Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’asthme professionnel est une maladie fréquente, qui coûte cher, qui touche des travailleurs jeunes, dont le diagnostic est difficile et avec d’importantes conséquences socio-économiques. La prévention occupe une place centrale dans la gestion de l’asthme professionnel, d’un point de vue de santé publique. Ce mémoire de maîtrise présente trois articles rapportant des développements récents en matière de prévention de l’asthme professionnel. Tout d’abord, une revue de la littérature sur les agents sensibilisants de bas poids moléculaire dans l’asthme professionnel entre 2000 et 2010 recense 41 nouveaux agents et insiste sur l’importance de mettre à jour régulièrement les bases de données afin d’améliorer la prévention primaire. Ensuite, basé sur un cas clinique, la deuxième publication présente l’utilité potentielle du modèle d’analyse de risque QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) dans le processus diagnostique de l’asthme professionnel, notamment lors d’une exposition multiple à des agents sensibilisants. Enfin, le troisième article présente la performance en milieu clinique du premier questionnaire de dépistage spécifique à l’asthme professionnel. Un modèle simple associant 8 items du questionnaire, l’âge des travailleurs et leur durée d’exposition professionnelle permet de discriminer 80% des 169 sujets adressés pour suspicion d’asthme professionnel. Un tel modèle pourrait être intégré dans les programmes de surveillance médicale qui constituent la base de la prévention secondaire. Ces trois publications insistent sur les possibilités d’explorer de nouveaux outils préventifs dans le domaine de l’asthme professionnel, outils qui ouvrent des perspectives de développements futurs dont les implications cliniques et socio-économiques peuvent être importantes. / Occupational asthma is a common disease, which affects young workers and is difficult to diagnose. It is a major financial burden and has important socioeconomic consequences. Prevention is central in the management of occupational asthma, in terms of public health. This thesis presents three articles reporting on recent developments in the prevention of occupational asthma. First, a review of the literature on sensitizing low-molecular- weight agents in occupational asthma between 2000 and 2010 reports 41 new agents and emphasizes the importance of regularly updating databases to improve primary prevention. Then, based on a clinical case, the second publication presents the potential utility of the model of risk analysis QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) in the diagnostic workup for occupational asthma, especially in the case of multiple exposure to sensitizing agents. The third article presents the clinical performance of the first screening questionnaire specific to occupational asthma. A simple model consisting of 8 items of the questionnaire, age and exposure duration could discriminate 80% of the 169 subjects with and without OA in a clinical setting. Such a model could be integrated into medical surveillance programs, which are the basis of secondary prevention. These three publications emphasize the possibilities to explore new prevention tools in the field of occupational asthma, tools that provide opportunities for future developments, which could have major clinical and socio-economic implications.

Plusieurs conditions allergiques, dont certains phénotypes d’asthme et le souffle équin, sont caractérisées par une infiltration neutrophilique. L’interleukine-4 (IL-4), une cytokine clé de la réponse allergique, pourrait contribuer au recrutement de ces cellules inflammatoires lors de ces pathologies. L’objectif de cette étude était d’évaluer si l’administration sous-cutanée d’IL-4 chez des chevaux sains favorise une réponse neutrophilique locale. Trois études ont été réalisées pour 1) évaluer l’effet de concentrations cytokiniques différentes (10 ng, 250 ng et 500 ng) et 2) évaluer l’effet de la durée d'incubation (3 h, 6 h, 12 h, 48 h et 7 jours) sur le recrutement des neutrophiles chez 18 chevaux sains. Le matrigel, une matrice protéique solubilisée, a servi de véhicule pour l’administration des cytokines. Un grade histologique semi-quantitatif a été élaboré pour évaluer la neutrophilie tissulaire pour toutes les études, mais nous avons, en outre, ajouté une analyse par cytométrie de flux dans la troisième étude pour valider les grades histologiques. Nos résultats démontrent que 1) l'IL-4 ne parvient pas à induire une migration neutrophilique significative dans les tissus sous-cutanés de chevaux sains ; 2) la cytométrie de flux