L’arthrite est l’une des causes principales de douleur et d’incapacité auprès de la population canadienne. Les gens atteints d’arthrite rhumatoïde (AR) devraient être évalués par un rhumatologue moins de trois mois suivant l’apparition des premiers symptômes et ce afin de débuter un traitement médical approprié qui leur sera bénéfique. La physiothérapie et l’ergothérapie s’avèrent bénéfiques pour les patients atteints d’ostéoarthrite (OA) et d’AR, et aident à réduire l’incapacité. Notre étude a pour but d’évaluer les délais d’attente afin d’obtenir un rendez-vous pour une consultation en rhumatologie et en réadaptation dans le système de santé public québécois, et d’explorer les facteurs associés. Notre étude est de type observationnel et transversal et s’intéresse à la province de Québec. Un comité d’experts a élaboré trois scénarios pour les consultations en rhumatologie : AR présumée, AR possible, et OA présumée ; ainsi que deux scénarios pour les consultations en réadaptation : AR diagnostiquée, OA diagnostiquée. Les délais d’attente ont été mesurés entre le moment de la requête initiale et la date de rendez-vous fixée. L’analyse statistique consiste en une analyse descriptive de même qu’une analyse déductive, à l’aide de régression logistique et de comparaison bivariée. Parmi les 71 bureaux de rhumatologie contactés, et pour tous les scénarios combinés, 34% ont donné un rendez-vous en moins de trois mois, 32% avaient une attente de plus de trois mois et 34% ont refusé de fixer un rendez-vous. La probabilité d’obtenir une évaluation en rhumatologie en moins de trois mois est 13 fois plus grande pour les cas d’AR présumée par rapport aux cas d’OA présumée (OR=13; 95% Cl [1.70;99.38]). Cependant, 59% des cas d’AR présumés n’ont pas obtenu rendez-vous en moins de trois mois. Cent centres offrant des services publics en réadaptation ont été contactés. Pour tous les scénarios combinés, 13% des centres ont donné un rendez-vous en moins de 6 mois, 13% entre 6 et 12 mois, 24% avaient une attente de plus de 12 mois et 22% ont refusé de fixer un rendez-vous. Les autres 28% restant requéraient les détails d’une évaluation relative à l’état fonctionnel du patient avant de donner un rendez-vous. Par rapport aux services de réadaptation, il n’y avait aucune différence entre les délais d’attente pour les cas d’AR ou d’OA. L’AR est priorisée par rapport à l’OA lorsque vient le temps d’obtenir un rendez-vous chez un rhumatologue. Cependant, la majorité des gens atteints d’AR ne reçoivent pas les services de rhumatologie ou de réadaptation, soit physiothérapie ou ergothérapie, dans les délais prescrits. De meilleures méthodes de triage et davantage de ressources sont nécessaires. / Arthritis is a leading cause of pain and disability in Canada. Persons with rheumatoid arthritis (RA) should be seen by a rheumatologist within three months of symptom onset to begin appropriate medical treatment and improve health outcomes. Early physical therapy (PT) and occupational therapy (OT) are beneficial for both osteoarthritis (OA) and RA and may prevent disability. The objectives of the study are to describe wait times from referral by primary care provider to rheumatology and rehabilitation consultation in the public system of Quebec and to explore associated factors. We conducted a cross-sectional study in the province of Quebec, Canada whereby we requested appointments from all rheumatology practices and public rehabilitation departments using case scenarios that were created by a group of experts. Three scenarios were developed for the rheumatology referrals: Presumed RA; Possible RA; and Presumed OA and two scenarios for the rehabilitation referrals: diagnosed RA and diagnosed OA. Wait times were evaluated as the time between the initial request and the appointment date provided. The statistical analysis consisted primarily of descriptive statistics as well as inferential statistics (bivariate comparisons and logistic regression). Seventy-one rheumatology practices were contacted. For all scenarios combined, 34% were given an appointment with a rheumatologist within three months of referral, 32% waited longer than three months and 34% were refused services. The odds of getting an appointment with a rheumatologist within three months was 13 times greater for the Presumed RA scenario versus the Presumed OA scenario (OR=13; 95% Cl[1.70;99.38]). However, 59% of the Presumed RA cases did not receive an appointment within three months. One hundred rehabilitation departments were also contacted. For both scenarios combined, 13% were given an appointment within 6 months, 13% within 6 to 12 months, 24% waited longer than 12 months and 22% were refused services. The remaining 28% were told that they would require an evaluation appointment based on functional assessment prior to being given an appointment. There was no difference with regards to diagnosis, RA versus OA, for the rehabilitation consultation. RA is prioritized over OA when obtaining an appointment to a rheumatologist in Quebec. However, the majority of persons with RA are still not receiving rheumatology or publicly accessible PT or OT intervention in a timely manner. Better methods for triage and increased resource allocation are needed.

