Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-10T22:03:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marchetti_GabrielaMenezes_M.pdf: 1256255 bytes, checksum: 67243f8ebf02e8430f9c2bef8d87bd9a (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Durante muitos séculos, as plantas originaram um grande número de agentes terapêuticos, na qual seus compostos deram origem a medicamentos ou serviram de base para a síntese dos mesmos. Atualmente a biologia do câncer tem sido muito estudada e uma das principais linhas de pesquisas nesta área é o desenvolvimento de novos quimioterápicos. Partindo do princípio que plantas e drogas derivadas de plantas têm uma impressionante variedade de estruturas e funções, está claro que podem ser a fonte de novas drogas para a quimioterapia do câncer, pois, atualmente, mais de 60% delas são derivados de fontes naturais. Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade anticâncer de uma espécie do cerrado brasileira, Calea pinnatifida Banks. Os extratos brutos diclorometânico (EBD) e etanólico (EBE) das folhas frescas e secas dessa espécie foram avaliados em ensaio de citotoxicidade in vitro em cultura de células tumorais humanas. Como o EBD de folhas secas apresentou o melhor perfil de atividade in vitro, foi submetido a diversos procedimentos cromatográficos, sendo as frações obtidas biomonitoradas pelo teste de citotoxicidade. Esses procedimentos deram origem a diversas frações com atividade antiproliferativa com destaque para a fração acetato, fração A, C. D e neutra apolar. Com a finalidade de avaliar a biodisponibilidade do extrato este foi selecionado para avaliação em modelo de câncer murino, o tumor ascítico e sólido de Ehrlich. No modelo de tumor ascítico de Ehrlich, esse extrato apresentou atividade antitumoral através do aumento da sobrevida dos animais. Já no modelo de tumor sólido de Ehrlich, esse extrato apresentou atividade antitumoral sistêmica, através da inibição do crescimento tumoral. Com isso, a identificação dos princípios responsáveis por essa atividade tornou-se fundamental. Esses resultados estimulam a continuidade dos estudos com a C. pinnatifida, com o objetivo de identificar os princípios ativos, determinar o mecanismo de ação anticâncer e comprovar sua atividade em modelos experimentais de câncer in vivo / Abstract: Plants have provided a rich source of therapeutic agents for many centuries useful as themselves or the basis for synthetic drugs. Nowadays, the biology of cancer has been studied manly for the chemoprevention drug discovery. As plants and drugs based on plants have a lot of different structures and function they could be source of new drugs for cancer chemotherapy because more than 60% of the chemotherapics used today is from natural products. This work aimed the evaluation of the anticancer activity of a Brazilian specie, Calea pinnatifida Banks. Dichlorometanic (DCE) and ethanolic (ECE) crude extracts obtained from fresh and dried leaves were tested in an in vitro cytotoxicity assay against human cancer cell lines. As long as DCE from dried leaves showed the best anticancer activity profile, it was also evaluated in a murine cancer model, the Ehrlich Ascite Tumor (EAT) and Ehrlich Solid Tumor (EST). In the EAT experiment, DCE also demonstrated an anticancer activity resulted from the increase of the survival time of the animals. Whereas in the EST experiment, this extract have systemic anticancer activity by the inhibition of the tumor growth. Therefore the isolation and identification of the active principle responsible for that activity became the major focus of this work. As a result, DCE was submitted to many cromatographic procedures which were biomonitored by the anticancer assay in vitro. These chromatographic purifications originated a lot of fraction with antiproliferative activity in which the most significant are the acetate, A, C, D and non-polar fractions. These results encouraged following up on studies with C. pinnatifida, priorizing the identification of active principles, the determination of anticancer mechanism of action and to prove the anticancer activity in experimental cancer models in vivo / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

O câncer de mama é a neoplasia com maior mortalidade entre as mulheres. O emprego de agentes alquilantes no tratamento desta neoplasia pode ocasionar o surgimento de instabilidades genômicas. Tais instabilidades podem estar associadas ao desenvolvimento de neoplasias secundárias como, por exemplo, leucemias. A presente tese avaliou a instabilidade de microssatélites em amostras de sangue, sedimento urinário e plasma de pacientes portadoras de carcinoma mamário ao diagnóstico, 3 e 6 meses após o início do tratamento quimioterápico. Também foi avaliada a concentração do DNA plasmático livre como possível marcador tumoral junto aos marcadores séricos CEA e CA15.3, empregados no acompanhamento do câncer de mama. Foram avaliadas as regiões de microssatélites: Tp53-ALU, Tp53.PCR15.1, BAT 40, BAT26, FMR2 e APC. Entre as 40 pacientes incluídas no presente estudo 88,57% apresentaram instabilidade de microssatélites na fração mononuclear do sangue periférico, 85,8% nas amostras de sedimento urinário e 62,5% no DNA plasmático livre. Não houve concordância significativa entre as instabilidades encontradas nos três tipos de amostra. A concentração de DNA plasmático livre das pacientes quando comparada às doadoras sadias apresentou correlação estatisticamente significativa (p>0,0001), e em paciente em regimes neoadjuvantes que responderam objetivamente à quimioterapia (p=0,02) e não houve correlação com os marcadores séricos CEA e CA15.3. / Breast cancer has the major mortality in women among all kind of cancer. The use of alkylating agents at the treatment of this disease is associated with genomic instability. This instability could be associated with the development of secondary cancer, for example, leukemia. The present thesis evaluated microsatellite instability in blood, pellet cells urinary and plasma in patients with breast cancer at diagnosis, 3 and 6 months after the beginning of chemotherapy. There were evaluated also Free Plasmatic DNA concentration as a possible tumoral marker with the serum markers CEA and CA15.3 used in breast cancer follow up. The microsatellites regions assayed were: Tp53-ALU,Tp53.PCR15.1, BAT 40, BAT26, FMR2 e APC. Among the 40 patients included at the present study 88,57% showed microsallite instability in peripheral mononuclear blood cells, 85,8% in urinary pellet cells samples and 62,5% in Free Plasmatic DNA. There werent statistical significant relationship for the instability found at the three kind of samples assayed. The Free Plasmatic DNA concentration of the patients when compared with healthy donors, showed a statistical significant relationship (p<0,0001). And among patients in neoadjuvant chemotherapy regime who reacted positively by treatment (p=0,02). And there werent statistical significant relationship between Free Plasmatic DNA and serum markers CEA and CA15.3.

