No description available.

Background: Current screening recommendations for early detection of lithium-associated hyperparathyroidism propose an exclusive measurement of serum albumin-adjusted calcium (Aac) concentration as a single first step. However, longitudinal data in patients with recurrent affective disorders suggest that increases in serum intact parathyroid hormone (iPTH) levels in lithium-treated patients may not necessarily be accompanied by a parallel increase in the concentration of Aac. If true, patients with an isolated increase in iPTH concentration above the reference range might be missed following current screening recommendations. Therefore, this study set out to examine key parameters of calcium metabolism, including iPTH and 25-hydroxycholecalciferol concentrations in patients with bipolar disorder that was or was not managed with lithium. Methods: Sixty patients with bipolar disorder according to DSM-IV were enrolled, 30 of whom had received long-term lithium treatment (lithium group), whereas the other 30 patients were on psychopharmacological treatment not including lithium (non-lithium group) at the time of the study. Owing to exclusion criteria (e.g., lithium < 6 months, laboratory results indicative of secondary hyperparathyroidism), 23 bipolar patients composed the final lithium group, whereas 28 patients remained in the non-lithium group for statistical analyses. Results: Patients in the lithium group showed a significantly higher concentration of iPTH compared to the non-lithium group (p < 0.05). Similarly, Aac concentrations were significantly increased in the lithium group compared to the non-lithium group (p < 0.05). However, in a multivariate linear regression model, group affiliation only predicted iPTH concentration (p < 0.05). In line with this, none of the four patients in the lithium group with an iPTH concentration above the reference range had an Aac concentration above the reference range. Discussion: This study suggests that the biochemical characteristics between primary hyperparathyroidism and lithium-induced hyperparathyroidism differ substantially with regard to regulation of calcium homeostasis. As such, current screening practice does not reliably detect iPTH concentrations above the reference range. Therefore, further research is needed to elucidate the consequences of an isolated iPTH concentration above the reference range in order to develop the most appropriate screening tools for hyperparathyroidism in lithium-treated patients with bipolar disorder.

Submitted by MELISSA RODRIGUES DE ALMEIDA null (melissa.r.almeida@gmail.com) on 2018-04-02T15:04:41Z No. of bitstreams: 1 A formação social dos transtornos do humor - Melissa Rodrigues de Almeida VERSÃO FINAL.pdf: 3103492 bytes, checksum: c10d02848c8dd0d6a91600675e710589 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-04-03T12:40:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 almeida_mr_dr_bot.pdf: 3103492 bytes, checksum: c10d02848c8dd0d6a91600675e710589 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-03T12:40:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 almeida_mr_dr_bot.pdf: 3103492 bytes, checksum: c10d02848c8dd0d6a91600675e710589 (MD5) Previous issue date: 2018-03-02 / O objetivo deste trabalho foi analisar os processos compreendidos na formação social dos transtornos do humor, com base no acúmulo teórico-prático de dois campos do conhecimento, a Saúde Coletiva e a Psicologia Histórico-Cultural, ambos fundamentados no materialismo histórico-dialético. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, os transtornos do humor, com destaque para a depressão, estão entre as principais causas de incapacitação no mundo hoje. Não à toa a saúde mental vem ganhando cada vez mais destaque tanto nos estudos científicos como na demanda por políticas públicas que atendam às necessidades das pessoas em sofrimento psíquico. Entretanto, a produção de conhecimento e de práticas está hegemonizada por concepções biológicas, pautadas na lógica produtivista do capital. Esta pesquisa se soma aos esforços de análise do sofrimento psíquico expressos como depressão e bipolaridade em suas determinações mais profundas, tendo em vista que o processo saúde-doença consiste de uma expressão particular do processo geral da vida social. Para isso, foi realizada uma investigação teórica conjugada com pesquisa de campo, com observação participante, grupos focais e entrevistas com quinze pessoas diagnosticadas com depressão e bipolaridade, vinculadas a um serviço da rede pública de saúde. Com isso, buscou-se entender, por meio da dialética singular-particular-universal, a determinação social na constituição da depressão e da bipolaridade nas histórias de vida. A análise teve como ponto de partida a caracterização psiquiátrica da depressão e da bipolaridade, seguida de uma argumentação em favor da adoção do termo sofrimento psíquico. Fundada nos aportes da teoria da determinação social do processo saúde-doença, seguiu-se avaliando como os transtornos do humor sobressaíram no perfil epidemiológico como resultado dos modos de vida na atual fase de acumulação capitalista. Para entender as alterações na dinâmica da personalidade envolvidas na depressão e na bipolaridade, retomou-se as contribuições da Psicologia Histórico-Cultural sobre o desenvolvimento humano, a formação da personalidade e suas respectivas alterações patológicas. Por fim, com a articulação das trajetórias singulares de vida em um nível maior de generalização, sustentamos a tese segundo a qual a gênese da depressão e da bipolaridade está radicada nos processos críticos da vida social, como expressão das crescentes exigências psíquicas e resistência às constrições pelo capital, e se desenrola na forma de alterações na personalidade centradas na esfera afetivo-volitiva da atividade. / The aim of this paper was to analyze the processes comprised in the social formation of mood disorders, based on the theoretical and practical accumulation