien-7-one and 6α,11,12,15-tetra-hydroxy-8,11,13-abietatrien-7-one, from which 11,12,15-tri-hydroxy-8,11,13-abietatrien-7-one is being reported for the first time in the literature as a new natural abietane diterpene and the 6α,11,12,15-tetra-hydroxy-8,11,13-abietatrien-7-one is unknow. Three have rearranged abietanes skeletons: 11,12,14,16-tetra-hydroxy-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-one, 11,12,16-tri-hydroxy-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-one and (16S)-12,16-epoxy-11,14-di-hydroxy-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-one, from which the 11,12,16-tri-hydroxy-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-one is unknown, and to the (16S)-12,16-epoxy-11,14-di-hydroxy-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-one is proposed a revision of the 1H and 13C NMR data previously reported in the literature. Two known labdane diterpenes: 11-oxomanoyl oxide and 11β-hydroxymanoyl oxide were also isolated. From the hexane extract of the roots of H. carvalhoi were isolated ten diterpenes, one compound from a mixed biosynthesis, 3β-[4’-acetoxyangeloiloxy]-tremetone, not yet reported for the Lamiaceae, and betulinic acid, a chemotaxonomic marker for the genus Hyptis. Of the ten diterpenes, five are abietane: 12-hydroxy-8,11,13-abietatrien-20-al, 8,11,13-abietatrien-12,20-diol, 11-hydroxy-12-metoxy-8,11,13-abietatrien-10-oic acid, 12-hydroxy-8,11,13-abietatrien-10-oic acid and 12-hydroxy-8,11,13-abietatriene, an unknown nor-diterpene, with a 20-nor-icetexane skeleton identified as 8(7),10(7)-di-epoxy-12-hydroxy-20-nor-8,11,13-abietatriene, a pimarane diterpene, 11-ketosandaracopimar-15-en-8β-ol, unknow in the Lamiaceae and three tanshinones: 7β-hydroxy-11,14-di-oxoabieta-8,13-diene, 7,12-di-hydroxy-8,12-abietadien-11,14-di-oxo-20-al and 7α-hydroxy-11,14-dioxoabieta-8,13-diene, from which the last is unknown. All compounds were isolated using successive chromatographic purification steps, including HPLC, and structural determination was performed by mean of spectroscopic techniques such as HRMS, IR, 1H and 13C NMR, including uni and bidimensional pulse sequences, and comparison with data from the literature. Among the isolated compounds, eighteen have been tested for cell-growth inhibition activity against several human cancer cell lines, and ten showed activity. From the compounds isolated from H. crassifolia, 12-hydroxy-8,11,13-abietatriene and 11,12,14,16-tetra-hydroxy-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-one showed a moderate cytotoxic activity, while 12-hydroxy-8,11,13-abietatrie-7-one exhibited a moderate, but selective activity against leukemia cell line. All diterpenes isolated from H. carvalhoi exhibited cytotoxic activity, but 7,12-di-hydroxy-8,12-abietadien-11,14-di-oxo-20-al, after 72 hours of incubation, showed IC50 values ranging from 3.91 to 32.01 μM in colon tumor (HCT-116) and leukemic (HL-60) cells, respectively. Its possible mechanism of action was then studied. / Este trabalho descreve a investigação fitoquímica de dois espécimes de Hyptis: H. carvalhoi Harley e H. crassifolia Mart. ex Benth. O objetivo é investigar plantas do gênero Hyptis do Nordeste do Brasil, na busca por compostos bioativos, principalmente com atividade anticâncer. A prospecção química relativa às duas espécies resultou no isolamento de 10 substâncias para H. crassifolia e 12 substâncias