Introdução: O Transtorno Bipolar (TB) em crianças e adolescentes é um transtorno crônico e severo que causa graves prejuízos ao desenvolvimento e crescimento emocional destes pacientes. Está associado com taxas alarmantes de suicídio, problemas escolares, engajamento em comportamentos de alto-risco, com altas taxas de recorrência e baixas taxas de recuperação. Apesar do tratamento, apresenta muitos sintomas residuais e baixa adesão à medicação devido aos efeitos colaterais, em especial o aumento de peso. Altas taxas de comorbidade com TDAH (mais de 75%) são encontradas em amostras clínicas de crianças e adolescentes com TB. Por estas razões, é fundamental estudar novas opções para o tratamento do TB em crianças e adolescentes, em especial quando em comorbidade com TDAH. Objetivos: Explorar novas opções no tratamento farmacológico do TB em crianças e adolescentes que possam apresentar eficácia e boa tolerabilidade. Neste estudo sobre tratamento farmacológico, optamos por estudar dois fármacos, topiramato e aripiprazol, utilizados no tratamento do TB em crianças e adolescentes e que não parecem estar relacionados com ganho de peso. Método: No estudo do Topiramato, dez pacientes (11-17 anos) que estavam estabilizados usando uma única medicação (estabilizador de humor ou um antipsicótico atípico) e que tinham aumentado de peso em mais de 5% foram arrolados para as 11 semanas do protocolo. A medicação usada foi trocada pelo topiramato, de forma gradual durante as primeiras quatro semanas do estudo. A escala utilizada para medir melhora dos sintomas foi a Young Mania Rating Scale (YMRS), avaliada semanalmente junto com o controle do peso. O ensaio aberto com o aripiprazol envolveu 10 crianças e adolescentes de 8 a 17 anos, com diagnóstico de TB tipos I e II em comorbidade com TDAH. Neste estudo, o aripiprazol foi utilizado por seis semanas e como medidas primárias foram usadas a Young Mania Rating Scale (YMRS), a Swanson, Nolan, and Pelham Scale- version IV (SNAP-IV), o Clinical Global Impressions- Severity (CGI-S) e o peso. Os possíveis efeitos adversos também foram controlados. O terceiro estudo foi um ensaio clínico com aripiprazol, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em 43 crianças e adolescentes com diagnóstico de TB tipo I e II em comorbidade com TDAH. Foram utilizadas como medidas primárias as escalas YMRS, SNAP-IV e o peso. A Child Mania Rating Scale- Parent version (CMRS-P), a CGI-S, a Child Depression Rating Scale- Reviewed (CDRS-R) e a Kutcher Adolescent Depression Scale (KADS) foram utilizadas como medidas secundárias. Testes laboratoriais e controle dos efeitos colaterais foram também avaliados. Resultados: No estudo aberto de manutenção durante o uso de Topiramato, houve uma redução significativa nos escores da YMRS (p<0,01) e no peso (p<0,01) no estudo aberto de manutenção. No segundo estudo houve um significativo aumento nos escores do funcionamento global (F=3.17, P=.01, tamanho de efeito=0.55), sintomas maníacos (F=5.63, P<.01; ES=0.93), e nos sintomas de TDAH (t=3.42, P<.01; ES=1.05). Embora uma boa tolerabilidade tenha sido encontrada, um significativo aumento de peso (F=3.07, P=.05) foi observado. No terceiro estudo, o aripiprazol apresentou uma significativa redução nos escores da YMRS comparado com o placebo (27,22 versus 19,52; p=0,02; tamanho de efeito=0,80), além de significativa taxa de resposta e remissão dos sintomas de mania (resposta- 88,9% versus 52%, p=0,02; NNT= 2,70; remissão 72% versus 32%, p=0,01; NNT= 2,50); não houve melhora nos escores da SNAP-IV em relação ao placebo. Não houve diferença significativa no peso entre o grupo do aripiprazol e do placebo (p=0,42). Apenas dois pacientes abandonaram o estudo, um usando placebo e outro usando aripiprazol. Não houve diferença significativa nos eventos adversos entre os dois grupos. Conclusão - Existem poucos estudos sobre tratamento de manutenção em crianças e adolescentes bipolares. Os resultados encontrados no estudo com o Topiramato sugerem que ele possa ser usado na fase de manutenção do TB juvenil, promovendo estabilização e redução de peso. No estudo aberto com o aripiprazol observamos significativa melhora nos sintomas maníacos, nos sintomas do TDAH e no funcionamento global, fortalecendo a evidência para o uso desta nova opção no tratamento farmacológico do TB juvenil. Estes achados também sugerem o uso do aripiprazol para a comorbidade TB e TDAH. Entretanto, foi observado ganho de peso ao contrário dos estudos anteriores. No estudo duplo cego, randomizado com aripiprazol comparado com placebo o resultado significativo na melhora dos sintomas do TB tanto nas medidas primárias como nas medidas secundárias, confirma os resultados do estudo aberto inicial e abre uma nova possibilidade para o tratamento destes pacientes, baseada na mais alta qualidade de critérios para a avaliação da eficácia de medicações. Além disso, não houve diferença significativa entre o peso dos pacientes que utilizaram o aripiprazol e os que utilizaram placebo. O uso de outros instrumentos neste estudo, como o SNAP-IV para a avaliação dos sintomas de TDAH, a Youth Quality of Life (YQOL-R) e a Kutcher Adolescent Depression Scale (KADS), cujos resultados serão avaliados em futuras publicações poderão desenvolver um algoritmo mais efetivo para a avaliação e tratamento da comorbidade entre TB juvenil e TDAH. Os resultados satisfatórios obtidos com estes estudos, o desenvolvimento de novos artigos para