of two fields of knowledge, Collective Health and Historic-Cultural Psychology, both grounded in historical-dialectical materialism. According to the World Health Organization, mood disorders, especially depression, are today among the leading causes of disability worldwide. Not for nothing, mental health has been gaining increasing prominence both in scientific studies and in the claim for public policies suited for people in psychic suffering. However, biological conceptions, based on the productivist logic of capital, are hegemonic in the production of knowledge and practices. This research joins the efforts of analyzing psychic suffering expressed as depression and bipolar disorder in its deeper determinations, given that the health-illness process consists of a particular expression of the general process of social life. For this purpose, a theoretical investigation was conducted in conjunction with a field research, with participant observation, focus groups and interviews with fifteen people diagnosed with depression and bipolar disorder who benefited from a service from the public health system. Thus, we sought to understand, through the singular-particular-universal dialectic, the social determination in the constitution of depression and bipolar disorder in life stories. The analysis had its starting point in the psychiatric characterization of depression and bipolar disorder, followed by an argumentation in favor of adopting the term psychic suffering. Based on the contributions of the theory of social determination of the health-illness process, we continued by evaluating how mood disorders stood out in the epidemiological profile as a result of the lifestyles of the current phase of capitalist accumulation. To understand the changes in personality dynamics that are involved in depression and bipolar disorder, we retrieved the contributions of Historic-Cultural Psychology about human development, personality formation and its respective pathological alterations. Lastly, by articulating the singular trajectories of life in a greater level of generalization, we supported the thesis that the genesis of depression and bipolar disorder is rooted within critical processes of social life, as an expression of increasing psychic demands and resistance to the restrains of capital, unfolding in the form of personality changes centered on the affective-volitional sphere of activity.

Notre travail de thèse porte sur les troubles du langage et de la pensée rencontrés chez des personnes souffrant de trouble bipolaire mais aussi, à un moindre degré, chez des personnes présentant des traits de personnalité hypomaniaque. Afin d’explorer les processus sémantiques qui sous-tendent ces troubles, nous avons réalisé plusieurs études à l’aide d’une tâche de résolution d’ambiguïté sémantique couplée à l’enregistrement de l’activité cérébrale (EEG et IRMf) afin de repérer des marqueurs nous aidant à la compréhension des mécanismes sous-tendant l’expression clinique ou sub-clinique de certains symptômes du trouble bipolaire.Nos travaux montrent des difficultés d’inhibition sémantique dans les deux populations qui se traduisent, sur le plan électrophysiologique, par une réduction de l’amplitude de la composante N400 en condition d’inhibition sémantique, corrélée au score de Vitalité Sociale (traits de personnalité hypomaniaque) en population générale et au score d’hypomanie chez les patients bipolaires. Des activations cérébrales sont également corrélées à la présence de traits de personnalité hypomaniaque au niveau du gyrus frontal supérieur et du lobule pariétal inférieur. Ces régions sont activées également chez les patients bipolaires comparativement au groupe contrôle, ainsi que d’autres régions fronto-temporales latéralisées à droite. Nos résultats vont dans le sens d’une modification du processus d’inhibition sémantique observable chez les patients bipolaires et dès la présence de traits de personnalité hypomaniaque. Nos travaux, associés à la littérature, nous suggèrent que les modulations de la composante N400 ou que les activations fronto-pariéto-temporales retrouvées pourraient être des marqueurs transnosographiques correspondant à la dimension clinique des troubles du langage et de la pensée dans le cadre du spectre bipolaire, mais également dans d’autres pathologies telles que les troubles du spectre de la schizophrénie. / Our thesis explores the underlying mechanisms of thought and language disorders commonly observed in patients suffering from bipolar disorder, but also to a lesser degree, in people with hypomanic personality traits. To explore the underlying semantic processes, we conducted four studies with a semantic ambiguity resolution task coupled with event-related potentials recording and fMRI. Our aim was to identify biomarkers for a better comprehension of clinical or subclinical symptoms associated with bipolar disorder.Through our studies, we have shown difficulties to handle semantic inhibition in the two explored populations with, at an electrophysiological level, a reduced N400 amplitude during semantic inhibition process, correlated to Social Vitality score (hypomanic personality traits) in non-clinic population, and to hypomania score in bipolar patients. In the fMRI studies, activations of the superior frontal gyrus and of the inferior parietal lobule were correlated to hypomanic traits and were also found in bipolar patients when compared to the control group. Supplementary right fronto-temporal activations were observed in bipolar patients. Our results imply an impairment of the semantic inhibition process already present in people with bipolar disorders and people with hypomanic traits. These results combined with the existing literature suggest that N400 modulations and fronto-temporo-parietal activations found might be transnosographic biomarkers of thought and language disorders, in bipolar spectrum disorders but also in other disorders like schizophrenia spectrum disorders.