para H. carvalhoi. Do extrato etanólico das raízes de H. crassifolia foram isolados nove diterpenos e o triterpeno conhecido como ácido betulínico. Dos nove diterpenos, quatro são abietanos: 12-hidroxi-8,11,13-abietatrieno, 12-hidroxi-8,11,13-abietatrien-7-ona, 11,12,15-tri-hidroxi-8,11,13-abietatrien-7-ona e 6α,11,12,15-tetra-hidroxi-8,11,13-abietatrien-7-ona, dos quais a 11,12,15-tri-hidroxi-8,11,13-abietatrien-7-ona está sendo relatada pela primeira vez como um novo diterpeno abietano natural e a 6α,11,12,15-tetra-hidroxi-8,11,13-abietatrien-7-ona é inédita na literatura. Três apresentam esqueletos abietanos rearranjados: 11,12,14,16-tetra-hidroxi-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-ona, 11,12,16-tri-hidroxi-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-ona e (16S)-12,16-epoxi-11,14-di-hidroxi-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-ona, sendo a 11,12,16-tri-hidroxi-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-ona inédita, e para a (16S)-12,16-epoxi-11,14-di-hidroxi-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-ona está se propondo uma revisão dos dados de RMN de 1H e 13C relatados na literatura. Foram isolados também dois diterpenos labdanos conhecidos: óxido de 11β-hidroximanoila e óxido de 11-oxomanoila. Do extrato hexânico das raízes de H. carvalhoi foram isolados dez diterpenos, uma substância de biossíntese mista, denominada de 3β-[4’-acetoxiangeloiloxi]-tremetona, ainda não relatada na família Lamiaceae e o ácido betulínico, marcador quimiotaxonômico no gênero Hyptis. Dos dez diterpenos, cinco são abietanos: 12-hidroxi-8,11,13-abietatrien-20-al, 8,11,13-abietatrien-12,20-diol, ácido 11-hidroxi-12-metoxi-8,11,13-abietatrien-10-óico, ácido 12-hidroxi-8,11,13-abietatrien-10-óico e 12-hidroxi-8,11,13-abietatrieno, um nor-diterpeno, com esqueleto 20-nor-icetexano inédito, denominado 8(7),10(7)-diepoxi-12-hidroxi-20-nor-8,11,13-abietatrieno, um diterpeno pimarano, o 11-cetosandaracopimar-15-en-8β-ol, inédito na família Lamiaceae e três tanshinonas: 7β-hidroxi-11,14-dioxoabieta-8,13-dieno, 7,12-di-hidroxi-8,12-abietadien-11,14-di-oxo-20-al e 7α-hidroxi-11,14-dioxoabieta-8,13-dieno, sendo a última inédita na literatura. Todos os compostos foram isolados utilizando sucessivos fracionamentos cromatográficos, incluindo CLAE e a determinação estrutural foi realizada através de técnicas espectroscópicas como EMAR, IV, RMN de 1H e 13C, incluindo sequências de pulsos uni e bidimensionais, e comparação com dados descritos na literatura. Dentre os compostos isolados, dezoito foram testados com relação a inibição do crescimento celular de quatro linhagens de células humanas cancerígenas e dez mostraram atividade. Dos compostos isolados de H. crassifolia o 12-hidroxi-8,11,13-abietatrieno e a 11,12,14,16-tetra-hidroxi-17 -abeo-abieta-8,11,13-trien-7-ona apresentaram atividade citotóxica moderada, enquanto a 12-hidroxi-8,11,13-abietatrien-7-ona apresentou uma atividade citotóxica moderada, porém seletiva contra células tumorais leucêmicas. Dos compostos isolados de H. carvalhoi todos os diterpenos apresentaram atividade citotóxica, mas a 7,12-di-hidroxi-8,12-abietadien-11,14-di-oxo-20-al, após 72 horas de incubação, apresentou valores de CI50 que variaram de 3,91 a 32,01 μM em células tumorais de cólon (HCT-116) e leucêmicas (HL-60), respectivamente. O seu possível mecanismo de ação, foi então estudado.