s’est révélée être une méthode plus fiable pour estimer la migration des neutrophiles en comparaison avec l'analyse moins sensible des scores histologiques. Nous avons de plus observé que 3) le matrigel entraîne une réaction inflammatoire potentiellement de nature immunogène chez les chevaux. Cette étude est la première incorporant le matrigel et IL-4 dans un protocole in vivo impliquant des chevaux. Ces données suggèrent que l’IL-4 seule ne permet pas le recrutement sous-cutané de neutrophiles chez des chevaux sains. / Many allergic conditions, including asthma and equine heaves, are characterized by a neutrophilic inflammation. Interleukin-4 (IL-4) is a cytokine that plays a key role in allergic responses that may contribute to the recruitment of inflammatory cells in these diseases. The objective of this study was to assess the neutrophilic response following a subcutaneous administration of IL-4 in healthy horses. Three studies were conducted to evaluate the effects 1) of different cytokine concentrations (10 ng, 250 ng and 500 ng) and 2) incubation times (3 h, 6 h, 12 h, 48 h and 7 days) on neutrophil recruitment in 18 healthy horses. A semi-quantitative histological score was developed to assess tissue neutrophilia for all three studies. Flow cytometry analysis was also performed in study 3 in order to validate the histological scoring method. Our results demonstrate that 1) IL-4 fails to induce significant neutrophilic migration and 2) flow cytometry has proved to be a more reliable method in estimating neutrophil migration when compared to histological scoring, which lacked sensitivity. We also observed that 3) matrigel causes an inflammatory reaction in horses, possibly of immunogenic nature. These are the first studies incorporating matrigel and IL-4 in an in vivo protocol involving horses. Our data suggests that IL-4 alone does not induce neutrophil recruitment in the skin of healthy horses.

La cellule musculaire lisse (CML) a un rôle pivot dans la physiopathologie de l’asthme. Dans ce travail de thèse nous avons pu mettre en avant l’implication du récepteur de type 2 activé par les protéases (PAR-2) dans une composante majeure du remodelage bronchique : la prolifération musculaire lisse. Dans le premier travail, nous avons montré une augmentation de l’expression du PAR-2 au niveau des CML bronchiques d’asthmatiques in vitro. La réponse calcique est dépendante du niveau d’expression du récepteur, mais n’influence pas la réponse proliférante. La stimulation répétée du PAR-2 augmente la prolifération des seules CML d’asthmatiques, par un mécanisme dépendant de la voie ERK. Dans le second travail, nous avons montré que la production basale d’un épithélium reconstitué entraine une prolifération plus importante des CML d’asthmatiques comparée aux CML de témoins. Une augmentation supplémentaire de la prolifération des seules CML d’asthmatiques a été observée, après activation par le surnageant d’épithélium stimulé par des acariens de maison comparé au surnageant épithélial non stimulé. Ce mécanisme est dépendant du PAR-2 épithélial, qui induit la production de leucotriènes C4, sur des CML dont l’expression du récepteur (CysLTR1) est augmentée chez l’asthmatique. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances dans le remodelage musculaire lisse bronchique de l’asthmatique et met en avant le PAR-2 comme cible thérapeutique potentielle. / Smooth muscle cells (SMC) play an important role in asthma pathophysiology. In this thesis, we have highlighted the involvement of protease activated receptor type-2 (PAR-2) in SMC proliferation, which is a major component of airway remodeling. In the first study, we have shown an increased expression of PAR-2 in asthmatic bronchial SMC in vitro. Calcium response is dependent on the expression level of PAR-2, which does not affect the proliferative response. Repeated stimulation of PAR-2 increases the proliferation of asthmatics SMC only, by an ERK-dependent mechanism. In the second study, we have demonstrated that the basal production of reconstituted epithelium leads to a greater proliferation of asthmatics SMC compared to controls. Increased proliferation of asthmatics SMC only was observed, after stimulation with supernatant of the epithelium stimulated by house dust mites (HDM) compared to unstimulated epithelial supernatant. This mechanism is epithelial PAR-2-dependent, which induces the production of leukotrienes C4, whose receptor expression (CysLTR1) is increased in asthmatics SMC. These results provide new insights into bronchial smooth muscle remodeling in asthma and highlights the PAR-2 as a potential therapeutic target.