Arrabidaea chica Verlot (Bignoniaceae), conhecida como crajiru, fornece pigmentos vermelhos utilizados pelos índios no Brasil como corante e agente cicatrizante. Este estudo visou otimizar a extração de compostos fenólicos de A. chica e avaliar sua atividade farmacológica. Extratos de A. chica foram obtidos através de tratamento com xilanases de Bacillus pumilus previamente à extração. Os ensaios foram monitorados por CLAE e ESI-MS. O tratamento enzimático forneceu extratos enriquecidos em antocianidinas. Extratos sem tratamento enzimático apresentaram maior teor de antocianosídeos. O estudo farmacológico demonstrou que as atividades anticâncer e antioxidante in vitro estão diretamente relacionadas ao maior teor de agliconas. O ensaio in vitro de indução de crescimento de fibroblastos indicou que o maior teor da aglicona carajurina é inversamente proporcional à ação cicatrizante. Portanto, foi desenvolvida uma metodologia inovadora, através de processos biotecnológicos, para extração de antocianidinas que apresentam propriedades corantes e terapêuticas. / Arrabidaea chica Verlot (Bignoniaceae), known as crajiru, produces red pigments used by Brazilian indians as dye and as healing agent. This study has aimed the optimization of phenolic compounds extraction from A. chica and to evaluate its pharmacological activities. Extracts from A. chica were obtained through treatment with xylanases from Bacillus pumilus before the extraction. The assays were monitored by HPLC and ESI/MS-MS. The enzymatic treatment has produced more concentrated in anthocyanidins extracts. Those obtained without enzymatic treatment have presented higher glycosilated anthocyanins content. The pharmacologic study has demonstrated that the antitumoral and the antioxydant in vitro properties for A. chica are directly related to the higher contents of aglycones. In vitro assay for fibroblasts growth induction has demonstrated that a higher content of carajurin is inversely proportional to the healing action. In conclusion, a novel approach has been developed, through biotechnological process, aiming the extraction of anthocyanidins presenting dye and therapeutic properties.

O melanoma é o tipo de câncer de pele mais letal, apesar de ser o menos incidente. Em virtude de sua alta letalidade e de sua crescente incidência, estudos sobre melanoma são de fundamental importância nos dias de hoje. Assim como células tumorais em geral, células de melanoma apresentam características metabólicas diferenciadas, como, por exemplo, altos níveis de espécies reativas de oxigênio e alta taxa de síntese proteica. Essas modificações no metabolismo dispararam vias de resposta a estresse, como a \"Unfolded Protein Response\" (UPR), contudo, essas células se adaptam a esse estresse constante, que não culmina com a morte das mesmas. Além disso, o padrão de glicosilação em células tumorais também é sabidamente alterado, entre outros motivos, pela expressão diferencial de enzimas da via de glicosilação, como a N-acetilglicosaminiltransferase 5 (MGAT5). Relacionando essas duas características de células de melanoma, propusemo-nos a avaliar se a alta expressão de MGAT5A ( e/ou MGAT5B) funcionaria como uma resposta adaptativa de células de melanoma ao estresse de retículo endoplasmático, e seria, portanto, responsável por manter o equilíbrio diferenciado nessas células. Durante o desenvolvimento desse estudo, foi possível comprovar que a indução de estresse de retículo por meio de tratamento com tunicamicina, um inibidor da N-glicosilação e indutor clássico de UPR, sensibilizou as células de melanoma ao posterior tratamento com cisplatina. Contudo, o tratamento com swainsonina, um inibidor do processamento dos N-glicanos que ocorre no complexo de Golgi, não foi capaz nem de disparar \"Unfolded Protein Response\" nem de induzir morte nessas células e, talvez por esse motivo, não apresentou efeito sensibilizador frente à cisplatina. Além disso, foi observado que as linhagens tumorigênicas apresentam maior expressão de MGAT5A em comparação à linhagem não-tumorigênica melan-a. As tentativas de realização de silenciamento de MGAT5A não foram exitosas. Informações relacionando estresse de retículo e N-glicosilação aberrante em células tumorais ainda serão foco de estudo em nosso grupo. Com os resultados apresentados, é possível concluir que o equilíbrio diferencial dos níveis de estresse de retículo em que se encontram as linhagens tumorigênicas do nosso modelo é importante para a sobrevivência das mesmas. Além disso, é de nosso interesse avaliar a dependência de células tumorais das vias ativadas pela superexpressão de MGAT5A, caso ela realmente exista / Melanoma is the most lethal skin cancer, despite being the least prevalent. Due to its lethality and resistance to a variety of known chemotherapeutic drugs, studies on melanoma are paramount. Tumor cells in general, and melanoma cells particularly, commonly present a disturbed metabolic rate, e.g., altered metabolism of reactive oxygen species and increased rates of protein synthesis. Altogether these perturbations trigger