La mise en évidence du caractère actif de la phase de la résolution de l'inflammation a ouvert la porte à de nouveaux paradigmes thérapeutiques pour les maladies inflammatoires. Des paradigmes qui reposent sur l’utilisation de médiateurs actifs ayant le potentiel de promouvoir la résolution de l’inflammation. En d’autres termes, ces médiateurs régulent la réaction inflammatoire, initient la réparation tissulaire et conduisent au retour de l’homéostasie. Parmi ces médiateurs, la résolvine D1 (RvD1) présente des propriétés anti-inflammatoires et prorésolutives remarquables et ce, dans divers fonctions et tissus de l’organisme. Bien que les effets de la RvD1 aient été bien caractérisés par de nombreuses recherches, son rôle potentiel au niveau ostéoarticulaire demeure peu documenté. Dans cette étude, nous approfondissons les connaissances sur l’effet de la RvD1 dans la protection et la préservation de l’intégrité ostéoarticulaire, en étudiant sa capacité à réguler les principaux facteurs impliqués dans la physiopathologie articulaire. Dans un premier temps, nous avons démontré que la RvD1 est bien présente dans l’environnement articulaire et que ses niveaux sont plus élevés dans le liquide synovial des genoux arthrosiques par rapport aux genoux sains. Ces genoux sont obtenus d’un modèle d’arthrose chez le chien réalisé lors d’une étude antérieure. Par la suite, nous avons étudié ses effets sur les composantes cellulaires de l’articulation. Sur les chondrocytes arthrosiques humains, nous avons démontré que la RvD1 inhibe l’expression des médiateurs inflammatoires et cataboliques induits par l'IL-1β, à savoir la COX-2, la PGE2, l’iNOS, le NO et la MMP-13. L’étude des voies de signalisation a ensuite révélé que la RvD1 s’oppose à l'activation de NF-κB / p65, p38 / MAPK et JNK1 / 2, induite par l’IL-1β. En plus de ces remarquables effets, la RvD1 confère une protection contre l’apoptose cellulaire et le stress oxydatif induits par le HNE, tel que démontré par l'inactivation des caspases, l'inhibition de la libération de la LDH, l’augmentation des taux de la Bcl-2 et de l’AKT, ainsi que la stimulation du GSH. À côté des chondrocytes, la RvD1 a montré des effets puissants sur les ostéoclastes. En effet, elle inhibe la différenciation et l'activation des ostéoclastes tel que démontré par l’inhibition de l’expression de TRAP et de la cathepsine K. Elle réduit l’expression de TNF-α, de l’IL-1β, de l’IFN-γ, de la PGE2 et de RANKL, induite par le LPS et augmente celle de l’IL- 10. De plus, elle protège contre la résorption de la matrice d’hydroxyapatite ainsi que l’érosion ii de la matrice osseuse ex vivo, induites par le RANKL et le M-CSF. Enfin, l’étude des propriétés de la RvD1 dans un modèle d’arthrite chez la souris a révélé qu’elle réduit le score clinique, l'inflammation de la patte et la destruction des os et des articulations. De surcroit, elle inhibe les médiateurs inflammatoires et diminue significativement les marqueurs sériques du remodelage osseux et cartilagineux. Nos résultats sont très prometteurs et confirment le potentiel de la RvD1 dans la résolution de l’inflammation et le maintien de l’intégrité articulaires. Ils mettent ainsi en évidence sa pertinence clinique en tant qu’agent actif dans la prise en charge thérapeutique des maladies ostéoarticulaires. / The recognition of the proactive character of the resolution phase of inflammation has revealed alternative therapeutic paradigms for inflammatory conditions, based on the use of active mediators capable of promoting the resolution of inflammation. In other words, these mediators regulate the inflammatory response, initiate tissue repair and promote the return to homeostasis. Among them, resolvin D1 (RvD1) has remarkable anti-inflammatory and proresolutive properties. Although the effects of RvD1 have been well studied, its potential role in the osteoarticular tissues remains poorly documented. In this study, we expand our understanding of the potential of RvD1 in protecting and preserving joint integrity by studying its ability to regulate the major factors involved in the articular pathophysiology. First, we demonstrated that RvD1 is produced in the articular environment and that its levels are higher in the synovial fluid of osteoarthritic knees compared to healthy knees. The knees were obtained from an osteoarthritic dog model performed in a previous study. Therefore, we studied RvD1 actions on the cellular components of the joint. In human osteoarthritic chondrocytes, we demonstrated that RvD1 inhibits IL-1β-induced inflammatory and catabolic mediators, namely COX-2, PGE2, iNOS, NO, and MMP-13. This led to the study of signaling pathways, which revealed that RvD1 counter-regulates IL-1β-induced activation of NF-κB / p65, p38 / MAPK and JNK1 / 2. In addition, RvD1 confers a protection against cellular apoptosis and oxidative stress induced by HNE, as revealed by caspases inactivation, LDH inhibition, as well as increased levels of Bcl-2, AKT, and GSH. In addition to chondrocytes, RvD1 showed remarkable effects on osteoclasts. Indeed, it inhibits osteoclast differentiation and activation, as demonstrated by the inhibition of TRAP and cathepsin K expression. Moreover, it reduces LPSinduced TNF-α, IL-1β, IFN-γ, PGE2 as well as RANKL and concurrently increases IL-10 expression. Furthermore, it inhibits RANKL and M-CSF-induced hydroxyapatite matrix degradation and bone matrix erosion, ex vivo. Finally, the study of the properties of RvD1 in a mouse model of arthritis, revealed that it alleviates the clinical score, paw inflammation, as well as bone and joint destruction. Furthermore, it reduces the inflammatory mediators and significantly decreases serum markers of bone and cartilage remodeling. Our results are very promising and confirm the high potential of RvD1 in resolving inflammation and preserving joint integrity. They highlight its clinical relevance as a therapeutic agent for the management of osteoarticular diseases.