publicação destes outros resultados não contemplados nesta tese e a criação de um programa especializado (PROCAB) pode permitir a geração de novos conhecimentos nesta área. / Introduction: Bipolar Disorder in children and adolescents is a chronic and severe disorder, with high recurrence and low recovery rates, which causes significant impairment to emotional development. It is associated to alarming suicide rates, school, family, and social problems, and high-risk behaviors. In spite of the treatment, patients present many residual symptoms, and low adherence to treatment due to adverse events, especially weight gain. High comorbidity rates with Attention-Deficit /Hyperactivity Disorder (ADHD - over 75%) are found in clinical samples of children and adolescents with BD. For these reasons, it is fundamental studying new options for the treatment of BD and BD comorbid with ADHD in children and adolescents. Objectives: Explore new psychopharmacological agents which may present good tolerability and safety in the treatment of BD in children and adolescents. In this study about psyhopharmacological treatment, we decided to study two drugs, topiramate and aripiprazole, which are used in the treatment of children and adolescents with BD, and are not associated to weight gain. Methods: In the trial with topiramate, 10 patients (11-17 years-old) were consecutively allocated. They had been euthymic using a single mood antimanic agent or an atypical antipsychotic, but presented weight gain (more than 5% of their baseline weight). They were enrolled in an 11-week open protocol. Their previous medication was switched gradually to topiramate along the first four weeks of the study. Symptom change was assessed weekly using the Young Mania Rating Scale (YMRS), and weight was also assessed weekly. The aripiprazole open trial enrolled 10 children and adolescents from 8 to 17 years-old, with BD I or II comorbid with ADHD. In this study, aripiprazole was used during six weeks. Primary outcome measures were the YMRS, the Swanson, Nolan, and Pelham Scale- version IV (SNAP-IV) – for ADHD symptoms, the Clinical Global Impressions - Severity (CGIS), and weight. Possible adverse events related to aripiprazole use were monitored. The third study was a double-blind, placebo controlled, randomized clinical trial of aripiprazole in 43 children and adolescents with BD I or II and comorbid ADHD. The primary outcome measures used were the YMRS, SNAP-IV, and weight. The secondary outcome measures were the Child Mania Rating Scale - Parent version (CMRS-P), the CGI-S, the Child Depression Rating Scale - revised (CDRS-R), and the Kutcher Adolescent Depression Scale (KADS). Lab tests and adverse events were also monitored. Results: During the use of topiramate, there was a significant reduction in YMRS scores (p<0.01), and in weight (p<0,01). In the second trial, significant improvement in global functioning scores (F=3.17, P=.01, effect size=0.55), manic symptoms (F=5.63, P<.01; ES=0.93), and ADHD symptoms (t=3.42, P<.01; ES=1.05) were detected. Although an overall positive tolerability was reported, significant weight gain (F=3.07, P=.05) was observed. In the third study, aripiprazole presented a significant reduction in YMRS scores compared to placebo (p=0,02; effect size =0,80), and significant differences in rates of response and remission (Response: 88,9% versus 52%, p=0,02; NNT= 2,70; Remission: 72% versus 32%, p=0,01; NNT= 2,50); there was also a significant reduction in the CMRS-P, (p=0,02, effect size 0,54) and in the CGI-Severity (p=0,04, effect size 0,28). No differences between aripiprazole and placebo groups were observed in ADHD symptoms (p=0,4) and weight change (p=0,42). Only two patients discontinued the trial, one using placebo, and the other in the aripiprazole group. There were no significant differences in adverse events count between groups. Conclusion - There are few studies about the maintenance treatment in children and adolescents with BD. The results of the trial with topiramate suggest it may be used in the maintenance phase of JBD, promoting stabilization and weight reduction. In the aripiprazole open trial, we observed significant improvement in manic symptoms, ADHD, and global functioning, strengthening the evidence for the use of this new option in the pharmacological treatment of juvenile BD. These findings also and suggest the use of aripiprazole for comorbid BD and ADHD. However, weight gain was observed, oppositely to prior studies. The double-blind, placebo-controlled, randomized clinical aripiprazole trial, a study that fullfills A level criteria in terms of scientific evidence, opens a new possibility for the treatment of these patients, based on the highest quality of criteria for the assessment of efficacy of the drugs. The use of other instruments in this trial, like the SNAP- IV for the assessment of ADHD symptoms, the Youth Quality of Life (YQOL-R), and the Kutcher Adolescent Depression Scale, whose results will be evaluated and 19 published later, may allow us to develop a more effective algorithm for the assessment and treatment of the comorbidity between BD and ADHD, and the depressive symptoms of BD. The satisfactory results obtained with these studies, the development of new articles for the publication of these other results not approached in the thesis, and the creation of a specialized program (PROCAB) will enable the generation of new knowledge in this area.