the Unfolded Protein Response (UPR); however, tumor cells are adapted to these conditions and are able to survive. Besides, glycosylation of tumor cells is commonly altered, due to differentiated expression rates of N-glycosylation enzymes, like N-acetylglucosaminyltransferase 5 (MGAT5). Considering these information together, we proposed that the sustained overexpression of MGAT5A (and/or MGAT5B) observed in Tm1 and Tm5 melanoma cells is part of an adaptive response to reticulum stress, maintaining an unstable equilibrium in tumor cells. In this work, we observed that the induction of endoplasmic reticulum stress caused by tunicamycin treatment, a N-glycosylation inhibitor and UPR inducer, sensitized melanoma cells to further cisplatin treatment. In contrast, swainsonine treatment, an inhibitor of Golgi N-glycan processing pathway, did not cause cell death nor UPR signaling, and this may be the reason why this treatment did not sensitize cells to cisplatin treatment. MGAT5A silencing was not successful yet. Altogether, the results above show that the unstable equilibrium under which Tm1 and Tm5 tumor cells are seems necessary for their survival. Therefore, it seems that upon malignant transformation, melanoma cells present dependence of MGAT5A expression. Its our interest exploit this melanoma model to understand the concept of oncogenic dependence for MGAT5A expression in the case of melanomas, if it exists

A galectina-3, um membro da família das proteínas de ligação a glicanas, tem sido objeto de intensa pesquisa nos últimos anos devido ao seu importante papel na biologia tumoral, como a proliferação, transformação, apoptose, angiogênese, adesão, invasão e metástase tumoral. As diferentes funções de galectina-3 nas células tumorais resultam das suas diversas localizações inter- e subcelulares que lhe permite interagir com diferentes proteínas. Esta tese teve como objetivo identificar um papel específico de galectina-3 na regulação da via de sinalização Notch, que cada vez mais tem sido associada com a progressão tumoral e angiogênese. Inicialmente, demonstramos que galectina-3 interage com o receptor Notch-1 e modula diferencialmente a ativação da via pelos ligantes DLL4 e Jagged1. A galectin-3 regulou a expressão dos ligantes de Notch assim como o receptor Notch-1 e extracelularmente recuperou a ativação de Notch na ausência de galectina-3 endógena. Em câncer gástrico humano, a galectina-3 encontrou-se positivamente correlacionada com a expressão de Jagged1, enquanto que a galectina-1, um outro membro da família das galectinas, foi positivamente correlacionado com DLL4. De seguida estudou-se o papel biológico da regulação da via Notch pela galectina-3 na angiogênese. Demonstramos que nas células endoteliais, galectina-3 liga e aumenta a meia vida de Jagged1 promovendo a ativação preferencial da Jagged1/Notch em vez de DLL4/Notch de uma forma independente de VEGF. Verificamos que condições de hipóxia alteraram a expressão de galectina-3 assim como o status de glicosilação das células endoteliais de forma a promover a ativação de Jagged1/Notch e o aumento de angiogênese. A superexpressão de Jagged1 num modelo de carcinoma de pulmão de Lewis, acelerou o crescimento tumoral in vivo que foi inibido em camundongos Lgals3-/-. Por fim, avaliou-se o papel de galectina-3 na resistência das células tumorais a quimioterápicos. Observamos que a expressão de sialil-Tn, um produto biossintético da ST6GalNAc-I, diminuiu in vitro como in vivo a presença e os sítios de ligação de galectina-3 na superfície da células levando à sua acumulação no meio intracelular. Extracelularmente, galectina-3 não levou à indução de morte celular, no entanto contribuiu para a morte induzida por quimioterápicos. As células expressando sialil-Tn encontraram-se protegidas. Em amostras de tumor gástrico, os sítios de ligação de galectina-3 encontraram-se negativamente correlacionados com a expressão de sialil-Tn. Este conhecimento possui implicações diretas no desenvolvimento de estratégias visando o controle do crescimento tumoral e angiogênese e abre novas perspectivas no combate à resistência tumoral à terapia / Galectin-3, a member of a family of glycan binding proteins has been the subject of an intense research over the past few years due to its important role in cancer biology, such as cancer cell growth, transformation, apoptosis, angiogenesis, adhesion, invasion and metastasis. The different roles of galectin-3 on cancer cells behavior appears to have originated from its diverse inter- and subcellular localizations where it interacts with several different binding partners. The aim of this thesis was to pinpoint a specific role for galectin-3 in regulating Notch signaling pathway in cancer. Notch signaling has emerged as an important pathway in carcinogenesis, and activated Notch-1 signaling has being associated with cancer progression and angiogenesis. Initially, we found that galectin-3 was able to interact with Notch-1 receptor and to differentially modulate Notch signaling activation by DLL4 and Jagged1 ligands. Galectin-3 was