Certains enfants souffrant de maladies bronchopulmonaires et de maladies neuromusculaires présentent lors de l'évaluation de la force des muscles respiratoires des valeurs anormales et évaluent mal leur état dyspnéique. Le peu de gène respiratoire ressenti par ces patients permet d'émettre l'hypothèse qu'une anomalie de l'intégration corticale des afférences somesthésiques d'origines respiratoires serait responsable. Une nouvelle technique d'exploration neurophysiologique, les potentiels évoqués respiratoires (PER) provoqués par l'occlusion des voies aériennes permet d'investiguer cette voie.Des manoeuvres volitionnelles d'évaluation de la force des muscles respiratoires (Sniffs et SNIP) et non volitionnels (stimulation magnétique) ainsi que les PER ont été enregistrés chez des enfants sains et atteints de pathologies respiratoires et neuromusculaires.Les valeurs de force des muscles respiratoires enregistrées dans les différents groupes étaient semblables. Les composantes des PER enregistrées au sommet de la pariétale ascendante (C3-Cz ; C4-Cz) ont toutes été retrouvées chez les enfants sains et les enfants malades. Seules N1 et P2 ont été plus souvent recueillies chez les patients atteints de maladies neuromusculaires que chez les enfants souffrant de pathologies bronchopulmonaires (p < 0,005).Ces études ont montré que la force des muscles respiratoires peut être évaluée par différentes manœuvres chez les enfants atteints de maladies pulmonaires chroniques et de maladies neuromusculaires et que ces enfants présentent des altérations des PER. / Some children with chronic lung and neuromuscular diseases showed abnormal values of respiratory muscle strength and misjudge their dyspneic state. These breathing difficulties allow us to hypothesize an abnormal integration of cortical somatosensory afferents. A new neurophysiological approach, Respiratory Related Evoked Potentials (RREPs) caused by upper airways occlusion allows to investigate this pathway.Volitional manoeuvres assessment of the strength of respiratory muscles (Sniff and SNIP) and non-volitional (Magnetic stimulation) and RREPs were recorded in healthy and children suffering from respiratory and neuromuscular diseases.Respiratory muscle strength values recorded in different groups by these techniques were similar. The components of RREPs recorded at C3-Cz and C4-Cz have all been found in healthy children and patients. Only N1 and P2 were more often collected from patients with neuromuscular diseases than in children with lung disease (p <0.005).These studies have shown that muscle strength breathing can be assessed by different manoeuvres in children with chronic lung diseases, neuromuscular diseases and thatChildren show alterations of RREPs.

Cette thèse est consacrée à l'application et au développement de méthodes biostatistiques originales pour des applications médicales et cliniques concernant plus particulièrement les pathologies respiratoires. Il s'agit ainsi d'un travail de recherche transversale, visant à la modélisation de données hétérogènes, colinéaires et de grande dimension pour des applications cliniques. Un état de l'art traitant du diagnostic de l'asthme et de hyperactivité bronchique a tout d'abord été dressé, avant de proposer une première application statistique, prenant la forme de modèles de régressions multiples. Ce type de modèle étant particulièrement sensible à la dimension et la colinéarité des données, les chapitres suivants proposent plusieurs améliorations, après avoir explicité en détail l'enjeu et les méthodes actuelles d'analyse de données de grande dimension. Un premier modèle de classification hiérarchique non supervisé a été mis au point et appliqué au cas de la quantification du piégeage aérique. Un algorithme de régression Partial Least Square a également été mis en œuvre, prédisant une ou plusieurs variables Y à partir d'un set de variables X hétérogènes et colinéaires, ce qui a permis de mettre en évidence l'impact de l'âge sur les petites voies aériennes, tout en considérant de nombreux autres paramètres. Enfin, un algorithme d'analyse fractale a été créé, en vue de quantifier en une seule valeur la complexité spatiale et géométrique d'images de scanners thoraciques, cela constituant un innovant outil d'aide au diagnostic radiologique. / This thesis outlines new statistic methods devoted to clinical and medical applications, dealing more precisely with respiratory diseases. Our goal was to model and analyze high-dimensional clinical data, often heterogeneous, and collinear. A clinical state of the art of asthma diagnosis and bronchial hyperreactivity was first stated, before proposing a first statistical application, which took the shape of multiple regression models. This type of models is particularly tricky when treating high-dimensional collinear data, which is why the other chapters are an enhancement of this first model. Firstly, a non-supervised hierarchical classification was carried out and applied to air trapping quantification. A Partial Least Square regression model was also executed, allowing prediction of one or more variables from a set of X variables, which allowed us to highlight the impact of age on small airway impairment. Finally, a fractal analysis was performed, in order to quantify the geometrical and spatial complexity of a CT scan image into a single value. This kind a prospective methodology, where the statistics are directly involved in the clinical work, represents a brand new tool which can help medical diagnosis.