OBJETIVO: Confirmar, em uma amostra de jovens provenientes da população geral, achados recentes em relação à fisiopatologia do transtorno bipolar. Foi escopo desta investigação avaliar diferenças em uma neurotrofina, dois marcadores de dano oxidativo, duas citocinas pró-inflamatórias e uma antiinflamatória entre grupos de participantes com transtorno bipolar, depressão maior e também pessoas sem quaisquer episódios de humor. Nominalmente, foram elas o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), o conteúdo de proteína carbonil (protein carbonyl content, PCC), o fator de necrose tumoral-alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-10 (IL-10). MÉTODO: Indivíduos provenientes da população geral, que haviam participado de um estudo transversal (n=1560), com um rastreamento positivo para o transtorno bipolar foram recrutados, bem como dois grupos de controles. O primeiro tinha apenas episódios depressivos e o segundo não tinha história de episódios de humor. Isso levou a uma amostra de 231 participantes que passou por confirmação diagnóstica com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Todas as análises incluíram avaliação de associações bivariadas. Um modelo a priori que incluía sexo, classe social, estado atual de humor, uso de substâncias e grupo diagnóstico como preditores foi utilizado. RESULTADOS: A amostra final foi composta por 55 participantes com transtorno bipolar, 82 com depressão maior e 95 controles. Uma minoria (9,6%) utilizava medicações psiquiátricas quando da entrevista. O transtorno bipolar foi associado a níveis circulantes elevados de PCC e TNF-α quando comparado com o grupo controle. A depressão maior também foi associada a níveis elevados de PCC quando comparada com o grupo sem episódios de humor. O uso de medicações psiquiátricas se associou com níveis mais baixos de TNF-α. As correlações entre os marcadores não foram tão fortes quanto em amostras clínicas anteriores. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados apontam para duas conclusões mais amplas. Primeiramente, o transtorno bipolar se associa com um estado pró-oxidante e pró-inflamatório desde fases iniciais. Em segundo lugar, essas alterações parecem mais sutis que as observadas em amostras clínicas compostas por pessoas com doença crônica, o que reforçaria a idéia da ocorrência de algum tipo de progressão da doença. O principal cuidado com esses resultados é que provêm de amostras transversais, não longitudinais. Isso faz com que causalidade não possa ser inferida, e permanece a possibilidade que outros fatores além da doença bipolar sejam responsáveis pela toxicidade sistêmica observada. / OBJECTIVE: The aim of this study was to confirm, in a sample of young adults from the general population, recent findings regarding the pathophysiology of bipolar disorder. The focus of this investigation was finding group differences in one neurotrophin, two markers of oxidative damage, two pro-inflammatory cytokines and one anti-inflammatory cytokine in participants with bipolar disorder, major depression and people without any mood episodes. Markers assessed here were brain-derived neurotrophic factor (BDNF), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), protein carbonyl content (PCC), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). METHOD: Individuals from the general population, previously included in a cross-sectional study (n=1560), with a positive screen for bipolar disorder were recruited, as well as two groups of controls. One had only depressive episodes and the other had no history of mood episodes. This yielded a sample of 231 participants that further underwent diagnostic confirmation with the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). All analyses included a check for bivariate associations as well as an a priori multivariate model with sex, social class, current mood state, use of substances and SCID diagnoses as predictors. RESULTS: The final sample included 55 participants with bipolar disorder, 82 with major depression and 95 healthy controls. Only a minority was using any psychiatric medications (9.6%). Bipolar disorder was associated with higher PCC and TNF-α levels when compared to the control group. Major depression was also associated with higher PCC levels when compared to the control condition. Use of psychiatric medication was associated with lower TNF-α levels. Correlations between the same markers were not as strong as in clinical samples. CONCLUSIONS Two broad conclusions are called for from these results. The first is that early-stage bipolar disorder is already associated with a pro-oxidant, pro-inflammatory state. The second is that these changes appear more subtle than those observed in typical late-stage, chronic patients, supporting the notion that a form of illness progression takes place. The main caveat is that this data is cross-sectional, not longitudinal. This precludes causal inferences as factors other than the bipolar illness can conceivably induce systemic toxicity.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.