found to regulate the expression of the Notch ligands and Notch-1 receptor and its extracellular form was able to rescue Notch activation in the absence of endogenous galectin-3. In human gastric cancer, galectin-3 was positively correlated with the expression of Jagged1 whereas galectin1, another member of the galectin family, was positively correlated with DLL4. Furthermore, we studied the biological role of Notch regulation by galectin-3 in angiogenesis. We showed that, in endothelial cells, galectin-3 binds to and increases Jagged1 protein half-life promoting Jagged1/Notch over DLL4/Notch signaling in a VEGF independent way. Hypoxic conditions changed galectin-3 expression and the glycosylation status of endothelial cells, acting in concert to promote Jagged1/Notch activation and sprouting angiogenesis. Jagged1 overexpression in Lewis lung carcinoma accelerated tumor growth in vivo that was prevented in Lgals3-/- mice. Finally, we evaluated the role of galectin-3 in cancer cell resistance to therapy. We found that the expression of sialyl-Tn, a biosynthetic product of ST6GalNAc-I, was able to decrease cell surface galectin-3 and galectin-3-binding sites both in vitro and in vivo leading to an intracellular accumulation of this protein. Exogenously added galectin-3 was found to have no effect on cancer cell death but contributed to chemotherapy-induced apoptosis. Sialyl-Tn expressing cells were protected. In human gastric cancer samples, galectin-3 binding sites were negatively correlated with the expression of sialyl-Tn. This knowledge has direct implications for the development of strategies aimed at controlling tumor growth and angiogenesis and open novel perspectives to overcome tumor resistance to therapy

Objetivo: Estimar a utilização de recursos e custos diretos relacionados à terapia endócrina (TE) versus quimioterapia (QT) no tratamento de câncer de mama avançado (CMA) receptores hormonais positivos (RH+) em pacientes pós menopáusicas,depois de pelo menos uma TE anterior. Métodos: Estudo longitudinal retrospectivo analisou pacientes pós menopáusicas com CMA em tratamento com fulvestranto ou QT entre 2006 e 2008, em um serviço público de oncologia ambulatorial. Apenas pacientes sem crise visceral e com pelo menos uma terapia anterior hormonal foram considerados elegíveis. Os prontuários foram revisados e as informações sobre diagnóstico, tratamento, e utilização de recursos foram obtidas. Resultados: As pacientes eram do sexo feminino e a idade média foi de 64,6 ± 12,6 anos. As pacientes estavam bem balanceados entre os grupos, considerando as características basais. Vinte e cinco pacientes foram incluídas no estudo, 13 pacientes receberam QT e 12 pacientes receberam fulvestranto. O esquema de QT mais usado foi o regime com paclitaxel (n = 5, 38%). O número médio de ciclos foi de 7,6 e 5,8 para fulvestranto e QT, respectivamente. O custo médio de tratamento por paciente foi de R$ 16.679 (USD11,914, 2005 índice de paridade de poder de compra 1USD = 1,4BRL) para fulvestranto e BRL 32946 (USD 23, 533) para QT. O custo médio por ciclo foi de R$ 2,199 (US$ 1,571) e BRL 5,710 (USD 4,079) para fulvestranto e QT, respectivamente, resultando em BRL 3,511(USD 2,508) de custo incremental por ciclo. Conclusões: Nossos resultados indicam que TE com fulvestranto pode ser economicamente adequada em pacientes com CMA RH + que falharam a pelo menos uma linha anterior de TE. Futuras pesquisas são necessárias para validar estes resultados em outros contextos, mas consideramos que as nossas estimativas refletem o mundo real da prática clínica no Brasil / OBJECTIVES: To estimate the resource utilization and costs related to endocrine therapy (ET) versus chemotherapy (CT) in the treatment of hormonal receptor positive (HR+), advanced breast cancer (ABC) patients, after at least one previous ET. METHODS: This retrospective longitudinal study analyzed ABC patients treatment with fulvestrant or CT between 2006 and 2008 in a public oncology outpatient service. Only patients without visceral crisis and with at least one previous hormonal therapy were considered eligible. Medical charts were reviewed by two investigators and information about diagnosis, course of treatment, and resource utilization was obtained. RESULTS: Patients were all female and the mean age was 64,6 ± 12,6 years. Patients were well matched between groups considering baseline characteristics. Twenty-five patients were enrolled in the study, 13 patients received CT and 12 patients received fulvestrant. The most common CT regimen was paclitaxel (n = 5, 38%). The mean number of cycles was 7,6 and 5,8 for fulvestrant and CT, respectively. The mean treatment cost per patient was BRL 16,679 (USD 11,914; 2005 purchasing power parity index 1USD = 1.4BRL) for fulvestrant and BRL 32,946 (USD 23,533) for CT. The mean cost per cycle was BRL 2,199 (USD 1,571) and BRL 5,710 (USD 4,079) for fulvestrant and CT, respectively, resulting in BRL 3,511 (USD 2,508) incremental cost per cycle. CONCLUSIONS: Our study results indicate that subsequent ET with fulvestrant can be economically appropriate among HR+ ABC patients. Further researches could validate these findings in other contexts, but we consider that our estimations reflect the real world clinical practice in Brazil