Submitted by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2015-04-22T19:38:24Z No. of bitstreams: 1 Diss MP. Flavia Sobral. 2006.pdf: 524512 bytes, checksum: ffd1d5d9470f3bb882424f3049d10512 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Creuza Silva (mariakreuza@yahoo.com.br) on 2015-04-22T19:38:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Diss MP. Flavia Sobral. 2006.pdf: 524512 bytes, checksum: ffd1d5d9470f3bb882424f3049d10512 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-22T19:38:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Diss MP. Flavia Sobral. 2006.pdf: 524512 bytes, checksum: ffd1d5d9470f3bb882424f3049d10512 (MD5) / O processo de pesquisa e desenvolvimento é fundamental para a obtenção de medicamentos seguros e eficazes. Isso traz à Vigilância Sanitária uma responsabilidade significativa no controle desse processo já que a ela compete a eliminação, diminuição ou prevenção de riscos à saúde. Esta dissertação teve como objetivo a proposição de um guia para a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos antineoplásicos. As informações obtidas na etapa não clínica darão subsídios às Pesquisas Clínicas podendo minimizar os riscos da exposição da droga a humanos. Os antineoplásicos foram escolhidos devido à importância epidemiológica das neoplasias e a toxicidade inerente a esses produtos. O guia foi criado baseando-se em documentos de agências reconhecidas pela vigilância sanitária de medicamentos (FDA, EMEA), instituições de harmonização (ICH, OECD) e de interesse na área (NCI, WHO). Realizou-se também uma análise das recomendações das regulações nacionais que tratavam do assunto. O guia teve um aspecto operacional citando, por exemplo, os estudos que devem ser realizados, a espécie animal indicada, em que fase da Pesquisa Clínica deverão estar finalizados. Pôde-se perceber certa harmonização dos guias internacionais e evidente preocupação com a avaliação risco benefício para o desenvolvimento dos antineoplásicos.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Retido.pdf: 19733 bytes, checksum: 6aad255badc436a06364517de2344ab6 (MD5) Previous issue date: 2013-09-20 / Universidade Federal de Minas Gerais / This thesis focus on the synthesis, characterization and evaluation of the biological properties of three series of phosphinic ruthenium complexes containing bioligands of purine and pyrimidine derivatives. Series 1: [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(bipy)] Cl, [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6, [RuCl(Im) (dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(Bzm)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl2(alo)2(dppb)], [RuCl2(alo)2 (PPh3)2] and [RuCl3(alo)(dppb)], where alo = allopurinol, Im = imidazole, benzimidazole Bzm =, bipy = 2,2'-bipyridine, 4mebipy = 4,4'-dimethyl-2,2 '-bipyridine, 5mebipy = 5,5'-dimethyl-2, 2'- bipyridine, PPh3 = triphenylphosphine and dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino)butane. Series 2: [Ru(tim)(dppb)(bipy)]PF6 and [Ru(cit)(dppb)(bipy)]ClO4, trans- [Ru(PPh3)2(5FU)(bipy)]PF6, trans-[Ru(PPh3)2(tim) (bipy)]PF6 and trans- [Ru(PPh3)2(CTD)(bipy)]ClO4, where tim = thymine, cit = cytosine, 5-FU = 5-fluorouracil, CTD = cytidine . Series 3: cis-[Ru(PPh3)2(2TU)2], cis-[Ru(PPh3)2(6m2TU)2], [Ru(2TU)2(dppb)] and [Ru(6m2TU)2(dppb )], trans-[Ru(PPh3)2(2TU)(bipy)]PF6 and trans- [Ru(PPh3)2(6m2TU)(bipy)]PF6, [Ru(2MT)(dppb) (bipy)]PF6, cis-[Ru(PPh3)2(2MT)2] and trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6. (2TU = 2-thiouracil; 6m2TU = 6-methyl-2-thiouracil, 2MT = mercaptothiazoline). These compounds were characterized by 31P{1H} 13C and 1H nuclear magnetic resonance and by cyclic voltammetry and differential pulse, conductometry, absorption spectroscopy in the infrared region, elemental analysis, mass spectrometry and Xray diffraction, and absorption spectroscopy in the UV/Vis which has assisted the spectroscopic study of DNA interactions. The interaction constants (Kb) values are in the range of 103-104 M-1, suggesting a weak interaction between the complex and DNA (noncovalent). Cationic compounds with regions suitable to be involved hydrogen bonding present greater interaction constant (104 M-1) than the neutral complexes and with less possibility of intermolecular bonds. The complexes were also evaluated, in vitro, against breast cancer cells (MDA-MB-231 and MCF-7), as well as fibroblasts cells (L-929). It was observed that the compounds of the series 1 and 2 are more selective against tumor cells than the complexes of series 3. In addition, the compounds of series 1 were also tested against xanthine oxidase, an enzyme which is directly involved in the gout disease. The complexes RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 2.2 μM), [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 2.8 μM) and [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6 (IC50 = 0.75 μM) are more active than free allopurinol (IC50 = 4.2 μM), showing that the coordination of allopurinol enhances the effect of the drug. Also, series 1 and compounds with 2MT were evaluated against the T. cruzi parasite (trypomastigote) in order to screening their potential against Chagas' disease. The [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 1.87 μM), [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 0.16 μM) and trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6 (IC50 = 0.011 μM) complexes were the most active ones, in which the last one is 1000-fold better than the benznidazole drug (IC50 = 10.6 μM). / A presente tese tem como foco principal a síntese, caracterização e avaliação das propriedades biológicas de três séries de complexos fosfínicos de rutênio contendo bioligantes derivados de purina e pirimidina. Série 1: [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]Cl, [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6, [RuCl(Im)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(Bzm)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl2(alo)2(dppb)], [RuCl2(alo)2(PPh3)2] e [RuCl3(alo)(dppb)], onde alo = alopurinol, Im = imidazol, Bzm = benzoimidazol, bipy = 2,2 -bipiridina, 4mebipy = 4,4 -dimetil-2,2 - bipiridina, 5mebipy = 5,5 -dimetil-2,2 -bipiridina, PPh3 = trifenilfosfina e dppb =1,4 bis(difenilfosfina)butano. Série 2: [Ru(tim)(dppb)(bipy)]PF6 e [Ru(cit)(dppb)(bipy)]ClO4, trans-[Ru(PPh3)2(5FU)(bipy)]PF6, trans-[Ru(PPh3)2(tim)(bipy)]PF6 e trans- [Ru(PPh3)2(CTD)(bipy)]ClO4, onde tim = timina, cit = citosina, 5FU = 5-fluorouracil, CTD = citidina. Série 3: cis-[Ru(PPh3)2(2TU)2], cis-[Ru(PPh3)2(6m2TU)2], [Ru(2TU)2(dppb)] e [Ru(6m2TU)2(dppb)]; trans-[Ru(PPh3)2(2TU)(bipy)]PF6 e trans- [Ru(PPh3)2(6m2TU)(bipy)]PF6; [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6, cis-[Ru(PPh3)2(2MT)2] e trans- [Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6. (2TU = 2-tiouracil; 6m2TU = 6-metil-2-tiouracil; 2MT = 2- mercaptotiazolina). Estes complexos foram caracterizados por várias técnicas analíticas, que incluem espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, 13C e 1H, por técnicas de voltametria cíclica e de pulso diferencial, condutimetria, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, análise elementar, espectrometria de massa e difração de raios X por monocristal, além de espectroscopia de absorção na região do UV/Vis que auxiliou no estudo de interações espectroscópicas com o DNA. Os valores das constantes de interação (Kb) dos complexos com o DNA estão em uma faixa de 103 104 M-1, o que indicam uma interação fraca com o DNA (não covalente). Observa-se que os compostos que apresentam mais regiões para realizar ligações de hidrogênio, bem como a presença de carga positiva, apresentam valores de constantes de interações com o DNA mais elevadas (104 M-1) do que os complexos neutros e com menos possibilidade de realizar ligações intermoleculares. Os complexos sintetizados também foram avaliados, in vitro, como agentes antitumorais contra a linhagens de células de câncer de mama MDA-MB-231 (compostos da série 1 e da série 3 exceto com 2MT) e MCF-7 (compostos da série 2 e da série 3 contendo 2MT). Também foram realizados ensaios contra células de fibroblastos (L-929) para avaliar a toxicidade em células sadias. Observou-se que os compostos das séries 1 e 2 apresentam maior seletividade para células tumorais de câncer de mama do que os complexos da série 3. Em adição, os compostos da série 1 foram testados também contra xantina oxidase, enzima que está diretamente ligada à doença de gota. Os testes mostraram que os complexos RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 2,2 μM), [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 2,8 μM) e [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6 (IC50 = 0,75 μM) apresentaram inibição enzimática superior a do fármaco alopurinol (IC50 = 4,2 μM), mostrando que a sua coordenação potencializa o efeito do fármaco. Também, para a série 1 e os complexos com 2MT (série 3), realizou-se ensaios contra o parasita T. cruzi (forma tripomastigota) para avaliar o potencial contra doença de Chagas. Os complexos mais ativos foram o [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 1,87 μM), [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 0,16 μM) e trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6 (IC50 = 0,011 μM), no qual o último apresentou ser 1000 vezes mais ativo do que o fármaco de referencia benznidazol (IC50 = 10,6 μM).