L’objectif de cette recherche est : 1) de contribuer à la réduction du retard diagnostique quicaractérise le trouble bipolaire ; 2) identifier les marqueurs infra cliniques de la dépressionbipolaire ; 3) créer une constellation de différenciation de l’épisode dépressif majeur bipolaireet unipolaire au test de Rorschach (système intégratif).Méthode : Dans un premier temps, nous avons développé une constellation provisoire avec unpré-test auprès de 41 patients (20 bipolaires et 21 unipolaires). Dans un second temps, nousavons testé cette constellation sur un nouvel échantillon de 141 patients (71 bipolaires et 70unipolaires). La symptomatologie dépressive est contrôlée avec la MADRS, l’absence desymptomatologie maniaque et / ou hypomaniaque est contrôlée avec la MAS.Résultats : Il existe des différences infra cliniques, mises en avant par le test de Rorschach,entre les dépressions bipolaires et les dépressions unipolaires. 7 variables du test deRorschach diffèrent dans nos 2 groupes, nous les avons regroupées en un index. Ceregroupement en une constellation permet d’augmenter significativement sensibilité et laspécificité de cette distinction. / The aims of this study are 1) to contribute to reduce the diagnostic delay of bipolar disorder ; 2) identify infraclinical psychological markers of bipolar depression ; 3) build a bipolar depressive index in Rorschach test (comprehensive system).Method : A preliminary Rorschach index has been developed from a pre-test with 41 patients(20 bipolar and 21 unipolar). This preliminary index has been tested on another sample of 141 patients (71 bipolar and 70 unipolar). We used MADRS to rate the depressive symptomaticintensity and the MAS to rate the manic and / or hypomanic symptomatic intensity.Results : Some infraclinical dimensions of depressive episodes, assessed with the Rorschachtest, are different in unipolar and bipolar patients. 7 variables are different in the 2 groups. We put them together in an index. Grouping these variables in a constellation increases specificityand sensitivity of the differential diagnosis.

OBJETIVO: Confirmar, em uma amostra de jovens provenientes da população geral, achados recentes em relação à fisiopatologia do transtorno bipolar. Foi escopo desta investigação avaliar diferenças em uma neurotrofina, dois marcadores de dano oxidativo, duas citocinas pró-inflamatórias e uma antiinflamatória entre grupos de participantes com transtorno bipolar, depressão maior e também pessoas sem quaisquer episódios de humor. Nominalmente, foram elas o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), o conteúdo de proteína carbonil (protein carbonyl content, PCC), o fator de necrose tumoral-alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-10 (IL-10). MÉTODO: Indivíduos provenientes da população geral, que haviam participado de um estudo transversal (n=1560), com um rastreamento positivo para o transtorno bipolar foram recrutados, bem como dois grupos de controles. O primeiro tinha apenas episódios depressivos e o segundo não tinha história de episódios de humor. Isso levou a uma amostra de 231 participantes que passou por confirmação diagnóstica com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Todas as análises incluíram avaliação de associações bivariadas. Um modelo a priori que incluía sexo, classe social, estado atual de humor, uso de substâncias e grupo diagnóstico como preditores foi utilizado. RESULTADOS: A amostra final foi composta por 55 participantes com transtorno bipolar, 82 com depressão maior e 95 controles. Uma minoria (9,6%) utilizava medicações psiquiátricas quando da entrevista. O transtorno bipolar foi associado a níveis circulantes elevados de PCC e TNF-α quando comparado com o grupo controle. A depressão maior também foi associada a níveis elevados de PCC quando comparada com o grupo sem episódios de humor. O uso de medicações psiquiátricas se associou com níveis mais baixos de TNF-α. As correlações entre os marcadores não foram tão fortes quanto em amostras clínicas anteriores. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados apontam para duas conclusões mais amplas. Primeiramente, o transtorno bipolar se associa com um estado pró-oxidante e pró-inflamatório desde fases iniciais. Em segundo lugar, essas alterações parecem mais sutis que as observadas em amostras clínicas compostas por pessoas com doença crônica, o que reforçaria a idéia da ocorrência de algum tipo de progressão da doença. O principal cuidado com esses resultados é que provêm de amostras transversais, não longitudinais. Isso faz com que causalidade não possa ser inferida, e permanece a possibilidade que outros fatores além da doença bipolar sejam responsáveis pela toxicidade sistêmica observada. / OBJECTIVE: The aim of this study was to confirm, in a sample of young adults from the general population, recent findings regarding the pathophysiology of bipolar disorder. The focus of this investigation was finding group differences in one neurotrophin, two markers of oxidative damage, two pro-inflammatory cytokines and one anti-inflammatory cytokine in participants with bipolar disorder, major depression and people without any mood episodes. Markers assessed here were brain-derived neurotrophic factor (BDNF), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), protein carbonyl content (PCC), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). METHOD: Individuals from the general population, previously included in a cross-sectional study (n=1560), with a positive screen for bipolar disorder were recruited, as well as two groups of controls. One had only depressive episodes and the other had no history of mood episodes. This yielded a sample of 231 participants that further underwent diagnostic confirmation with the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). All analyses included a check for bivariate associations as well as an a priori multivariate model with sex, social class, current mood state, use of substances and SCID diagnoses as predictors. RESULTS: The final sample included 55 participants with bipolar disorder, 82 with major depression and 95 healthy controls. Only a minority was using any psychiatric medications (9.6%). Bipolar disorder was associated with higher PCC and TNF-α levels when compared to the control group. Major depression was also associated with higher PCC levels when compared to the control condition. Use of psychiatric medication was associated with lower TNF-α levels. Correlations between the same markers were not as strong as in clinical samples. CONCLUSIONS Two broad conclusions are called for from these results. The first is that early-stage bipolar disorder is already associated with a pro-oxidant, pro-inflammatory state. The second is that these changes appear more subtle than those observed in typical late-stage, chronic patients, supporting the notion that a form of illness progression takes place. The main caveat is that this data is cross-sectional, not longitudinal. This precludes causal inferences as factors other than the bipolar illness can conceivably induce systemic toxicity.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.

Introdução: O Transtorno Bipolar (TB) em crianças e adolescentes é um transtorno crônico e severo que causa graves prejuízos ao desenvolvimento e crescimento emocional destes pacientes. Está associado com taxas alarmantes de suicídio, problemas escolares, engajamento em comportamentos de alto-risco, com altas taxas de recorrência e baixas taxas de recuperação. Apesar do tratamento, apresenta muitos sintomas residuais e baixa adesão à medicação devido aos efeitos colaterais, em especial o aumento de peso. Altas taxas de comorbidade com TDAH (mais de 75%) são encontradas em amostras clínicas de crianças e adolescentes com TB. Por estas razões, é fundamental estudar novas opções para o tratamento do TB em crianças e adolescentes, em especial quando em comorbidade com TDAH. Objetivos: Explorar novas opções no tratamento farmacológico do TB em crianças e adolescentes que possam apresentar eficácia e boa tolerabilidade. Neste estudo sobre tratamento farmacológico, optamos por estudar dois fármacos, topiramato e aripiprazol, utilizados no tratamento do TB em crianças e adolescentes e que não parecem estar relacionados com ganho de peso. Método: No estudo do Topiramato, dez pacientes (11-17 anos) que estavam estabilizados usando uma única medicação (estabilizador de humor ou um antipsicótico atípico) e que tinham aumentado de peso em mais de 5% foram arrolados para as 11 semanas do protocolo. A medicação usada foi trocada pelo topiramato, de forma gradual durante as primeiras quatro semanas do estudo. A escala utilizada para medir melhora dos sintomas foi a Young Mania Rating Scale (YMRS), avaliada semanalmente junto com o controle do peso. O ensaio aberto com o aripiprazol envolveu 10 crianças e adolescentes de 8 a 17 anos, com diagnóstico de TB tipos I e II em comorbidade com TDAH. Neste estudo, o aripiprazol foi utilizado por seis semanas e como medidas