Over the last decade there has been a great effort to annotate noncoding regions of the genome, particularly those that regulate gene expression. These regulatory elements contain binding sites for transcription factors (TF), which interact with one another and transcriptional machinery to initiate, enhance, or repress gene expression. The Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) consortium has generated thousands of epigenomic datasets, such as DNase-seq and ChIP-seq experiments, with the goal of defining such regions. By integrating these assays, we developed the Registry of candidate Regulatory Elements (cREs), a collection of putative regulatory regions across human and mouse. In total, we identified over 1.3M human and 400k mouse cREs each annotated with cell-type specific signatures (e.g. promoter-like, enhancer-like) in over 400 human and 100 mouse biosamples. We then demonstrated the biological utility of these regions by analyzing cell type enrichments for genetic variants reported by genome wide association studies (GWAS). To search and visualize these cREs, we developed the online database SCREEN (search candidate regulatory elements by ENCODE). After defining cREs, we next sought to determine their potential gene targets. To compare target gene prediction methods, we developed a comprehensive benchmark of enhancer-gene links by curating ChIA-PET, Hi-C and eQTL datasets. We then used this benchmark to evaluate unsupervised linking approaches such as the correlation of epigenomic signal. We determined that these methods have low overall performance and do not outperform simply selecting the closest gene. We then developed a supervised Random Forest model which had notably better performance than unsupervised methods. We demonstrated that this model can be applied across cell types and can be used to predict target genes for GWAS associated variants. Finally, we used the registry of cREs to annotate variants associated with psychiatric disorders. We found that these "psych SNPs" are enriched in cREs active in brain tissue and likely target genes involved in neural development pathways. We also demonstrated that psych SNPs overlap binding sites for TFs involved in neural and immune pathways. Finally, by identifying psych SNPs with allele imbalance in chromatin accessibility, we highlighted specific cases of psych SNPs altering TF binding motifs resulting in the disruption of TF binding. Overall, we demonstrated our collection of putative regulatory regions, the Registry of cREs, can be used to understand the potential biological function of noncoding variation and develop hypotheses for future testing.

Habituellement décrite dans les états maniaques chez des patients présentant un trouble bipolaire, la tachypsychie est définie comme une accélération de la pensée qui peut également être observée dans les états dépressifs mixtes. Pour évaluer les mécanismes psychopathologiques impliqués dans ce phénomène peu étudié, nous avons élaboré un auto-questionnaire, le Racing and Crowded Thoughts Questionnaire (RCTQ), et nous avons évalué ses propriétés psychométriques chez les sujets sains et chez les patients avec trouble bipolaire. Les mécanismes cognitifs ont été investigués par le biais d’approches temporelles et langagières. Nos résultats suggèrent que la tachypsychie est un phénomène composite présent même chez les sujets sains en cas d’instabilité mineure de l’humeur. Sur le plan cognitif, la tachypsychie a été associée à la présence d’anomalies lexico-sémantiques et exécutives relevées à des tâches de fluence verbale ainsi qu’à une accélération du passage du temps. / Racing thoughts have been traditionally described in manic states in patients with bipolar disorder. Recently, attention has been raised to this symptom in depressive episodes. In this thesis, we aimed at investigating the phenomenology of racing thoughts, a phenomenon that has been understudied so far, via a self-report questionnaire that we have developed – the Racing and Crowded Thoughts Questionnaire (RCTQ) -, in patients with bipolar disorder and in healthy individuals. From a cognitive standpoint, we assessed the cognitive underpinnings of racing thoughts via temporal and verbal fluency tasks. Our results suggest that racing thoughts are a multi-faceted phenomenon, that can be observed even in healthy individuals with mild affective instability. Importantly, our results show that racing thoughts are associated with lexico-semantic and executive abnormalities as well as with a feeling of faster than usual passage of time.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Fatty acids (FA) are constituents of neuronal phospholipid membranes, where they are essential for the development and functioning of the brain. During the peak of neuronal growth, occurring during the last week of gestation and lactation, there is a rapid accumulation of long-chain polyunsaturated FA (LC-PUFAs), which are synthesized from a physiologically appropriate supply of essential fatty acids (EFA) for normal fetal and neonatal development , ensuring the development of neurological functions. During the last decades, there occurred changes in dietary habits in Western countries, mainly with increased consumption of trans fatty acids (TFA) and omega-6 (n-6) at the expense of consumption of omega-3 (n-3). These changes may increase oxidative damage and alter neuronal neuroplasticity, thereby facilitating the development of neuropsychiatric diseases such as bipolar disorder (BD). Through a model of amphetamine-induced mania in rats, we evaluated comparatively the influence of daily supplementation