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-01-06T12:38:24Z No. of bitstreams: 1 julianabarrosorodriguesguedes.pdf: 1939234 bytes, checksum: ffb86b0f1beeff1e7f0b74faee06917a (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2017-01-31T11:28:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 julianabarrosorodriguesguedes.pdf: 1939234 bytes, checksum: ffb86b0f1beeff1e7f0b74faee06917a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-31T11:28:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 julianabarrosorodriguesguedes.pdf: 1939234 bytes, checksum: ffb86b0f1beeff1e7f0b74faee06917a (MD5) Previous issue date: 2016-03-30 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A hormonioterapia no câncer de mama é fundamental para a transição do tratamento ativo aos cuidados de sobrevivência, pois melhora significativamente os resultados de sobrevida a longo prazo, além de propiciar uma melhor qualidade de vida aos doentes e de reduzir os custos de hospitalização. Porém, para se atingir resultados desejáveis no enfretamento da doença é importante a adesão e persistência ao tratamento recomendado. Sabe-se que a a adesão e persistência à hormonioterapia podem ser influenciadas por diversos fatores, relacionados ao paciente, tratamento, serviços de saúde, crenças e hábitos de vida, porém têm sido pouco explorados até à data. A condução de pesquisas capazes de dimensionar tais fenômenos e retratá-los em um contexto definido representa uma importante estratégia para comparação, compreensão e produção de evidências para os serviços de saúde, a fim de promover o sucesso da terapia empregada e a melhora da qualidade de vida do paciente. O objetivo desse estudo foi avaliar a adesão e a persistência à terapia hormonal adjuvante e suas variáveis associadas, em pacientes com câncer de mama em tratamento em um hospital de referência em oncologia da região sudeste do Brasil. Realizou-se um estudo de caráter analítico e delineamento longitudinal, a partir da coleta de dados secundários de 182 mulheres com câncer de mama, que iniciaram a hormonioterapia no ano de 2009 no Hospital do Câncer de Muriaé – MG/Fundação Cristiano Varella. As informações pertinentes ao estudo (variáveis dependentes e independentes) foram coletadas a partir do prontuário médico e do controle de dispensação de hormonioterápico, do setor da farmácia do Hospital do Câncer de Muriaé – MG/Fundação Cristiano Varella. Para o cálculo da adesão e persistência foram utilizados os métodos “Razão de Posse de Medicamentos” e “Nível Estimado de Persistência”, respectivamente. Foram consideradas aderentes ao tratamento mulheres com Razão de Posse de Medicamentos igual ou superior à 80% e persistentes àquelas que não descontinuaram o tratamento por 60 dias ou mais. Para analisar os fatores associados à adesão, foram realizadas análises bivariadas, utilizando o teste estatístico do qui-quadrado (χ2), já a probabilidade de persistência foi calculada através do método de Kaplan Meier e as variáveis associadas pelo teste de Log-rank. Para estimar o nível de significância das variáveis encontradas para a persistência, foram conduzidas análises de regressão linear múltipla e modelos de regressão uni e multivariada de Cox. O método "backward elimination" foi utilizado, removendo as variáveis que não se mantiveram significativas (p ≤ 0,05) e o teste diagnóstico de resíduos de Schoenfeld para avaliar a proporcionalidade dos modelos de Cox. A taxa de adesão entre as participantes foi de 85,2% no final do seguimento, destas 47,7% eram persistentes. Já a persistência foi modificada ao longo do tempo, sendo de 85,5% ao primeiro ano de tratamento e 43,6% no final dos 5 anos. Os resultados da análise bivariada para associação entre a taxa de adesão e variáveis independentes estudadas não se mostrou significativa para nenhuma delas. Na análise da associação dessas variáveis com a persistência, mulheres com estadiamento avançado ao diagnóstico, que não realizaram cirurgia e com um número elevado de internações exibiram maior risco de descontinuidade da hormonioterapia. Observa-se que apesar da adesão nesta coorte se apresentar elevada, à medida que o tempo avança há um aumento progressivo de pacientes não persistentes ao tratamento, muitas vezes associada às características relaciondas à gravidade da doença, aumentando o risco de resposta terapêutica inadequada e piores resultados referentes à taxa de sobrevida e recorrência da doença nessas mulheres. / Hormonetherapy in breast cancer is key to the transition from active treatment to survival of care, because it improves the long-term survival results, as well as providing a better quality of life for patients and reduce hospital costs. However, to achieve desirable results in the coping of the disease is important adherence and persistence to the recommended treatment. It is known that the adherence and persistence