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga. / Background. Although the majority of children with cancer can be cured, there is still a need for new agents to treat patients with relapsed or refractory tumors. Etoposide is highly schedule-dependent for its antitumor activity, showing superior results when a multiple drug administrations is compared with single high dose administration. Pharmacokinetic analysis suggested that this could be related to the greater anti-tumor effect obtained when etoposide plasma concentrations between 1 and 5 μg/ml are sustained, avoiding the myelotoxicity observed with high plasma levels (> 5 μg/ml). Considering that the therapeutic plasma levels can be achieved with oral route, the patients can be treated in the outpatient clinic which minimizes the inconvenience and the costs associated with hospitalization. Therefore, it is essential identify an appropriate dose that produce safe therapeutic plasma levels for a longer period of time than that obtained using a high concentration over short period of time and may enhance Etoposide antineoplastic efficacy. Objectives. The objectives of this phase I study were to evaluate the toxicity profile, dose-limiting toxicities (DLT), maximum tolerated dose (MTD), plasma pharmacokinetics and to recommend a safe fractionated dose of oral etoposide for phase II trials in pediatric patients with refractory solid tumors. Procedure. All patients had refractory solid tumor no longer amenable to established forms of treatment. The initial dose of etoposide was 20mg/m2 three-times daily for 14 days every 21 days (dose-level I). Etoposide plasma pharmacokinetics were studied on day 1 of treatment and determined by HPLC. Results. Seventeen children were enrolled, 13 of whom were included in the pharmacokinetic study. The total number of courses was 64. Nine patients were included at dose-level I and grade 2-3 leucopenia was observed in 5. The dose was escalated to 25mg/m2 (dose-level II) thereafter in another 8 patients and grade 3-4 leucopenia was observed in 4. This dose-level was therefore considered the MTD. The DLT was neutropenia. In patients at dose-level I and II the maximum plasma etoposide concentrations was 2.97 and 8.59μg/ml, respectively; and drug levels >1μg/ml were maintained for about 6.3 hours following drug administration at both dose-levels. Partial response was observed in 1 patient and 4 patients showed a stable disease. Conclusions. Prolonged oral Etoposide at dose of 20mg/m2 three-times daily for 14 days every 21 days was well tolerated in children and adolescents with refractory solid tumor. The pharmacokinetic study showed that patients included at this dose-level achieved an adequate (1 - 5 μg/ml) plasma concentration of Etoposide for a prolonged time.

Resumo não disponível.