of different fats since pre-conception until weaning of 1st and 2nd generation litters on behavioral parameters in conjunction with biochemical changes in brain regions. Three groups of female Wistar rats were supplemented (3g/kg; p.o. per day) from one week before conception through pregnancy and breast-feeding with fish oil (FO, rich in n-3 PUFA), soybean oil (SO; rich in PUFA n-6) or hydrogenated vegetable fat (HVF; rich in TFA). During weaning, pups of both sexes were kept under the original supplementation until 90 days of age. While male offspring were included in the study of the 1st generation, females were mated and maintained in the same supplementation, thus obtaining animals of the 2nd generation, which were used in the 2nd study and divided into 3 experiments. In the study of the 1st generation at 90 days of age, one half of each supplementation group was treated with a daily dose of amphetamine (AMPH 4mg/kg, ip) or saline (control) for 14 days, when they were subjected to behavioral tests and biochemical assessments in the cortex, striatum and hippocampus. HVF supplementation was associated with TFA incorporation in the three structures, increased AMPH-induced locomotor activity, and increased oxidative damage. Since FO supplementation increased DHA percentage and decreased the n6/n3 ratio in the three regions analyzed, it may have improved membrane fluidity and reduced oxidative stress in such animals. Adult male rats born from the 2nd generation were also exposed to an animal model of mania induced by amphetamine and used in two different experiments. In the first experiment, animals were evaluated for memory behavior and biochemical and molecular analysis in the hippocampus, in which these parameters were decreased by HVF supplementation and improved by FO supplementation. In the second experiment, animals were evaluated regarding hyperactivity and biochemical and molecular analyses in the cortex, where again HVF supplementation was associated with loss in some parameters. In a third experiment we evaluated the influence of trans fat supplementation in rats exposed to the same mania animal model and the response to lithium (a mood stabilizing drug) treatment in 1st and 2nd generation animals. Lithium was able to reverse all AMPH-induced effects. Taken together, our findings suggest that the increased consumption of processed foods, which are rich in trans fat, may be related to an increased incidence of neuropsychiatric conditions. Conversely, a balanced diet, which includes omega-3 sources , reduces susceptibility to developing such conditions, possibly by changing the composition of the neuronal phospholipid membrane. / Ácidos graxos (AG) são fosfolipídeos constituintes das membranas neuronais onde são fundamentais para o desenvolvimento e funcionamento do cérebro. Durante o pico do crescimento neuronal, o qual ocorre durante a última semana de gestação e período de aleitamento, há um rápido acúmulo de AG poliinsaturados de cadeia longa (AGPI-CL) para o desenvolvimento fetal e neonatal normal, garantindo o desenvolvimento de suas funções neurológicas. Durante as últimas décadas foram observadas mudanças nos hábitos alimentares, principalmente em países ocidentais, devido ao aumento do consumo de AG trans e ômega-6 (n-6) em detrimento do consumo de AG ômega-3 (n-3). Estas mudanças podem favorecer o desenvolvimento de processos oxidativos e alterar a neuroplasticidade neuronal, facilitando assim o desenvolvimento de doenças neuropsiquiátricas, e dentre estas, o transtorno bipolar (TB). Através de um modelo animal de mania induzido por anfetamina, avaliamos comparativamente a influência da suplementação diária de óleos ou gordura desde o período pré-concepcional até o desmame das ninhadas em regiões cerebrais dos filhotes de 1ª e de 2ª geração. Três grupos de ratas Wistar foram suplementadas diariamente (3g/kg/v.o.) desde uma semana antes da concepção, durante a gestação e aleitamento com óleo de peixe (OP, rico em AGPI n-3); óleo de soja (rico em AGPI n-6) ou gordura vegetal hidrogenada (GVH; rica em AGT). No período de desmame, filhotes de ambos os sexos foram mantidos sob a mesma suplementação original até 90 dias de idade. Enquanto os filhotes machos foram incluídos no estudo da 1ª geração, as fêmeas foram separadas e acasaladas nas mesmas condições de suplementação já descritas, obtendo-se assim, animais adultos de 2ª geração, os quais foram incluídos no 2º estudo e divididos em 3 experimentos. No estudo de 1ª geração, aos 90 dias de idade, metade de cada suplementação foi tratada com uma dose diária de anfetamina (4mg/Kg, ip) ou solução salina (controle), durante 14 dias, quando foram submetidos aos testes comportamentais e avaliações bioquímicas no córtex, estriado e hipocampo. A suplementação com GVH favoreceu a incorporação de AGT nas três estruturas cerebrais descritas, aumentou a atividade locomotora induzida por ANF e aumentou os danos oxidativos. Já a suplementação com OP permitiu um aumento da porcentagem de DHA, diminuindo a razão AGPI n6/n3 nas três regiões avaliadas, o que pode ter contribuído para uma maior fluidez das membranas neurais e menor incidência de danos oxidativos. Ratos machos adultos da 2ª geração foram também expostos ao modelo animal de mania induzido por anfetamina, sendo porém separados em dois experimentos distintos: no primeiro experimento, além de avaliações comportamentais relacionadas à memória, marcadores do status oxidativo e análises moleculares foram feitas no hipocampo, sendo observado um prejuízo destes parâmetros no grupo suplementado com GVH, enquanto o grupo OP mostrou efeitos benéficos. No segundo