Contexte : Les auto-soins sont essentiels dans la gestion des maladies chroniques. Ils sont influencés par la culture, les valeurs, la littératie, le soutien des proches et l’accès aux soins. Ce mémoire vise à explorer les expériences d’auto-soins en lien avec les maladies chroniques et divers facteurs aux Indonésiens qui vivent à Montréal. Méthodes : Une approche descriptive qualitative a été utilisée. Huit adultes (hommes et femmes) vivant avec des maladies ont participé. Une analyse thématique a été réalisée. Résultats : Trois thèmes ont émergé : 1) « Qu’est-ce qui favorise les auto-soins chez les Indonésiens? » permet de saisir les différentes sources de soutien et stratégies qui ont aidé les participants à gérer leur maladie; 2) « Défis des auto-soins et de vivre avec une maladie chronique » met en évidence les principaux défis et aux émotions vécues lié aux maladies chroniques; 3) « Attentes par rapport aux auto-soins et au soutien » révèle les déceptions à l’égard des auto-soins et du soutien. Conclusion : Ensemble les thèmes mettent en évidence plusieurs éléments à prendre en compte pendant les soins aux Indonésiens, incluant l’importance de la foi et de la religion, être serviable a une place importante dans les auto-soins, les auto-soins sont un processus d’apprentissage, les auto-soins sont vécus différemment dans le pays d’accueil, le soutien social peut se poursuivre au niveau transnational, les professionnels de la santé doivent fournir des soins plus personnalisés. Mots-clés : auto-gestion, auto-entretient, autosurveillance, diabète, hypertension, arthrite, maladie rénale chronique, immigrants / Background: Self-care is an essential aspect of chronic disease management. This experience is shaped by culture and values, health knowledge/literacy, support from others and access to care. We aimed to explore the chronic illness self-care experiences and various influencing factors among Indonesian immigrants living in Montreal. Methods: We used a qualitative descriptive approach. Eight men and women, living with various chronic illnesses, participated. We conducted a thematic analysis. Results: Three broad themes were identified: 1) “What’s Helpful for Indonesian’ Self-care” captures the different sources of support and/or ways of being and doing that helped the participants manage and monitor their illness and feel well and healthy, both physically and emotionally; 2) “Self-care Challenges and Responses to Living with a Chronic Illness” highlights the key challenges that participants faced while living with a chronic illness and provides a description of how participants responded to living with an illness; 3) “Expectations regarding Self-care and Support” reveals some of the participants’ disappointments regarding their own self-care and/or support. Conclusion: Taken together the themes highlight several important points regarding the self-care experiences of Indonesian immigrants that should be considered during care. These include the importance of faith and religion for Indonesians in self-care; being helpful has an important place in self-care; self-care is a learning process; self-care; including family support, is experienced differently in Canada compared to being in Indonesia; social support may continue transnationally; and there is a need for health care professionals to provide more personalized care. Keywords: self-management, self-maintenance, self-monitoring, chronic illness, diabetes, hypertension, arthritis, chronic kidney disease, immigrants

Les rhumatismes inflammatoires juvéniles sont des maladies chroniques débutant avant l’âge de 16 ans. Comprennent des pathologies classées dans un continuum, allant de la dérégulation de l’immunité innée à la dérégulation de l‘immunité adaptative. L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) reste la plus fréquemment diagnostiqué. Les options thérapeutiques se sont élargies à partir des années 2000 avec le développement des thérapies ciblées, les biothérapies, associés aux traitements standard utilisés en rhumatologie pédiatrique (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, méthotrexate, et autres immunosuppresseurs). L’objectif de ce travail de thèse était d’estimer la relation bénéfice-risque des biothérapies utilisés dans les rhumatismes inflammatoires juvéniles à partir des essais cliniques randomisés (ECR) et d’explorer la tolérance à long cours à partir des essais observationnels. Premièrement, en utilisant une approche méta-analitique, les données des ECR en double aveugle contre placebo ou en ouvert dans l’AJI ont été analysées pour modéliser la relation bénéfice-risque des biothérapies avec le bénéfice net. Pour cela, l’efficacité clinique, mesuré par un score composite clinique et biologique (ACRped30), a été confronté à la tolérance clinique pendant la phase randomisée des ECR. Le critère de tolérance était la survenue d’un évènement indésirable (EI) grave (EIG). La balance bénéfice-risque reste favorable pour les biothérapies. Cependant, ces résultats sont limités par le suivi de faible durée, qui peut sous-estimer l’incidence des EI. Deuxièmement, nous avons conduit une étude observationnelle pour étudier la tolérance à moyen et long-terme des biothérapies utilisant les EI et les EIG décrits dans une base de données multicentrique rétrospective. La sécurité globale des biothérapies a été acceptable chez les enfants atteints de rhumatismes inflammatoires. Nous avons observé une variation des EIG au cours du temps et que la prescription concomitante des immunosuppresseurs a représenté un risque indépendant pour la survenue des EI. Afin d’explorer ces éléments et connaître la tolérance au long-terme, une méta-analyse des études observationnelles a été fait. Nous avons utilisé les EIG pour étudier précisément la tolérance à court et à long terme / Juvenile inflammatory rheumatism is a chronic disease that begins before the age of 16. Includes conditions classified along a continuum, ranging from the deregulation of innate immunity to the deregulation of adaptive immunity. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) remains the most frequently diagnosed disease. Therapeutic options have expanded since the 2000s with the development of targeted therapies: biological agents (BAs). They can be combined with standard treatments used in paediatric rheumatology (e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, methotrexate, and other immunosuppressive drugs). The objective of the work of this thesis was to model the benefit-risk balance of BAs used in JIA from randomized clinical trials (RCTs) and to explore long-term tolerance from observational trials. First, using a meta-analytical approach, the data from double-blind, placebo-controlled or open RCTs in JIA were analysed for modelling the benefit-risk balance of BAs. For this purpose, the efficacy measured by a composite clinical and biological score (ACRped30), was compared with clinical safety during the randomized phase of RCTs. Safety criterion was the occurrence of adverse events (AEs). The risk-benefit balance remains favourable for biotherapies. However, these results are limited by the short follow-up period, which may underestimate the incidence of AEs. Second, we conducted an observational study to investigate the medium- and long-term safety of biotherapies using AEs and serious AEs described in a retrospective multicentre database. The overall safety of biotherapies has been acceptable in children with inflammatory rheumatic diseases. We observed a variation in the SAEs over time and that the concomitant prescription of immunosuppressants represented an independent risk for the occurrence of AEs. In order to explore these elements and long-term safety, a meta-analysis of observational studies was conducted. We used the SAEs to study precisely the short and long-term tolerance

L’arthrose et l’arthrite rhumatoïde sont deux pathologies articulaires caractérisées par la dégradation du cartilage articulaire, subséquente à la production de divers médiateurs inflammatoires. Le traitement de ces pathologies se limite généralement à soulager le patient des épisodes douloureux et inflammatoires et à améliorer sa qualité de vie. Dans le cas de l’arthrose, peu de traitements permettent d’enrayer significativement l’évolution de la dégradation du cartilage et donc de la maladie. Par contre, l’arthrite rhumatoïde peut être efficacement ralentie grâce à l’administration de certaines molécules. Néanmoins, ces traitements n’ont généralement montré qu’une efficacité à court-terme, requérant une administration fréquente. L’objectif de ce travail repose donc sur l’élaboration de nouvelles options thérapeutiques permettant de réduire la fréquence d’administration ainsi que les effets indésirables des traitements actuels. La délivrance de molécules en intra-articulaire associée à une libération prolongée offre l’avantage d’exposer les sites directement impliqués dans l’évolution de la maladie à une ou plusieurs molécules efficaces contre l’inflammation et la douleur, et aidant à la régénération du cartilage, durant plusieurs semaines, voire des mois.<p>Des microparticules de PLGA chargées en clonidine ou en bétaméthasone ont donc été optimisées afin d’obtenir des efficacités d’encapsulation appréciables (clonidine HCl :EE ≈ 20% ;dipropionate de bétaméthasone :EE ≈ 70%), une taille adaptée à l’administration intra-articulaire (12 – 38 µm) et une libération de la molécule s’échelonnant sur 5 à 8 semaines. La libération prolongée de la clonidine implique des mécanismes de diffusion de la molécule ainsi que de dégradation/érosion du polymère. Au vu de l’absence de réaction inflammatoire, les microparticules développées sont correctement tolérées par les chondrocytes, synoviocytes, PBMC et neutrophiles, principales cellules impliquées dans les mécanismes inflammatoires de l’arthrose et de l’arthrite rhumatoïde. L’évaluation de l’efficacité anti-inflammatoire des microparticules vides et chargées en clonidine ou en bétaméthasone via l’étude de l’expression et de la sécrétion de différents médiateurs de l’inflammation a permis d’aboutir à plusieurs conclusions :(i) les microparticules vides sont associées à un effet anti-inflammatoire, (ii) les microparticules chargées en clonidine n’ont pas montré d’activité anti-inflammatoire propre pouvant être attribuée à la clonidine, et (iii) les microparticules de bétaméthasone ont confirmé l’effet anti-inflammatoire de la bétaméthasone. Enfin, l’étude de la toxicité des principes actifs et microparticules vides ou chargées a montré une toxicité significative de la clonidine sur les synoviocytes. Néanmoins, l’encapsulation des principes actifs dans les microparticules de PLGA a permis d’éliminer cette toxicité, protégeant donc efficacement les cellules articulaires.<p>Les microparticules développées permettent alors d’envisager l’encapsulation d’autres molécules anti-inflammatoires ou une combinaison de molécules ayant des effets complémentaires (anti-inflammatoire et antidouleur). L’utilisation de la clonidine dans ces indications devra être réévaluée en étudiant de façon approfondie son efficacité dans la douleur. / Both osteoarthritis and rheumatoid arthritis are articular diseases characterized by the degeneration of the joint cartilage, resulting from the production of various inflammatory mediators. The current treatment of these diseases is restricted to alleviate the painful and inflammatory episodes of the patients and to improve its quality of life. In osteoarthritic patients, few treatments allow to significantly stop the evolution of the degradation of the cartilage and, consequently, the disease. In rheumatoid arthritis, the evolution can be slowed down following the administration of some drugs. Nevertheless, these treatments are often associated to a short-term efficacy. The objective of this work is to develop new therapeutic options that allow to reduce the frequency of administration and the side effects of the current treatments. The intraarticular delivery combined to controlled-release presents the advantage to expose the sites directly involved in the evolution of the disease to one or more molecules effective to relieve the pain, inflammation and to help the regeneration of the cartilage.