primárias foram usadas a Young Mania Rating Scale (YMRS), a Swanson, Nolan, and Pelham Scale- version IV (SNAP-IV), o Clinical Global Impressions- Severity (CGI-S) e o peso. Os possíveis efeitos adversos também foram controlados. O terceiro estudo foi um ensaio clínico com aripiprazol, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em 43 crianças e adolescentes com diagnóstico de TB tipo I e II em comorbidade com TDAH. Foram utilizadas como medidas primárias as escalas YMRS, SNAP-IV e o peso. A Child Mania Rating Scale- Parent version (CMRS-P), a CGI-S, a Child Depression Rating Scale- Reviewed (CDRS-R) e a Kutcher Adolescent Depression Scale (KADS) foram utilizadas como medidas secundárias. Testes laboratoriais e controle dos efeitos colaterais foram também avaliados. Resultados: No estudo aberto de manutenção durante o uso de Topiramato, houve uma redução significativa nos escores da YMRS (p<0,01) e no peso (p<0,01) no estudo aberto de manutenção. No segundo estudo houve um significativo aumento nos escores do funcionamento global (F=3.17, P=.01, tamanho de efeito=0.55), sintomas maníacos (F=5.63, P<.01; ES=0.93), e nos sintomas de TDAH (t=3.42, P<.01; ES=1.05). Embora uma boa tolerabilidade tenha sido encontrada, um significativo aumento de peso (F=3.07, P=.05) foi observado. No terceiro estudo, o aripiprazol apresentou uma significativa redução nos escores da YMRS comparado com o placebo (27,22 versus 19,52; p=0,02; tamanho de efeito=0,80), além de significativa taxa de resposta e remissão dos sintomas de mania (resposta- 88,9% versus 52%, p=0,02; NNT= 2,70; remissão 72% versus 32%, p=0,01; NNT= 2,50); não houve melhora nos escores da SNAP-IV em relação ao placebo. Não houve diferença significativa no peso entre o grupo do aripiprazol e do placebo (p=0,42). Apenas dois pacientes abandonaram o estudo, um usando placebo e outro usando aripiprazol. Não houve diferença significativa nos eventos adversos entre os dois grupos. Conclusão - Existem poucos estudos sobre tratamento de manutenção em crianças e adolescentes bipolares. Os resultados encontrados no estudo com o Topiramato sugerem que ele possa ser usado na fase de manutenção do TB juvenil, promovendo estabilização e redução de peso. No estudo aberto com o aripiprazol observamos significativa melhora nos sintomas maníacos, nos sintomas do TDAH e no funcionamento global, fortalecendo a evidência para o uso desta nova opção no tratamento farmacológico do TB juvenil. Estes achados também sugerem o uso do aripiprazol para a comorbidade TB e TDAH. Entretanto, foi observado ganho de peso ao contrário dos estudos anteriores. No estudo duplo cego, randomizado com aripiprazol comparado com placebo o resultado significativo na melhora dos sintomas do TB tanto nas medidas primárias como nas medidas secundárias, confirma os resultados do estudo aberto inicial e abre uma nova possibilidade para o tratamento destes pacientes, baseada na mais alta qualidade de critérios para a avaliação da eficácia de medicações. Além disso, não houve diferença significativa entre o peso dos pacientes que utilizaram o aripiprazol e os que utilizaram placebo. O uso de outros instrumentos neste estudo, como o SNAP-IV para a avaliação dos sintomas de TDAH, a Youth Quality of Life (YQOL-R) e a Kutcher Adolescent Depression Scale (KADS), cujos resultados serão avaliados em futuras publicações poderão desenvolver um algoritmo mais efetivo para a avaliação e tratamento da comorbidade entre TB juvenil e TDAH. Os resultados satisfatórios obtidos com estes estudos, o desenvolvimento de novos artigos para publicação destes outros resultados não contemplados nesta tese e a criação de um programa especializado (PROCAB) pode permitir a geração de novos conhecimentos nesta área. / Introduction: Bipolar Disorder in children and adolescents is a chronic and severe disorder, with high recurrence and low recovery rates, which causes significant impairment to emotional development. It is associated to alarming suicide rates, school, family, and social problems, and high-risk behaviors. In spite of the treatment, patients present many residual symptoms, and low adherence to treatment due to adverse events, especially weight gain. High comorbidity rates with Attention-Deficit /Hyperactivity Disorder (ADHD - over 75%) are found in clinical samples of children and adolescents with BD. For these reasons, it is fundamental studying new options for the treatment of BD and BD comorbid with ADHD in children and adolescents. Objectives: Explore new