experimento, além do comportamento locomotor, análises bioquímicas e moleculares foram feitas no córtex, quando novamente, a suplementação com GVH mostrou efeitos deletérios. No terceiro experimento avaliamos a influência da suplementação de gordura trans em animais de 1ª e 2ª geração sobre o mesmo modelo animal de mania e a resposta farmacológica ao carbonato de lítio (droga estabilizadora do humor), quando observamos que o lítio foi capaz de reverter todos efeitos induzidos pela ANF. Tomados em conjunto, os dados apresentados nesta tese sugerem que o consumo aumentado de alimentos industrializados, os quais são ricos em grodura trans, podem estar envolvidos no aumento da incidência de doenças neuropsiquiátricas. Contrariamente, uma alimentação balanceada, a qual inclui fontes de omega-3, reduz a suscetibilidade para o desenvolvimento de tais condições, em decorrência das possíveis alterações na composição fosfolipídica das membranas neurais.

Embora o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) seja classicamente definido pela tríade sintomatológica de desatenção, hiperatividade e impulsividade, há uma variabilidade significativa na sua apresentação clínica relacionada a idade, gênero, intensidade dos sintomas e, ainda, presença de comorbidades. Estudos que possibilitem a identificação dos mecanismos neuropsicológicos envolvidos no TDAH, e sua relação com fatores específicos relacionados às comorbidades, podem representar uma importante estratégia para melhor compreensão da heterogeneidade desse transtorno. Nesse contexto, o objetivo principal deste trabalho foi analisar o papel das comorbidades no desempenho neuropsicológico de adultos com TDAH. Para tanto, foram realizados dois estudos a fim de identificar quais mecanismos neuropsicológicos estão associados diretamente ao TDAH e quais podem ser atribuídos às comorbidades. O primeiro estudo avaliou cognição, atenção e controle inibitório em pacientes adultos com TDAH, considerando a presença de transtornos associados. Os achados apontam para prejuízos neuropsicológicos que vão além da presença de comorbidades, ou seja, podem ser atribuídos diretamente ao TDAH, mesmo que alguns deles sejam parcialmente influenciados pelos transtornos associados. O segundo estudo avaliou especificamente o subgrupo de pacientes com TDAH com Transtorno de Humor Bipolar (THB), pela relevância clínica dessa comorbidade, a fim de esclarecer o papel de cada um dos transtornos no que diz respeito ao funcionamento executivo. Os resultados demonstram que os déficits encontrados no domínio de flexibilidade cognitiva, avaliados pelo Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin, estão associados diretamente à presença da comorbidade com THB. Em conjunto, os achados dessa tese apontam para a hipótese de que déficits em atenção, quociente de inteligência estimado (QI) e controle inibitório estão associados ao TDAH em si, enquanto os prejuízos em funções executivas, mais especificamente em flexibilidade cognitiva, podem ser melhor explicados pela presença da comorbidade com o THB. Esses achados iniciais devem servir de base para estudos confirmatórios a fim de ampliar e solidificar essa área do conhecimento. A utilização da neuropsicologia no entendimento da fisiopatologia do TDAH, considerando sua heterogeneidade, tem extrema relevância e pode auxiliar no processo diagnóstico e no desenvolvimento de intervenções terapêuticas mais efetivas. / Although inattention, hyperactivity and impulsivity are the core symptoms that classically define Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), there is a significant variability in its clinical presentation related to age, gender, symptom severity and also the presence of comorbidities. The identification of the neuropsychological mechanisms involved in ADHD, and its relation with specific factors related to comorbidities, might represent an important strategy for better understanding the heterogeneity of this disorder. In this context, the primary aim of this work was to analyze the role of comorbidities in the neuropsychological performance of adults with ADHD. Two studies have been performed to investigate neuropsychological mechanisms that are directly associated with ADHD or can be attributed to comorbidities. The first study evaluated cognition, attention and inhibitory control in adult patients with ADHD, considering the presence of associated disorders. The findings reveal neuropsychological impairments that go beyond the presence of comorbidities, i.e., they can be directly attributed to ADHD, even though some of them are partially influenced by some comorbidities. The second study specifically assessed the subgroup of patients with ADHD and Bipolar Disorder (BD), in order to evaluate the role of each disorder regarding executive functioning. Results show that the deficits found in the cognitive flexibility domain, assessed by the Wisconsin Card Sorting Test, are directly associated with the presence of comorbidity with BD. Together, the findings of this thesis point to the hypothesis that attention deficit, estimated intelligence quotient (IQ) and inhibitory control are associated with ADHD itself, while the damage in executive functions, more specifically in cognitive flexibility, can be better explained by the presence of comorbidity with BD. These initial findings could help future studies to enlarge and consolidate this area of knowledge. The use of neuropsychology for understanding ADHD pathophysiology, considering its heterogeneity, is extremely relevant and might help the diagnosis process and the development of more effective therapeutic interventions.