<p>Clonidine or betamethasone-loaded PLGA microparticles were optimized to reach suitable encapsulation efficiencies (clonidine HCl: EE ≈ 20%; betamethasone dipropionate: EE ≈ 70%), an appropriate size for an intraarticular delivery (12 – 38 µm) and a controlled-release of the molecule over 5 to 8 weeks. The release of clonidine implies mechanisms of diffusion and degradation/erosion of the polymer. Given the absence of an inflammatory reaction, the developed microparticles were properly tolerated by the chondrocytes, synoviocytes, PMBC and neutrophils, which are the main cells involved in the inflammatory reaction of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The assessment of the anti-inflammatory efficacy of the drug-free and drug-loaded microparticles through the evaluation of the expression and the secretion of various inflammatory mediators allowed to draw several conclusions: (i) drug-free microparticles were associated to an anti-inflammatory effect, (ii) clonidine-loaded microparticles did not show any anti-inflammatory activity that could be attributed to clonidine, and (iii) betamethasone- loaded microparticles confirmed the anti-inflammatory effect of betamethasone. Finally, the evaluation of the toxicity of the drugs and microparticles showed a significant toxicity of clonidine against synoviocytes. Nevertheless, the encapsulation of the drugs in PLGA microparticles induced the suppression of this toxicity, protecting in this way the articular cells. <p>Entrapping other anti-inflammatory molecules or a combination of molecules with complementary effects (anti-inflammatory and anti-nociceptive drugs) in the PLGA microparticles developed has to be considered. Moreover, the use of clonidine in these indications has to be reassessed by a thorough study of its anti-nociceptive potential.<p><p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction: L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est la maladie rhumatologique la plus fréquente de l’enfance. L’atteinte de l’articulation temporomandibulaire est fréquente, ce qui engendre des perturbations de croissance et peut causer des dysmorphies crâniofaciales, des problèmes respiratoires, et l’apnée obstructive du sommeil. Une rotation postérieure de la mandibule, une anomalie de développement transversal maxillaire, et une posture abaissée de la langue sont souvent observés. Une expansion palatine rapide (EPR) pourrait corriger la posture de la langue, augmenter le volume des voies respiratoires pharyngées, ainsi qu’améliorer la qualité de la respiration chez les patients atteints d’AJI. Objectifs: Il y avait trois objectifs distincts pour cette étude: 1- Quantifier l’effet de l’EPR sur le volume des voies respiratoires pharyngées chez les patients atteints d’AJI 2- Évaluer l’effet de l’EPR sur la posture de la langue 3- Évaluer l’effet de l’EPR sur la qualité de la respiration Méthodes: Les participants ont été divisés en deux groupes: contrôle (n=11) et AJI (n=11). Un questionnaire médical, un questionnaire portant sur la qualité de la respiration et une tomographie volumique à faisceau conique (TVFC) ont été administrés avant (T0) et après (T1 = 7 mois) une EPR par Hyrax. Le volume des voies respiratoires pharyngées, la posture de la langue et la qualité de la respiration ont été comparés aux deux points temporels mentionnés. Résultats: Une augmentation statistiquement significative (p=0.004) du volume des voies respiratoires pharyngées à la suite de l’EPR a été observée dans le groupe contrôle, cependant, ceci n’était pas le cas dans le groupe expérimental (p=0.580). De plus, l’interaction groupe-temps n’était pas statistiquement significative (p=0.073), et le changement non-significatif du volume intra-oral dans le groupe contrôle (p=0.442) et expérimental (p=0.761) n’a pas confirmé un effet de l’EPR sur la posture de la langue. Finalement, les patients des deux groupes n’ont pas rapporté de changements subjectifs vis-à-vis la qualité de leur respiration suite à l’EPR. Conclusion: Une augmentation significative du volume des voies aériennes pharyngées a été observée suite à l’expansion palatine rapide dans le groupe contrôle. Cependant, cet effet n’a pas été observé chez les patients atteints d’AJI. D’autre part, la posture de la langue est demeurée inchangée dans les deux groupes, et aucune amélioration subjective de la qualité de la respiration n’a été rapportée chez les participants de cette étude. / Introduction: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common childhood rheumatic disorder. Temporomandibular joint involvement is frequent, which instigates growth disturbances and can lead to craniofacial deformities, respiratory problems, and obstructive sleep apnea. Common findings include posterior rotation of the mandible, maxillary transverse deficiency and low tongue posture. Rapid palatal expansion (RPE) could allow proper tongue positioning, increase pharyngeal airway volume, and improve respiratory quality in patients with JIA. Objectives: There were three distinct objectives for this study: 1- Quantify the effect of RPE on pharyngeal airway volume in patients with JIA 2- Evaluate the effect of RPE on tongue posture 3- Evaluate the effect of RPE on respiratory quality Materials and Methods: Participants were divided into two groups: control (n=11) and JIA (n=11). Medical history and respiratory quality questionnaires, as well as cone-beam computed tomography (CBCT) exams, were administered before (T0) and after (T1 = 7 months) rapid palatal expansion using a Hyrax expander. Pharyngeal airway volume, tongue posture and respiratory quality were compared at both time points. Results: There was an overall statistically significant increase (p=0.004) in pharyngeal airway volume following RPE in the control group, however, this was not replicated in the experimental group (p=0.580). In addition, the group-time interaction was not statistically significant (p=0.073), and the non-significant changes in intra-oral volume in the control (p=0.442) and experimental (p=0.761) groups did not confirm an effect of RPE on tongue posture. Finally, neither patient group reported a subjective change in their quality of respiration following RPE. Conclusion: Rapid maxillary expansion appeared to significantly increase pharyngeal airway volume in healthy individuals, yet this effect wasn't observed in patients affected by juvenile idiopathic arthritis. Tongue posture remained consistent across both groups, and there were no reported subjective alterations in the respiratory quality among all participants.