psychopharmacological agents which may present good tolerability and safety in the treatment of BD in children and adolescents. In this study about psyhopharmacological treatment, we decided to study two drugs, topiramate and aripiprazole, which are used in the treatment of children and adolescents with BD, and are not associated to weight gain. Methods: In the trial with topiramate, 10 patients (11-17 years-old) were consecutively allocated. They had been euthymic using a single mood antimanic agent or an atypical antipsychotic, but presented weight gain (more than 5% of their baseline weight). They were enrolled in an 11-week open protocol. Their previous medication was switched gradually to topiramate along the first four weeks of the study. Symptom change was assessed weekly using the Young Mania Rating Scale (YMRS), and weight was also assessed weekly. The aripiprazole open trial enrolled 10 children and adolescents from 8 to 17 years-old, with BD I or II comorbid with ADHD. In this study, aripiprazole was used during six weeks. Primary outcome measures were the YMRS, the Swanson, Nolan, and Pelham Scale- version IV (SNAP-IV) – for ADHD symptoms, the Clinical Global Impressions - Severity (CGIS), and weight. Possible adverse events related to aripiprazole use were monitored. The third study was a double-blind, placebo controlled, randomized clinical trial of aripiprazole in 43 children and adolescents with BD I or II and comorbid ADHD. The primary outcome measures used were the YMRS, SNAP-IV, and weight. The secondary outcome measures were the Child Mania Rating Scale - Parent version (CMRS-P), the CGI-S, the Child Depression Rating Scale - revised (CDRS-R), and the Kutcher Adolescent Depression Scale (KADS). Lab tests and adverse events were also monitored. Results: During the use of topiramate, there was a significant reduction in YMRS scores (p<0.01), and in weight (p<0,01). In the second trial, significant improvement in global functioning scores (F=3.17, P=.01, effect size=0.55), manic symptoms (F=5.63, P<.01; ES=0.93), and ADHD symptoms (t=3.42, P<.01; ES=1.05) were detected. Although an overall positive tolerability was reported, significant weight gain (F=3.07, P=.05) was observed. In the third study, aripiprazole presented a significant reduction in YMRS scores compared to placebo (p=0,02; effect size =0,80), and significant differences in rates of response and remission (Response: 88,9% versus 52%, p=0,02; NNT= 2,70; Remission: 72% versus 32%, p=0,01; NNT= 2,50); there was also a significant reduction in the CMRS-P, (p=0,02, effect size 0,54) and in the CGI-Severity (p=0,04, effect size 0,28). No differences between aripiprazole and placebo groups were observed in ADHD symptoms (p=0,4) and weight change (p=0,42). Only two patients discontinued the trial, one using placebo, and the other in the aripiprazole group. There were no significant differences in adverse events count between groups. Conclusion - There are few studies about the maintenance treatment in children and adolescents with BD. The results of the trial with topiramate suggest it may be used in the maintenance phase of JBD, promoting stabilization and weight reduction. In the aripiprazole open trial, we observed significant improvement in manic symptoms, ADHD, and global functioning, strengthening the evidence for the use of this new option in the pharmacological treatment of juvenile BD. These findings also and suggest the use of aripiprazole for comorbid BD and ADHD. However, weight gain was observed, oppositely to prior studies. The double-blind, placebo-controlled, randomized clinical aripiprazole trial, a study that fullfills A level criteria in terms of scientific evidence, opens a new possibility for the treatment of these patients, based on the highest quality of criteria for the assessment of efficacy of the drugs. The use of other instruments in this trial, like the SNAP- IV for the assessment of ADHD symptoms, the Youth Quality of Life (YQOL-R), and the Kutcher Adolescent Depression Scale, whose results will be evaluated and 19 published later, may allow us to develop a more effective algorithm for the assessment and treatment of the comorbidity between BD and ADHD, and the depressive symptoms of BD. The satisfactory results obtained with these studies, the development of new articles for the publication of these other results not approached in the thesis, and the creation of a specialized program (PROCAB) will enable the generation of new knowledge in this area.