O transtorno de humor associado ao transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) tem, em geral, desfechos clínicos mais graves. Embora essa associação esteja consolidada no transtorno depressivo, esse não é o caso no transtorno bipolar (TB). Os poucos estudos realizados acerca dessa comorbidade demonstraram piora na qualidade de vida e aumento no número de tentativas de suicídio associado aos pacientes com TEPT e TB. Nenhum estudo, entretanto, avaliou o impacto do TEPT em características centrais do TB, como o número de episódios de humor ou funcionamento psicossocial. Por outro lado, estudos pré-clínicos sugerem que existe um fenômeno de sensibilização cruzada entre o TB e o TEPT. Foi proposto que a redução do brain-derived neurotrophic fator (BDNF) e alterações de marcadores inflamatórios poderiam ser mecanismos associados a esta sensibilização. Com relação a última hipótese, as alterações em marcadores inflamatórios estão bem consolidadas no TB, porém esse não é o caso no TEPT. Com a finalidade de aprofundar o estudo dessas questões, os dois primeiros estudos que compõem essa tese abordaram aspectos clínicos e biológicos relacionados a esses transtornos. O primeiro é uma metanálise e metaregressão que demonstrou que o TEPT está associado a níveis aumentados de IL-6, IL-1β, TNF-α e interferon-γ na circulação periférica. Além disso, o tempo de doença foi positivamente associado aos níveis de IL-1β, enquanto a gravidade dos sintomas foi positivamente associada aos níveis de IL-6. Esses achados podem não só apresentar um novo mecanismo biológico para explicar o fenômeno de sensibilização cruzada entre TEPT e TB, mas também abre novos horizontes na busca de novas estratégias terapêuticas e diagnósticas para o TEPT. O segundo foi um estudo caso-controle que avaliou características clínicas centrais do TB e demonstrou pela primeira vez que indivíduos com TB e comorbidade com TEPT apresentam mais episódios maníacos e pior funcionamento psicossocial. Ademais, o início dos episódios maníacos e o uso de substâncias de abuso surgiram de maneira mais precoce nesses indivíduos. Além desses dois estudos, optamos por abordar a influência da comorbidade com os transtornos ansiosos (como o TEPT) em um desfecho clínico trágico em pacientes com transtorno de humor: o suicídio. Esse estudo foi realizado em uma população diferente da do estudo clínico anterior, incluindo pacientes com depressão maior ou com TB, e foi focado em apenas um desfecho. Nosso objetivo era criar uma ferramenta que pudesse gerar um escore de probabilidade para cada paciente com transtorno de humor que refletisse o risco de tentar suicídio. Utilizando técnicas de machine learning, demonstramos que o risco de suicídio em indivíduos com transtorno de humor pode ser estimado objetivamente a partir de variáveis clínicas facilmente obtidas e variáveis demográficas. Embora tenhamos encontrado uma boa acurácia (72%) e área (area under the curve) (77%), futuros estudos podem integrar dados de variáveis de marcadores biológicos (genética, neuroimagem, neurocognição, etc.), usando também técnicas de machine learning, para atingir uma acurácia ainda maior. O uso de um instrumento objetivo é o primeiro passo na busca de um tratamento mais personalizado para aqueles pacientes com alto risco de se suicidar. / The comorbidity between mood disorders and posttraumatic stress disorder (PTSD) is associated with poorer clinical outcomes. Although this association is well established in major depressive disorder, fewer studies included patients with bipolar disorder (BD). These studies report that patients with BD and PTSD show increased number of suicide attempts and worse quality of life. However, no clinical studies so far have reported the impact of comorbid PTSD on core features of BD, such as number of mood episodes and functional impairment. On the other hand, preclinical studies showed that there is a cross-sensitization between BD and PTSD. Accordingly, it was proposed that the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and changes of inflammatory markers might be the biological underpinnings of this cross-sensitization. Although the changes in inflammatory markers are well established in BD, this is not the case for PTSD. In view of the above, the first two studies of this thesis addressed clinical and biological issues related to BD and PTSD. The first is a meta-analysis and metaregression study that showed increased levels of IL-6, IL-1β, TNF-α and interferon-γ in peripheral circulation among patients with PTSD. Furthermore, illness duration was positively associated with IL-1β levels, while the severity of the symptoms was positively associated with IL-6 levels. These findings may not only provide a new biological mechanism to explain the cross-sensitization between PTSD and BD, but also opens a new avenue in the search for new therapeutic targets and diagnostic strategies for PTSD. The