to hormonetherapy may be influenced by several factors related to the patient, treatment, health services, beliefs and lifestyle, but have been little explored to date. The conduct of research able to scale these phenomena and portray them in a defined context is an important strategy for comparison, comprehension and production of evidence for health services in order to promote the success of therapy used and improved quality life of the patient. The aim of this study was to evaluate the adherence and persistence adjuvant hormonal therapy and its associated variables in patients with treatment for breast cancer in a referral hospital in oncology of southeastern Brazil. We conducted an analytical study of character and longitudinal design, from the collection of secondary data from 182 women with breast cancer who started hormone therapy in 2009 at the Hospital of the Muriaé Cancer - MG/Fundação Cristiano Varella, following for 5 years. Information relevant to the study (dependent and independent variables) were collected from medical records and hormonetherapy of dispensing control, the Hospital of the Muriaé Cancer - MG/Fundação Cristiano Varella pharmacy sector. For the calculation of adherence and persistence were used methods "Medication Possession Ratio" and "Estimated level of Persistence", respectively. Were considered adherent to the treatment women with Medication Possession Ratio greater than or equal to 80% and persistent those who did not discontinue for 60 days or more. To analyze the factors associated with adherence, bivariate analyzes were performed using the statistical test Chi-square (χ2). The probability of persistence was calculated using the Kaplan Meier compared by log-rank test. To estimate hazard ratios and the level of significance of the variables associated with persistence, univariate and multivariate Cox regression analyzes were conducted. The method "backward elimination" was used by removing the variables that did not remain significant in the final model (p ≤ 0.05) and the diagnosis of Schoenfeld residuals test to assess the proportionality of the Cox models. The adherence rate among participants was 85.2% at the end of follow-up, and of these, 47.7% were persistent. The persistence was modified over time, with 85.5% in the first year of treatment and 43.6% at the end of the 5 years. The results of the bivariate analysis for association between adherence rate and independent variables studied was not significant for any of them. In the multivariate Cox model, women with advanced stage at diagnosis, who did not undergo surgery and with a high number of hospital admissions (≥ 3 hospitalizations) showed increased risk of discontinuation of hormone therapy. It is observed that despite the accession this cohort is considerable, as time progresses there is a progressive increase in non-persistent patients to treatment, influenced by characteristics related to the severity of the disease, increasing the risk of inadequate therapeutic response and worse results for the rate of survival and recurrence of the disease in these women.

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-22T07:22:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monteiro_PaulaAraujo_M.pdf: 4137414 bytes, checksum: 6e1f10348a39fe1f0f4adcd72c6f7211 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Fatores como o aumento na expectativa de vida, o tabagismo, alcoolismo e a má alimentação, vêm elevando a incidência de câncer já que o envelhecimento do organismo, assim como a ação de carcinógenos, favorece o seu aparecimento. Atualmente, essa doença é a segunda causa de morte na população mundial. As células tumorais caracterizam-se por ignorar os sinais externos e internos que regulam a proliferação celular, e tenderem a evitar os processos de apoptose e diferenciação, sendo consideradas muito invasivas. Grande parte dos quimioterápicos utilizados hoje no tratamento do câncer advém de pesquisas desenvolvidas a partir de fontes naturais como vegetais. Dentro do Projeto Fapesp-Bioprospecta (2004/07943-9) desenvolvido no CPQBA/UNICAMP, uma das espécies selecionadas, Croton campestris, mostrou interessante perfil antiproliferativo em cultura de células tumorais. No atual projeto, extratos, frações e princípios ativos obtidos de Croton campestris foram avaliados quanto a sua atividade anticâncer em cultura de células tumorais humanas e em modelo de tumor sólido de Ehrlich em pata de camundongo. Foram testadas diversas metodologias de extração a fim de verificar, com relação ao rendimento e à atividade, qual seria o extrato ideal para início do fracionamento. Dessa maneira, o melhor perfil de atividade no painel de linhagens tumorais utilizado foi observado para o extrato bruto por acetato de etila, tanto extraído a frio (CCEBAtot), quanto o a quente (CCEBAtotq). As frações obtidas foram submetidas ao teste antiproliferativo e as melhores amostras oriundas de cada extrato foram novamente fracionadas. As frações mais ativas foram CFb96-98 e CFqb14. Ambas foram submetidas à avaliação de parâmetros de morte