Contexte - Concernant l'histoire naturelle de l'asthme professionnel (AP), les évidences s'accumulent sur le fait que le processus inflammatoire menant à l'asthme clinique se développe tôt dans le cursus des travailleurs. L'étude ABCD - Asthme en Boulangerie et Coiffure Débutant - poursuit deux objectifs : 1) décrire l'évolution temporelle de l'incidence de l'AP au cours des premières années d'exposition de boulangers/pâtissiers (BP) et coiffeurs - secteurs reconnus à risque d'AP - et 2) identifier les facteurs de risque personnels, professionnels et nutritionnels influençant cette incidence. Méthode - L'étude ABCD repose sur deux facettes intriquées : (i) une cohorte longitudinale rétrospective d'anciens apprentis d'ancienneté croissante permettant l'estimation de l'incidence précoce de l'AP, et (ii) une étude de type cas-témoin nichée dans la cohorte explorant certains facteurs de risque de l'AP. Résultats - 866 sujets participèrent à l'étude qui mit en évidence une incidence cumulée de l'AP élevée lors des 4 premières années d'exposition chez les BP, et dans un moindre degré chez les coiffeurs. Le risque d'AP dépend du statut atopique chez les BP ; il est positivement associé, chez les coiffeurs, à l'intensité de l'exposition et, dans une moindre mesure, à l'indice de masse corporelle et à certains facteurs nutritionnels. Conclusions - Cette étude a permis de produire des données originales sur l'incidence précoce de l'asthme professionnel. Ces données constituent un support pour le développement de campagnes de prévention, notamment pour la détection précoce de la maladie dès les premières années d'exposition. / Context - Regarding the natural history of occupational asthma (OA), there is increasing evidence that the inflammatory process leading to clinical asthma appears early after inception of exposure. The ABCD study (French acronym for early asthma in bakery and hairdressing) aims to answer two objectives: 1) describe the temporal evolution of the OA incidence in the early years of exposure of bakers/pastry-makers (BP) and hairdressers - occupations known at risk of OA - and 2) identify personal, occupational and nutritional risk factors. Method - The ABCD study has two intertwined facets: (i) a retrospective longitudinal cohort of past apprentices of increasing seniority allowing to estimate the early incidence of OA, and (ii) a nested case-control study allowing to explore some risk factors of OA. Results - 866 subjects participated to the study. The ABCD study shows a high cumulative incidence of OA during the first 4 years of exposure among BP, and in a lesser extent, among hairdressers. While the OA risk depends on atopic status for BP, it is positively associated, for hairdressers, with exposure intensity and, to a lesser extent, to body mass index and with a variety of nutritioal factors. Conclusions - This study produced original data on early incidence of OA. These data may provide support for the development of preventive action, in particular for the detection of OA in the early years of exposure.