O transtorno de humor associado ao transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) tem, em geral, desfechos clínicos mais graves. Embora essa associação esteja consolidada no transtorno depressivo, esse não é o caso no transtorno bipolar (TB). Os poucos estudos realizados acerca dessa comorbidade demonstraram piora na qualidade de vida e aumento no número de tentativas de suicídio associado aos pacientes com TEPT e TB. Nenhum estudo, entretanto, avaliou o impacto do TEPT em características centrais do TB, como o número de episódios de humor ou funcionamento psicossocial. Por outro lado, estudos pré-clínicos sugerem que existe um fenômeno de sensibilização cruzada entre o TB e o TEPT. Foi proposto que a redução do brain-derived neurotrophic fator (BDNF) e alterações de marcadores inflamatórios poderiam ser mecanismos associados a esta sensibilização. Com relação a última hipótese, as alterações em marcadores inflamatórios estão bem consolidadas no TB, porém esse não é o caso no TEPT. Com a finalidade de aprofundar o estudo dessas questões, os dois primeiros estudos que compõem essa tese abordaram aspectos clínicos e biológicos relacionados a esses transtornos. O primeiro é uma metanálise e metaregressão que demonstrou que o TEPT está associado a níveis aumentados de IL-6, IL-1β, TNF-α e interferon-γ na circulação periférica. Além disso, o tempo de doença foi positivamente associado aos níveis de IL-1β, enquanto a gravidade dos sintomas foi positivamente associada aos níveis de IL-6. Esses achados podem não só apresentar um novo mecanismo biológico para explicar o fenômeno de sensibilização cruzada entre TEPT e TB, mas também abre novos horizontes na busca de novas estratégias terapêuticas e diagnósticas para o TEPT. O segundo foi um estudo caso-controle que avaliou características clínicas centrais do TB e demonstrou pela primeira vez que indivíduos com TB e comorbidade com TEPT apresentam mais episódios maníacos e pior funcionamento psicossocial. Ademais, o início dos episódios maníacos e o uso de substâncias de abuso surgiram de maneira mais precoce nesses indivíduos. Além desses dois estudos, optamos por abordar a influência da comorbidade com os transtornos ansiosos (como o TEPT) em um desfecho clínico trágico em pacientes com transtorno de humor: o suicídio. Esse estudo foi realizado em uma população diferente da do estudo clínico anterior, incluindo pacientes com depressão maior ou com TB, e foi focado em apenas um desfecho. Nosso objetivo era criar uma ferramenta que pudesse gerar um escore de probabilidade para cada paciente com transtorno de humor que refletisse o risco de tentar suicídio. Utilizando técnicas de machine learning, demonstramos que o risco de suicídio em indivíduos com transtorno de humor pode ser estimado objetivamente a partir de variáveis clínicas facilmente obtidas e variáveis demográficas. Embora tenhamos encontrado uma boa acurácia (72%) e área (area under the curve) (77%), futuros estudos podem integrar dados de variáveis de marcadores biológicos (genética, neuroimagem, neurocognição, etc.), usando também técnicas de machine learning, para atingir uma acurácia ainda maior. O uso de um instrumento objetivo é o primeiro passo na busca de um tratamento mais personalizado para aqueles pacientes com alto risco de se suicidar. / The comorbidity between mood disorders and posttraumatic stress disorder (PTSD) is associated with poorer clinical outcomes. Although this association is well established in major depressive disorder, fewer studies included patients with bipolar disorder (BD). These studies report that patients with BD and PTSD show increased number of suicide attempts and worse quality of life. However, no clinical studies so far have reported the impact of comorbid PTSD on core features of BD, such as number of mood episodes and functional impairment. On the other hand, preclinical studies showed that there is a cross-sensitization between BD and PTSD. Accordingly, it was proposed that the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and changes of inflammatory markers might be the biological underpinnings of this cross-sensitization. Although the changes in inflammatory markers are well established in BD, this is not the case for PTSD. In view of the above, the first two studies of this thesis addressed clinical and biological issues related to BD and PTSD. The first is a meta-analysis and metaregression study that showed increased levels of IL-6, IL-1β, TNF-α and interferon-γ in peripheral circulation among patients with PTSD. Furthermore, illness duration was positively associated with IL-1β levels, while the severity of the symptoms was positively associated with IL-6 levels. These findings may not only provide a new biological mechanism to explain the cross-sensitization between PTSD and BD, but also opens a new avenue in the search for new therapeutic targets and diagnostic strategies for PTSD. The second was a case-control study that assessed core clinical features of BD showed increased manic episodes and functional impairment among patients with BD and comorbid PTSD. In addition, those patients were younger when they started the manic episodes and substance use. Moreover, we chose to address the influence of comorbid anxiety disorders (such as PTSD) in suicide in patients with mood disorders. This study was conducted in a different population, including patients with major depressive disorder or BD, and it was focused on only one outcome. Suicide is a tragic clinical outcome, but highly preventable. Our aim was to develop a clinical tool using machine learning techniques to estimate a probability score at individual level to stratify the risk of a patient with a mood disorder attempts suicide. Therefore, our study showed that the risk of suicide in individuals with a mood disorder can be objectively estimated from easily assessed clinical and demographic variables. Although we have found a good accuracy (72%) and area under the curve (77%), future studies may integrate data from biological markers (genetic, neuroimaging, neurocognition, etc.) also using machine learning techniques to achieve a higher accuracy. This objective instrument is the first step towards a more personalized treatment for those patients at high risk of suicide.