La thérapie génique représente l'un des défis de la médecine des prochaines décennies dont la réussite dépend de la capacité d'acheminer l'ADN thérapeutique jusqu'à sa cible. Des structures non virales ont été envisagées, dont le chitosane, polymère cationique qui se combine facilement à l’ADN. Une fois le complexe formé, l’ADN est protégé des nucléases qui le dégradent. Le premier objectif de l'étude est de synthétiser et ensuite évaluer différentes nanoparticules de chitosane et choisir la mieux adaptée pour une efficacité de transfection sélective in vitro dans les cellules carcinomes épidermoïdes (KB). Le deuxième objectif de l'étude est d'examiner in vivo les effets protecteurs du gène de l'IL-1Ra (bloqueur naturel de la cytokine inflammatoire, l’Interleukine-1β) complexé aux nanoparticules de chitosane sélectionnées dans un modèle d'arthrite induite par un adjuvant (AIA) chez le rat. Les nanoparticules varient par le poids moléculaire du chitosane (5, 25 et 50 kDa), et la présence ou l’absence de l’acide folique (FA). Des mesures macroscopiques de l’inflammation seront évaluées ainsi que des mesures de concentrations de l’Interleukine-1β, Prostaglandine E2 et IL-1Ra humaine secrétés dans le sérum. Les nanoparticules Chitosane-ADN en présence de l’acide folique et avec du chitosane de poids moléculaire de 25 kDa, permettent une meilleure transfection in vitro. Les effets protecteurs des nanoparticules contenant le gène thérapeutique étaient évidents suite à la détection de l’IL-1Ra dans le sérum, la baisse d'expressions des facteurs inflammatoires, l’Interleukine-1 et la Prostaglandine-E2 ainsi que la diminution macroscopique de l’inflammation. Le but de cette étude est de développer notre méthode de thérapie génique non virale pour des applications cliniques pour traiter l’arthrite rhumatoïde et d’autres maladies humaines. / Considered to be one of the medical challenges of the coming decade, the success of gene therapy depends on the ability to deliver therapeutic DNA to target cells. Non-viral polymers, such as chitosan (Ch), a cationic polymer, can be easily combined with DNA. Once a complex is formed, DNA is protected from degradation by nucleases. The first objective of this study was to define the characteristics of the best-suited Ch nanoparticle for maximum selective transfection in human epidermoid carcinoma (KB) cells in vitro. Nanoparticles varied by the presence or absence of folic acid (FA) and Ch’s molecular weight (MW 5, 25 and 50 kDa). They were then selected and combined with interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) gene, a natural blocker of the inflammatory cytokine interleukin-1beta (IL-1β). The second objective was to inject these carriers by the hydrodynamic method in a rat model of adjuvant-induced arthritis and to evaluate the inhibitory effects of IL-1Ra against inflammation in vivo. Ch-DNA nanoparticles with FA and Ch25 demonstrated selective transfection and significantly increased it in KB cells in vitro. The inhibitory effects of IL-1Ra gene therapy in vivo were evident from lower expression levels of inflammatory factors (IL-1 and prostaglandin E2) and decreased macroscopic limb inflammation. The results also revealed the presence of human recombinant IL-1Ra protein in rat sera. Non-viral gene therapy with Ch-PEG-FA-DNA nanoparticles containing the IL-1Ra gene appears to significantly decrease inflammation in this experimental model of arthritis.