Evidências clínicas sugerem que pacientes sob tratamento quimioterápico apresentam alguma forma de dano cognitivo. Isso tem sido observado principalmente em estudos com mulheres submetidas ao tratamento adjuvante do câncer de mama. Devido ao potencial impacto clínico dessa complicação, torna-se necessário um maior número de estudos a respeito dos mecanismos envolvidos na disfunção cognitiva ocasionada por agentes quimioterápicos. Nesse sentido, é fundamental o desenvolvimento de modelos animais que aprimorem o conhecimento dessa possível disfunção. Em nosso estudo, foi avaliado o efeito da ciclofosfamida, agente quimioterápico largamente utilizado em oncologia, em especial na terapia adjuvante do câncer de mama. Foi utilizado um modelo animal com camundongos machos adultos que receberam injeção sistêmica da ciclofosfamida nas doses de 8, 40 ou 200 mg/kg ou controle com solução salina. Os animais foram treinados em tarefa de esquiva inibitória e comportamento em campo aberto, sendo avaliados após um dia ou sete dias do tratamento. Os camundongos tratados com ciclofosfamida nas doses de 40 ou 200 mg/kg um dia antes do teste mostraram significativo dano de retenção de memória. Esses resultados sugerem dano cognitivo agudo. O experimento controle não afetou o comportamento em campo aberto, o que enfraquece a possibilidade de dano por ação na locomoção, na motivação ou na ansiedade. Com base em nosso estudo e ampla revisão bibliográfica, é possível considerar um dano cognitivo agudo após injeção única de ciclofosfamida em modelo de camundongos de memória aversiva. Futuros estudos são necessários para caracterizar os déficits cognitivos induzidos pela quimioterapia em modelos animais e investigar os mecanismos responsáveis pelos diferentes efeitos da ciclofosfamida na memória em diferentes modelos experimentais. / Cognitive dysfunction has been reported following cytotoxic therapy, especially in patients receiving adjuvant treatment for breast cancer. Data on experimental models for the study of the mechanisms involved in cognitive dysfunction are scanty. Therefore, new animal models are needed to better understand the causes of cognitive dysfunction following cytotoxic therapy. We examined the effects of cyclophosphamide, a chemotherapeutic agent widely used in oncology, and important in adjuvant treatment of breast cancer, in an in vivo rodent model. In our experiments, male mice were given a systemic injection of cyclophosphamide (8, 40, 200 mg/kg) or saline solution as control. The animals were trained and tested 1 day and 7 days after the injection, in step-down inhibitory avoidance and open-field behavior. Mice treated with cyclophosphamide at 40 or 200 mg/kg 1 day before test showed significant impairment of 24-hour memory retention. Thus, such results suggest acute cognitive dysfunction. The control experiment did not show impairment in the open field behavior, indicating that drug effects on inhibitory avoidance could not be attributed to drug-induced alterations in locomotion, motivation, or anxiety. Based on our results and literature review, we were able to confirm the occurrence of an acute impairment of cognitive function with a single dose of cyclophosphamide in a mice model of aversive conditioning. Further studies are required to further characterize cognitive deficits induced by cancer chemotherapy in animal models.

A atividade de catalase em Candida albicans tem sido sugerida como um mecanismo de resistência ao antifúngico anfotericina B. Neste contexto, poucos são os estudos de enzimas como catalase e superóxido dismutase em leveduras do gênero Candida expostas a diferentes situações. Assim, este estudo teve por objetivo investigar o efeito da exposição de Candida a antineoplásicos, íons metálicos e antifúngicos como fluconazol e anfotericina B sobre a atividade dessas enzimas. Os resultados apontaram que o antineoplásico metotrexato aumentou a atividade da catalase em C. albicans, que íons metálicos como cobre, zinco, manganês e ferro produzem um efeito variável na atividade de superóxido dismutase, bem como, um efeito variável de um íon no acúmulo de outro. Também verificamos através de nossos resultados que a indução de resistência ao fluconazol e anfotericina B aumentam a atividade de catalase e superóxido dismutase em C. albicans e C. dubliniensis. Esses resultados sugerem que o antineoplásico metotrexato e a indução de resistência a anfotericina B e fluconazol podem gerar um estresse oxidativo em leveduras do gênero Candida que possivelmente se adaptam a esse estresse aumentando seus mecanismos de defesa antioxidante. Esse efeito pode induzir a uma maior resistência desses organismos ao ataque de células fagocíticas do hospedeiro. / Catalase is an enzyme that has been suggested to be involved in resistance mechanisms to antifungal drug such as amphotericin B. There are few studies focusing on catalase and superoxide dismutase in yeasts, such as Candida, exposed to different situations. Thereby, the aim of the present study was to investigate the effect of exposing Candida to antineoplastic drugs, metallic ions and antifungial drugs, namely fluconazole and amphotericin B, on catalase and superoxide dismutase activities. Results show that methotrexate induced catalase activity in C. albicans and that metallic ions, such as copper, zinc, manganese and iron produced a variable effect on superoxide dismutase activity of C. albicans, as well as a variable effect in the uptake of one ion on another. We also showed that fluconazole and amphotericin B resistance increased catalase and superoxide dismutase activity in C. albicans and C. dubliniensis. These results suggest that methotrexate as well as the induction of fluconazole- and amphotericin B-resistance may induce oxidative stress in yeasts such as Candida, which may adapt by increasing antioxidant defense mechanisms. This effect may induce a major resistance of this yeast to phagocytic cell attack.