celular como avaliação de apoptose e necrose e do ciclo celular sendo que os resultados observados confirmam a diminuição da viabilidade celular, aumento de população celular em sub-G1 e morte celular necrótica. A fração CFqb14, testada em modelo murino de tumor sólido de Ehrlich, apresentou resultados satisfatórios de inibição tumoral, bem como elevada potência visto que a dose mais baixa de 1mg/kg foi efetiva, comparada ao grupo controle. Testes fitoquímicos indicaram a presença de terpenóides nas frações ativas e através de espectrometria de massas, foi verificada a presença de duas substâncias já descritas na literatura, velamona e velamolona, que podem ser as responsáveis ou agir em sinergismo com outras moléculas, contribuindo para a atividade anticâncer. Portanto, esses resultados tornam a espécie brasileira Croton campestris uma importante candidata a fonte de novas moléculas a serem utilizadas no tratamento do câncer / Abstract: Factors such as the rise in life expectancy, smoking, alcoholism and bad diet are increasing the incidence of cancer because the aging body and the action of carcinogens favor its appearance. This disease is the second leading cause of death worldwide. Tumor cells are characterized by ignoring the external and internal signals that regulate cell proliferation, and tend to avoid the processes of apoptosis and differentiation, being considered too invasive. Most chemotherapy drugs used in cancer treatment today comes from researches developed from natural sources like plants. Results were obtained from Fapesp-Bioprospecta Project (2004/07943-9) developed at CPQBA/UNICAMP. The anticancer activity of extracts and active fractions obtained from Croton campestris were evaluated in cultured human tumor cells and in Ehrlich solid tumor model in mouse paw. Several extraction methods were tested to verify which one would be better for the beginning of the fractionation, considering efficiency and activity. The extracts with a better activity profile in the tumor strains panel used were obtained by extraction with ethyl acetate, both cold (CCEBAtot) and hot extraction (CCEBAtotq). Fractions obtained that presented the best results in the antiproliferative test were refractionated. The most active fractions of the respective fractionations were CFb96-98 and CFqb14. Both were submitted to the evaluation of cell death-related parameters and the results confirm a decrease in cell viability, increased cell population in sub-G1 and necrotic cell death. Fraction CFqb14 tested in Ehrlich solid tumor, a murine adenocarcinoma, showed satisfactory results of tumor inhibition, as well as high potency because the lowest dose of 1mg/kg was effective, compared to the control group. Phytochemical tests indicated the presence of terpenoids in the active fractions and through mass spectrometry, it was possible to detect the presence of two substances described in the literature, velamone and velamolone, which may be responsible or act in synergy with other molecules, contributing to the anticancer activity. Therefore, these results make the Brazilian species Croton campestris an important source of new molecules used in cancer treatment / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: Pedro Paulo Corbi, André Luiz Barboza Formiga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-24T12:00:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Abbehausen_Camilla_D.pdf: 19393479 bytes, checksum: 3e6aaec4c411ad2e24a5f26226d19220 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Complexos metálicos inéditos de paládio, platina, ouro e prata com diferentes classes de ligantes foram desenvolvidos. Dentre os ligantes selecionados estão a L-aliina (ali) e a N-acetil-L-cisteína (nac) que compreendem a classe dos aminoácidos, a 2-mercaptotiazolina (mtz), dentro da classe das tiazolidinas, a sulfadoxina (sfx), representante da classe das sulfonamidas, e ligantes N-heterociclos, piridino derivados com diferentes valores de pKa. Complexos de Pd(II) com L-aliina ([Pd(C6H11NO3S)2]), Ag(I) com N-acetil-L-cisteína ([Ag(C5H9NO3S)]), Ag(I) com sulfadoxina ([Ag(C12H13N4O4S)]), Au(I) com 2-mercaptotiazolina ([Au(CN)(C3H5NS2)]) e uma série de complexos trifenilfosfinoouro(I) com ligantes N-heterociclos ([Au(PPh3)L]+) foram sintetizados e caracterizados por um conjunto de análises químicas e espectroscópicas. Estudos in vitro das sua atividades antibacterianas e antitumorais foram também reali-zados. Atividades antibacterianas e antitumorais significativas foram encontradas para o complexo de Pd(II) com ali e o DNA se mostrou um alvo provável. O complexo Au(I) com mtz apresentou atividade antitumoral e antibacteriana bastante expressiva e uma investigação preliminar de seus mecanismos de ação também demonstrou que o DNA não parece ser o alvo destes compostos nas células. Os complexos de Ag(I) com nac e sfx apresentaram atividades antibacterianas significativas sobre cepas Gram-positivas e Gram-negativas. Os ligantes N-heterociclos 4-picolina (pic), 2-amino-4-picolina (NH2pic) e dimetilaminopriridina (DMAP) possuem