Embora o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) seja classicamente definido pela tríade sintomatológica de desatenção, hiperatividade e impulsividade, há uma variabilidade significativa na sua apresentação clínica relacionada a idade, gênero, intensidade dos sintomas e, ainda, presença de comorbidades. Estudos que possibilitem a identificação dos mecanismos neuropsicológicos envolvidos no TDAH, e sua relação com fatores específicos relacionados às comorbidades, podem representar uma importante estratégia para melhor compreensão da heterogeneidade desse transtorno. Nesse contexto, o objetivo principal deste trabalho foi analisar o papel das comorbidades no desempenho neuropsicológico de adultos com TDAH. Para tanto, foram realizados dois estudos a fim de identificar quais mecanismos neuropsicológicos estão associados diretamente ao TDAH e quais podem ser atribuídos às comorbidades. O primeiro estudo avaliou cognição, atenção e controle inibitório em pacientes adultos com TDAH, considerando a presença de transtornos associados. Os achados apontam para prejuízos neuropsicológicos que vão além da presença de comorbidades, ou seja, podem ser atribuídos diretamente ao TDAH, mesmo que alguns deles sejam parcialmente influenciados pelos transtornos associados. O segundo estudo avaliou especificamente o subgrupo de pacientes com TDAH com Transtorno de Humor Bipolar (THB), pela relevância clínica dessa comorbidade, a fim de esclarecer o papel de cada um dos transtornos no que diz respeito ao funcionamento executivo. Os resultados demonstram que os déficits encontrados no domínio de flexibilidade cognitiva, avaliados pelo Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin, estão associados diretamente à presença da comorbidade com THB. Em conjunto, os achados dessa tese apontam para a hipótese de que déficits em atenção, quociente de inteligência estimado (QI) e controle inibitório estão associados ao TDAH em si, enquanto os prejuízos em funções executivas, mais especificamente em flexibilidade cognitiva, podem ser melhor explicados pela presença da comorbidade com o THB. Esses achados iniciais devem servir de base para estudos confirmatórios a fim de ampliar e solidificar essa área do conhecimento. A utilização da neuropsicologia no entendimento da fisiopatologia do TDAH, considerando sua heterogeneidade, tem extrema relevância e pode auxiliar no processo diagnóstico e no desenvolvimento de intervenções terapêuticas mais efetivas. / Although inattention, hyperactivity and impulsivity are the core symptoms that classically define Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), there is a significant variability in its clinical presentation related to age, gender, symptom severity and also the presence of comorbidities. The identification of the neuropsychological mechanisms involved in ADHD, and its relation with specific factors related to comorbidities, might represent an important strategy for better understanding the heterogeneity of this disorder. In this context, the primary aim of this work was to analyze the role of comorbidities in the neuropsychological performance of adults with ADHD. Two studies have been performed to investigate neuropsychological mechanisms that are directly associated with ADHD or can be attributed to comorbidities. The first study evaluated cognition, attention and inhibitory control in adult patients with ADHD, considering the presence of associated disorders. The findings reveal neuropsychological impairments that go beyond the presence of comorbidities, i.e., they can be directly attributed to ADHD, even though some of them are partially influenced by some comorbidities. The second study specifically assessed the subgroup of patients with ADHD and Bipolar Disorder (BD), in order to evaluate the role of each disorder regarding executive functioning. Results show that the deficits found in the cognitive flexibility domain, assessed by the Wisconsin Card Sorting Test, are directly associated with the presence of comorbidity with BD. Together, the findings of this thesis point to the hypothesis that attention deficit, estimated intelligence quotient (IQ) and inhibitory control are associated with ADHD itself, while the damage in executive functions, more specifically in cognitive flexibility, can be better explained by the presence of comorbidity with BD. These initial findings could help future studies to enlarge and consolidate this area of knowledge. The use of neuropsychology for understanding ADHD pathophysiology, considering its heterogeneity, is extremely relevant and might help the diagnosis process and the development of more effective therapeutic interventions.