Contexte Un objectif important de la prise en charge de l'arthrite juvénile oligoarticulaire serait d'altérer le cours de la maladie à l'aide d'une thérapie hâtive. Nous avons étudié l'effet des injections intra-articulaires de corticostéroïdes hâtives sur les chances d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro et une maladie inactive. Méthode Les données démographiques, cliniques et thérapeutiques des patients avec oligoarthrite juvénile enrôlés dans une étude prospective longitudinale pancanadienne ont été collectées pendant 2 ans. Une injection hâtive était définie comme étant reçue dans les 3 premiers mois suivant le diagnostic. Les équations d'estimation généralisées ont été utilisées pour l'analyse statistique. Résultats Trois cent dix patients ont été inclus. Cent onze (35.8%) ont reçu une injection hâtive. Ces derniers avaient une maladie plus active lors de l'entrée dans l'étude. Les patients exposés à une injection hâtive avaient une chance similaire d'obtenir un décompte d'articulation active de zéro, OR 1.52 (IC95% 0.68-3.37), p=0.306 mais étaient significativement moins à risque d'avoir une maladie inactive, OR 0.35 (IC95% 0.14-0.88), p=0.026. Interprétation Dans cette cohorte de 310 patients avec oligoarthrite juvénile, les injections hâtives de corticostéroïdes n'ont pas mené à une probabilité plus élevée d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro ou une maladie inactive. Des problématiques méthodologiques intrinsèques à l'utilisation de données observationnelles pour fins d'estimation d'effets thérapeutiques auraient pu biaiser les résultats. Nous ne pouvons affirmer avec certitude que les injections hâtives n'améliorent pas le décours de la maladie. Des études prospectives adressant les limitations soulevées seront requises pour clarifier la question. / Background One of the goals in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis would be to alter the disease course with early therapy. We examined the association between early intra-articular corticosteroid injections and the achievement of an active joint count of zero and inactive disease during the first two years after study enrollment. Methods We included oligoarticular juvenile idiopathic arthritis patients enrolled into a prospective longitudinal cohort across Canada. Demographic, clinical and treatment-related information were collected. Early intra-articular corticosteroid injections was defined as having received the first injection within 3 months of diagnosis. Generalized estimating equations were used for data analysis. Results A total of 310 patients were included, of whom 111 (35.8%) received an early injection. Participants who received an early injection had more severe disease at baseline. Patients exposed to early injections had a similar chance to achieve an active joint count of zero, OR 1.52 (95%CI 0.68-3.37), p=0.306 but were significantly less likely to achieve inactive disease, OR 0.35 (95%CI 0.14-0.88), p=0.026. Interpretation In this cohort of 310 oligoarticular juvenile idiopathic arthritis patients, early intra-articular corticosteroid injections did not result in an increased risk of achieving an active joint count of zero or inactive disease. Methodological issues encountered when estimating treatment effect using observational data might have biased the estimates obtained. Firm conclusion on the inefficacy of early injections in improving outcomes in this population cannot be drawn from this study. Prospective studies addressing the limitations raised will be needed to clarify if early injections can alter the disease course.

Contexte : Les enfants atteints de maladies chroniques utilisent souvent des médecines complémentaires. Plusieurs études traitent de l’utilisation de ces traitements et des facteurs qui y sont associés chez les enfants atteints d’arthrite juvénile mais aucune étude n’est longitudinale. De plus, aucune n’a documenté l’utilisation de ces traitements chez les enfants ayant des incapacités physiques en attente de services publics de réadaptation. Objectifs : Les objectifs de cette étude étaient de déterminer la fréquence d’utilisation des médecines complémentaires chez les enfants atteints d’arthrite juvénile et d’incapacités physiques, d’évaluer leur efficacité telle que perçue par les parents et d’explorer les facteurs associés à leur utilisation. Méthodes : Une cohorte d’enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique (n=182, âge moyen : 10,2 ans) qui fréquentent des cliniques d’arthrite et une cohorte d’enfants ayant des incapacités physiques en attente de services de réadaptation publics (n=224, âge moyen : 2,6 ans) ont été suivis durant une période d’un an. L’utilisation des médecines complémentaires et la perception de leur efficacité d’après les parents ont été évaluées à l’aide de statistiques descriptives à chaque trois mois pour la cohorte d’enfants atteints d’arthrite et au début de l’étude pour la cohorte d’enfants ayant des incapacités physiques. Les facteurs associés à l’utilisation de ces traitements ont été explorés par des analyses de type GEE (« Generalized estimating equations ») et des régressions polytomique et logistique. Résultats : L’utilisation antérieure de ces médecines était de 51,1% pour les enfants atteints d’arthrite et de 15% pour les enfants ayant des incapacités physiques. Les médecines complémentaires étaient considérées comme étant efficaces dans 72% des cas par les parents d’enfants atteints d’arthrite et dans 83% des cas par les parents d’enfants ayant des incapacités physiques. Les facteurs associés à l’utilisation des médecines complémentaires chez les enfants atteints d’arthrite étaient l’utilisation antérieure des médecines complémentaires par les parents et la perception des parents que les médicaments prescrits ne sont pas utiles pour leur enfant. Chez les enfants ayant des incapacités physiques, les facteurs associés à l’utilisation des médecines complémentaires étaient l’origine culturelle canadienne, un niveau de scolarité plus élevé que le diplôme d’études secondaires et une moins bonne qualité de vie reliée à la santé. Finalement, l’utilisation des médecines complémentaires semblait associée à de moins bons résultats chez les enfants atteints d’arthrite. Conclusion: Une proportion non-négligeable des enfants participant à la présente étude ont utilisé des médecines complémentaires. Leur utilisation était plus fréquente chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, surtout chez ceux dont les parents avaient déjà utilisé les médecines complémentaires par le passé et chez ceux qui trouvaient la médication peu efficace. Chez les enfants