valores de pKa crescentes, e foram selecionados para investigar o efeito do pKa na atividade biológica de complexos trife-nilfosfinoouro(I) do tipo [Au(PPh3)L]+, onde L = N-heterocíclico. Esta investigação foi realizada por avaliações in vitro de suas atividades antitumorais, além de estudos do acúmulo celular, do bloqueio do ciclo celular e por interações com biomoléculas como o DNA e proteínas dedos de zinco (zinc fingers, ZF). A atividade antitumoral foi expressiva e os estudos de suas interações com os ZF mostraram que a inibição pode ser modulada com a variação do tipo de proteína e do ligante N-heterociclo selecionado / Abstract: Novel palladium, platinum, gold and silver complexes with different classes of ligands were designed. The selected ligands were L-alliin (ali) and N-acetyl-L-cysteine (nac) which are aminoacids, 2-mercaptothiazoline (mtz), which belongs to the class of thiazolidines, sulfadoxine that represents the class of sulfonamides and N-heterocyclic pyridine derivatives, with different values of pKa. Complexes of Pd(II) with L-alliin ([Pd(C6H11NO3S)2]), Ag(I) with N-acetyl-L-cysteine ([Ag(C5H9NO3S)]), Ag(I) with sulfa-doxine ([Ag(C12H13N4O4S)]), Au(I) with 2-mercaptotiazoline [(Au(CN)(C3H5NS2)]) and a series of complexes of triphenylphosphinegold(I) with N-heterocyclic ligands ([Au(PPh3)L]+) were synthesized and characterized by a set of chemical and spectroscopic analyses. Antibacterial and antitumor activities in vitro were also studied. Significant antibacterial and antitumor activities were found for Pd(II) with ali, and the DNA is the probable biological target. The Au(I) with mtz complex presented noteworthy antitumor and antibacterial activities, and preliminary investigations of its biological mechanism showed that, the DNA is probable not a target of this complex in the cells. The silver complexes with nac and sfx presented significant antibacterial activities. The series of N-heterocyclic ligands 4-picoline (pic), 2-amino-4-picoline (NH2pic) and dimethylaminopyridine (DMAP) shows crescent pKa values and they were selected to investigate the pKa effect in the biological activity of the complexes triphenylphosphinegold(I) [Au(PPh3)L]+, which L = N-heterocyclic. This investigation was performed by evaluation of its antitumor activities in vitro, and also by studies of cell uptake, cell cycle arrest and by interactions with biomolecules as DNA and zinc finger proteins (ZF). The antitumor activity was expressive and the studies with ZF showed that the inhibition is dependent of the kind of protein and of the N-heterocyclic ligand / Doutorado / Quimica Inorganica / Doutora em Ciências

Introdução: O carcinoma de células renais metastático (CCRm) é um tumor altamente agressivo e resistente. Seu tratamento é baseado em terapia alvo molecular e citocinas. Avaliamos os efeitos antineoplásicos do Amblyomin-X, sobre CCR. Métodos: Avaliadas culturas de CCR RENCA e fibroblastos normais NIH/3T3 tratadas ou não com Amblyomin-X. Realizados ensaios de viabilidade celular por MTT e determinação, por citometria de fluxo, da proporção de células em apoptose/necrose; expressão da P-gp; Bad; Bax; Bcl-2; ciclina D1; caspase 3; Ki-67; p53; VEGFR1; citocromo c; análise das fase do ciclo celular; e atividade do proteassoma. Analisamos as populações celulares por microscopia eletrônica de varredura. Empregados testes T e One-way ANOVA para análise estatística. Resultados: O Amblyomin-X demonstrou citotoxicidade em células RENCA por indução de apoptose, diminuição de proliferação celular, inibição do proteassoma e modulação do ciclo celular em G0/G1. Em fibroblastos normais não houve citotoxicidade Conclusão: O Amblyomin-X apresentou efeito antineoplásico em CCR e não exerceu efeito citotóxico em células normais, demonstrando um possível potencial terapêutico no tratamento do CCRm. Estudos futuros deverão confirmar estes resultados. / Introduction: Metastatic renal cell carcinoma (mRCC) is a highly agressive and resistant tumour. Its treatment is based on targeted therapies and cytokines. We have evaluated the antineoplasic effects of Amblyomin-X on RCC. Methods: RCC (RENCA) and fibroblasts (NIH/3T3) cell cultures treated or not with Amblyomin-X were evaluated. MTT assay was performed to determine cell viability. Apoptosis/necrosis ratio; expression of P-gp; Bad; Bax; Bcl-2; cyclin D1; caspase-3; Ki-67; p53; VEGFR1; cytochrome c; cell cycle analysis and proteasome activity were obtained by flow cytometry. Cellular populations were analised by Scanning Electron Microscopy. Statistical analyses was performed using T-Tests and One-way ANOVA. Results: Amblyomin-X showed cytotoxic activity on RENCA tumor cells. It has induced apoptosis, decreased tumor cell proliferation, targeted the ubiquitinproteasome system and modulated genes related to cell cycle in G0/G1. There was no toxicity on fibroblasts. Conclusion: Amblyomin-X showed antineoplasic effects on RCC cells preserved normal fibroblast cells. There is a potential role of its therapeutic use in mRCC treatment. Future studies should confirm our initial results.