L’objectif principal de la thèse était de comprendre le rôle complexe des facteurs nutritionnels dans l’asthme, avec une première partie portant sur l’alimentation et une seconde sur l’obésité. Alimentation – L’objectif était de comparer les typologies alimentaires obtenues par une analyse en composantes principales (ACP) à celles identifiées par une analyse factorielle confirmatoire (AFC) grâce aux données de l’étude E3N (étude épidémiologique auprès des femmes de la MGEN, 30589 femmes). En utilisant les ACP et les AFC, 3 typologies alimentaires ont été identifiées. Selon la méthode, des corrélations différentes étaient observées entre les typologies alimentaires et les groupes d’aliments, conduisant à des associations différentes avec les caractéristiques socio-économiques et l’incidence de l’asthme chez l’adulte. Obésité – Le premier objectif était de comprendre les rôles conjoints et indépendants, dépendants du temps, de l’activité physique et l’obésité sur l’asthme en utilisant des modèles marginaux structuraux chez 15352 femmes d’E3N. L’obésité était liée de façon causale à l’asthme actuel avec symptômes, indépendamment de l’activité physique. Le second objectif était de considérer le rôle modificateur du surpoids dans l’association entre l’exposition domestique aux sprays de nettoyage et l’asthme chez 304 femmes d’E3N. Parmi les femmes sans traitement anti-inflammatoire, le rôle délétère de l’utilisation de sprays sur l’asthme était plus fort chez les femmes en surpoids. L’AFC devrait être utilisée pour l’identification des typologies alimentaires en épidémiologie nutritionnelle. L’obésité pourrait causer de l’asthme indépendamment de l’activité physique, et pourrait augmenter l’effet délétère d’autres facteurs environnementaux de l’asthme. / The general aim of the thesis was to assess the complex role of nutritional factors in asthma, with a first part focused on diet, and a second part focused on obesity. Diet – The objective was to compare dietary patterns based on principal component analysis (PCA) to patterns based on confirmatory factor analysis (CFA). The analysis was performed among 30,589 women from the E3N study (epidemiological cohort study among women of the Mutuelle Générale de l’Education Nationale). Whether PCA or CFA was used, 3 patterns were derived. For each pattern, we reported different correlations between food groups and dietary patterns when using PCA or CFA, leading to different associations between dietary patterns with socio-economic characteristics and adult-onset asthma. Obesity – The first objective was to assess the joint and independent, time-dependent, roles of physical activity and obesity on asthma using marginal structural models. Among 15,352 women from E3N, analyses showed that obesity was related causally to current asthma with symptoms independently of physical activity, whereas no association was reported for physical activity. The second objective was to assess the modifying role of overweight in the association between domestic exposure to cleaning sprays and current asthma. Among 304 women from E3N, analysis showed that among women without anti-inflammatory therapy, the effect of spray use on asthma was higher in overweight women. CFA should be considered for the assessment of dietary patterns in nutritional epidemiology. Obesity may lead to asthma independently of physical activity, and may increase the deleterious effect of other environmental factors of asthma.

Cette étude a pour missions essentielles de comprendre et d’expliquer comment le passage d’une langue à une autre voire le mélange des deux codes langagiers qui se côtoient au sein de la population de la Guadeloupe, département français d’outre-mer, le français et le créole, peuvent, dans le cadre des échanges médicaux éducatifs, influencer la compréhension des mécanismes de la maladie par le patient, son acceptation et sa gestion.La justification de cette étude tient du constat que la prévalence de cette maladie chronique en Guadeloupe, l’asthme bronchique, est relativement importante, que la prise en charge reste perfectible malgré les recommandations de bonnes pratiques édictées par les sociétés savantes, et que certains patients ont du mal à comprendre les termes utilisés en français par leur médecin lors de l’annonce du diagnostic, ainsi que par les éducateurs chargés de leur apporter les outils de bonne gestion de cette maladie, ce qui n’est pas sans incidents en termes de morbidité et de mortalité.L’auteur décompose sa recherche autour de cinq grands thèmes :- La description du territoire d’étude, sur le plan géographico-climatique, historico-économique, sanitaire et social, la naissance d’une ère culturelle nouvelle générant une langue partagée par plus de 95% de la population et transmise au sein des familles et dans la communauté.- La présentation de l’éducation thérapeutique, démarche considérée par la communauté scientifique comme essentielle pour améliorer la prise en charge du patient et l’autogestion de la maladie, les plans gouvernementaux successifs traitant de cette matière.- L’état des connaissances sur l’asthme bronchique en France, dans le monde et en Guadeloupe plus particulièrement.- L’impact de la langue créole dans le processus de compréhension de la maladie à travers la relation soignant-soigné, et ses conséquences chez les natifs bilingues en termes d’acquisitions des outils d’autogestion en comparaison à l’utilisation du français.