ayant des incapacités physiques, l’utilisation des médecines complémentaires était associée à des facteurs socio-démographiques et à des besoins plus élevés en matière de santé. Les médecines complémentaires étaient considérées comme étant efficaces dans les deux cohortes mais leur utilisation était associée à de faibles résultats chez les enfants atteints d’arthrite. Ces résultats démontrent l’importance d’évaluer l’utilisation des médecines complémentaires afin de mieux renseigner les parents et de les aider à prendre les meilleures décisions possibles concernant le traitement de leur enfant. / Background: Children with chronic diseases often use complementary and alternative health care (CAHC). Several studies described the use of these treatments and the factors associated with it. However, no longitudinal studies were conducted to determine the use of these treatments over time. Furthermore, no study has evaluated CAHC use in children who were waiting for public rehabilitation services. Objective: The aim was to determine the frequency of CAHC use in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) and children with various physical disabilities (PD), to evaluate its effectiveness from the parents’ points of view and to explore the factors associated with their utilization. Methods: A cohort of children with JIA (n=182, mean age: 10.2 years) who attended arthritis clinics and a cohort of children with physical disabilities (n=224, mean age: 2.6 years) waiting for public rehabilitation services were followed for one year. We evaluated the use of CAHC and its effectiveness from the parents’ points of view at three month intervals for children with JIA and at the beginning of the study for children with PD, using descriptive statistics. We explored factors associated with their utilization, using GEE (“Generalized estimating equations »), polytomous and logistic regression. Results : Previous use of CAHC was 51.1% for children with JIA and 15% for children with PD. CAHC was considered beneficial in 72% of the cases by parents of children with JIA and in 83% of the cases by parents of children with PD. Factors associated with higher use of CAHC in children with JIA were previous use of CAHC by parents and lower perceived helpfulness of prescribed medications (p<0.05). In children with PD, factors associated with higher use of CAHC were Canadian cultural background, mother’s level of education higher than high school and lower health-related quality of life. Finally, in children with JIA, CAHC use was associated with worse outcomes. Conclusions: Many children in our study used CAHC. Its use was more common in children with JIA, particularly among those whose parents used it previously and found medications to be less helpful. For children with PD, use of CAHC was associated with socio-demographic factors as well as higher children’s health needs. CAHC were perceived to be beneficial in both cohorts but its use was associated with worse outcomes for children with JIA. This underlines the importance for health professionals to evaluate CAHC use in order to better inform parents, which may help them make the best decisions regarding their child’s treatment.

La thérapie génique représente l'un des défis de la médecine des prochaines décennies dont la réussite dépend de la capacité d'acheminer l'ADN thérapeutique jusqu'à sa cible. Des structures non virales ont été envisagées, dont le chitosane, polymère cationique qui se combine facilement à l’ADN. Une fois le complexe formé, l’ADN est protégé des nucléases qui le dégradent. Le premier objectif de l'étude est de synthétiser et ensuite évaluer différentes nanoparticules de chitosane et choisir la mieux adaptée pour une efficacité de transfection sélective in vitro dans les cellules carcinomes épidermoïdes (KB). Le deuxième objectif de l'étude est d'examiner in vivo les effets protecteurs du gène de l'IL-1Ra (bloqueur naturel de la cytokine inflammatoire, l’Interleukine-1β) complexé aux nanoparticules de chitosane sélectionnées dans un modèle d'arthrite induite par un adjuvant (AIA) chez le rat. Les nanoparticules varient par le poids moléculaire du chitosane (5, 25 et 50 kDa), et la présence ou l’absence de l’acide folique (FA). Des mesures macroscopiques de l’inflammation seront évaluées ainsi que des mesures de concentrations de l’Interleukine-1β, Prostaglandine E2 et IL-1Ra humaine secrétés dans le sérum. Les nanoparticules Chitosane-ADN en présence de l’acide folique et avec du chitosane de poids moléculaire de 25 kDa, permettent une meilleure transfection in vitro. Les effets protecteurs des nanoparticules contenant le gène thérapeutique étaient évidents suite à la détection de l’IL-1Ra dans le sérum, la baisse d'expressions des facteurs inflammatoires, l’Interleukine-1 et la Prostaglandine-E2 ainsi que la diminution macroscopique de l’inflammation. Le but de cette étude est de développer notre méthode de thérapie génique non virale pour des applications cliniques pour traiter l’arthrite rhumatoïde et d’autres maladies humaines. / Considered to be one of the medical challenges of the coming decade, the success of gene therapy depends on the ability to deliver therapeutic DNA to target cells. Non-viral polymers, such as chitosan (Ch), a cationic polymer, can be easily combined with DNA. Once a complex is formed, DNA is protected from degradation by nucleases. The first objective of this study was to define the characteristics of the best-suited Ch nanoparticle for maximum selective transfection in human epidermoid carcinoma (KB) cells in vitro. Nanoparticles varied by the presence or absence of folic acid (FA) and Ch’s molecular weight (MW 5, 25 and 50 kDa). They were then selected and combined with interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) gene, a natural blocker of the inflammatory cytokine interleukin-1beta (IL-1β). The second objective was to inject these carriers by the hydrodynamic method in a rat model of adjuvant-induced arthritis and to evaluate the inhibitory effects of IL-1Ra against inflammation in vivo. Ch-DNA nanoparticles with FA and Ch25 demonstrated selective transfection and significantly increased it in KB cells in vitro. The inhibitory effects of IL-1Ra gene therapy in vivo were evident from lower expression levels of inflammatory factors (IL-1 and prostaglandin E2) and decreased macroscopic limb inflammation. The results also revealed the presence of human recombinant IL-1Ra protein in rat sera. Non-viral gene therapy with Ch-PEG-FA-DNA nanoparticles containing the IL-1Ra gene appears to significantly decrease inflammation in this experimental model of arthritis.