Introdução: A cisplatina pode causar danos permanentes à cóclea, inicialmente pelas células ciliadas externas da espira basal, apresentando como conseqüências alterações da seletividade frequencial da cóclea e perda auditiva neurossensorial irreversível. A audiometria de altas freqüências, por avaliar freqüências auditivas acima de 8.000 Hz, tem sido considerada como método eficaz para monitoramento e diagnóstico precoce da ototoxicidade em indivíduos expostos à cisplatina. O objetivo deste trabalho foi avaliar a audição de pacientes pediátricos que receberam cisplatina através da audiometria de altas freqüências e comparar com os resultados da audiometria tonal limiar e emissões otoacústicas por produto de distorção. Pacientes e métodos: Pacientes do Serviço de Oncologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre que receberam quimioterapia com cisplatina entre 1991 e 2008, foram incluídos nas análises. Resultados: Quarenta e dois pacientes foram avaliados. A mediana de idade à avaliação foi 14.5 anos (4 a 37 anos). Foi detectada alteração auditiva nas frequências convencionais em 24 pacientes (57%), alterações nas emissões otoacústicas foram encontradas em 27 (64%) pacientes e, quando submetidos à audiometria de altas frequências esta anormalidade foi observada em 36 indivíduos (86%). Conclusão: Os resultados sugerem que a audiometria de altas freqüências é mais efetiva do que a audiometria tonal limiar e as emissões otoacústicas por produto de distorção para detectar alterações auditivas, podendo ser exame útil na prática clínica para monitoramento e diagnóstico precoce em pacientes tratados com medicações ototóxicas. / Introduction: Cisplatin may cause permanent cochlear damage by changing cochlear frequency selectivity and can lead to irreversible sensorineural hearing loss. High-frequency audiometry is able to assess hearing frequencies above 8,000 Hertz (Hz); hence, it has been considered a high-quality method to monitor and diagnose early and asymptomatic signs of ototoxicity in patients receiving cisplatin. The aims were to evaluate hearing losses induced by cisplatin in pediatric patients through high-frequency audiometry and compare the diagnostic efficacy to standard pure-tone audiometry and distortion-product otoacoustic emissions Patients and methods: Patients who had received cisplatin chemotherapy between 1991 and 2008 at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre Pediatric Unit, Brazil, were included in the analysis. Results: Forty-two patients were evaluated. The median age at study assessment was 14.5 years (range 4 to 37 years). Hearing loss was detected in 24 patients (57%) at conventional frequencies. Alterations of otoacoustic emissions were found in 64% of evaluated patients and hearing loss was observed in 36 patients (86%) when high-frequency test was added. The mean cisplatin dose was significantly higher (p=0,046) for patients with hearing impairment at conventional frequencies. Conclusion: The results suggest that high-frequency audiometry is more effective than pure-tone audiometry and distortion product otoacoustic emissions in detecting hearing loss, particularly at higher frequencies. It may be a useful tool the clinic for early diagnosis and monitoring of patients treated with ototoxic drugs to prevent further deterioration of hearing function.