- La formulation de propositions de contextualisation didactique, tant en termes de formation des professionnels de santé par la préconisation de l’utilisation de la langue créole, par l’adaptation des outils psychopédagogiques au contexte local, que d’encouragement du patient à utiliser sa langue maternelle dans l’expression de ses ressentis.La recherche montre que la langue créole, utilisée autant au cours de la consultation par le médecin traitant et par le malade que pendant les séances d’éducation thérapeutique par les éducateurs et le public, influence les indicateurs de gestion de cette maladie.En conclusion, l’auteur défend l’hypothèse selon laquelle l’utilisation de la langue créole dans les échanges médicaux éducatifs chez les adolescents asthmatiques bilingues français-créole favoriserait la compréhension des mécanismes de la maladie asthmatique, la prise de conscience de sa gravité et la nécessité de se soigner pour éviter les complications, corollaire d’une bonne qualité de vie. / In Guadeloupe, a French Overseas Territory, the population uses French and Creole linguistic codes. The main goals of this thesis are to understand and to explain how a better use of French and Creole, within the framework of educational medical exchanges, can improve the understanding of the mechanisms of the disease by the patient, its acceptance and its management.The bronchial asthma is a chronic disease, which affects an important part of the Guadeloupian population. In spite of the recommendations promulgated by the medical scholars, the care of the patients can be improved in Guadeloupe. Certain patients have difficulty understanding the terms used in French by their doctor during the announcement of the diagnosis, as well as by the educators in charge of bringing them the tools of good management of this disease what is not without incidents in terms of morbidity and mortality.The author elaborates his research around five main themes:- The thorough description of the space studied in this thesis; the geography of the land, the history of the population, the impact of the economic; the presentation of the social and health care infrastructures; and furthermore the birth of a new cultural era generating a language shared by more than 95 % of the population and passed on within families and communities.- The presentation of the therapeutic education, the approach considered by the scientific community as essential to improve the management of the patient and the self-management of the disease, the successive governmental plans dealing with this subject.- The state of the knowledge on the bronchial asthma in France, in the world and in Guadeloupe more particularly.- The impact of the Creole language in the process of understanding of the disease within the healthcare relationships and its consequences at the bilingual natives in terms of acquisitions of the tools of self-management in comparison to the use of French.- The formulation of proposals of didactic contextualization regarding the training of the healthcare professionals; the recommendation to the healthcare workers to use the Creole language; the adaptation of the psycho-pedagogical tools to the local context; the encouragement to the patients to use their native language in the expression of their feelings.- Researches show that the Creole language used during the consultation by the regular doctor, but also during the educational sessions therapeutics by the educators influence the indicators of management of this disease. In conclusion, the author defends the hypothesis according to which, the use of the Creole language in the educational medical exchanges at the bilingual asthmatic teenagers French-Creole would favor the understanding of the mechanisms of the asthmatic disease, the awareness of its gravity and the necessity of looking after oneself to avoid the complications, corollary of a good quality of life.

Dans de nombreux domaines, décrire l'évolution des phénomènes dans le temps est d'un intérêt capital, en particulier pour aborder les problématiques de la prédiction et de la recherche de facteurs causaux. En épidémiologie, on dispose de données de cohorte qui renseignent sur un groupe de patients suivis dans le temps. Les modèles multi-états de type Markovien proposent un outil intéressant qui permet d'étudier l'évolution d'un patient à travers les différents stades d'une maladie. Dans ce manuscrit, nous rappelons tout d'abord la méthodologie relative au modèle de Markov homogène. Ce modèle est le moins complexe, il suppose que les intensités de transition entre les états sont constantes dans le temps. Dans un second temps, nous étudions un modèle semi-Markovien homogène qui suppose que les intensités de transition dépendent du temps écoulé dans un état de santé. La théorie des processus de comptage est ensuite présentée afin d'introduire des méthodes d'estimations non-paramétriques dans le cadre d'un modèle de Markov non-homogène. Dans ce modèle, les intensités de transition dépendent du temps depuis l'inclusion dans l'étude. Les méthodes d'estimation supposent que le mécanisme de censure n'apporte aucune information sur l'évolution de la maladie. Cette hypothèse étant rarement vérifiée en pratique, nous proposons une méthode d'estimation permettant de prendre en compte une censure informative. Nous présentons également une méthode de programmation visant à faciliter la mise en œuvre des estimateurs basés sur les processus de comptage. Toutes ces méthodes sont appliquées afin d'étudier une base de données de patients asthmatiques. L'objectif est d'aider les cliniciens à mieux comprendre l'évolution de la maladie. Les résultats permettent de mettre en évidence l'impact négatif du surpoids sur l'évolution de l'asthme.