second was a case-control study that assessed core clinical features of BD showed increased manic episodes and functional impairment among patients with BD and comorbid PTSD. In addition, those patients were younger when they started the manic episodes and substance use. Moreover, we chose to address the influence of comorbid anxiety disorders (such as PTSD) in suicide in patients with mood disorders. This study was conducted in a different population, including patients with major depressive disorder or BD, and it was focused on only one outcome. Suicide is a tragic clinical outcome, but highly preventable. Our aim was to develop a clinical tool using machine learning techniques to estimate a probability score at individual level to stratify the risk of a patient with a mood disorder attempts suicide. Therefore, our study showed that the risk of suicide in individuals with a mood disorder can be objectively estimated from easily assessed clinical and demographic variables. Although we have found a good accuracy (72%) and area under the curve (77%), future studies may integrate data from biological markers (genetic, neuroimaging, neurocognition, etc.) also using machine learning techniques to achieve a higher accuracy. This objective instrument is the first step towards a more personalized treatment for those patients at high risk of suicide.

OBJETIVO: Confirmar, em uma amostra de jovens provenientes da população geral, achados recentes em relação à fisiopatologia do transtorno bipolar. Foi escopo desta investigação avaliar diferenças em uma neurotrofina, dois marcadores de dano oxidativo, duas citocinas pró-inflamatórias e uma antiinflamatória entre grupos de participantes com transtorno bipolar, depressão maior e também pessoas sem quaisquer episódios de humor. Nominalmente, foram elas o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), o conteúdo de proteína carbonil (protein carbonyl content, PCC), o fator de necrose tumoral-alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-10 (IL-10). MÉTODO: Indivíduos provenientes da população geral, que haviam participado de um estudo transversal (n=1560), com um rastreamento positivo para o transtorno bipolar foram recrutados, bem como dois grupos de controles. O primeiro tinha apenas episódios depressivos e o segundo não tinha história de episódios de humor. Isso levou a uma amostra de 231 participantes que passou por confirmação diagnóstica com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Todas as análises incluíram avaliação de associações bivariadas. Um modelo a priori que incluía sexo, classe social, estado atual de humor, uso de substâncias e grupo diagnóstico como preditores foi utilizado. RESULTADOS: A amostra final foi composta por 55 participantes com transtorno bipolar, 82 com depressão maior e 95 controles. Uma minoria (9,6%) utilizava medicações psiquiátricas quando da entrevista. O transtorno bipolar foi associado a níveis circulantes elevados de PCC e TNF-α quando comparado com o grupo controle. A depressão maior também foi associada a níveis elevados de PCC quando comparada com o grupo sem episódios de humor. O uso de medicações psiquiátricas se associou com níveis mais baixos de TNF-α. As correlações entre os marcadores não foram tão fortes quanto em amostras clínicas anteriores. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados apontam para duas conclusões mais amplas. Primeiramente, o transtorno bipolar se associa com um estado pró-oxidante e pró-inflamatório desde fases iniciais. Em segundo lugar, essas alterações parecem mais sutis que as observadas em amostras clínicas compostas por pessoas com doença crônica, o que reforçaria a idéia da ocorrência de algum tipo de progressão da doença. O principal cuidado com esses resultados é que provêm de amostras transversais, não longitudinais. Isso faz com que causalidade não possa ser inferida, e permanece a possibilidade que outros fatores além da doença bipolar sejam responsáveis pela toxicidade sistêmica observada. / OBJECTIVE: The aim of this study was to confirm, in a sample of young adults from the general population, recent findings regarding the pathophysiology of bipolar disorder. The focus of this investigation was finding group differences in one neurotrophin, two markers of oxidative damage, two pro-inflammatory cytokines and one anti-inflammatory cytokine in participants with bipolar disorder, major depression and people without any mood episodes. Markers assessed here were brain-derived neurotrophic factor (BDNF), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), protein carbonyl content (PCC), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). METHOD: Individuals from the general population, previously included in a cross-sectional study (n=1560), with a positive screen for bipolar disorder were recruited, as well as two groups of controls. One had only depressive episodes and the other had no history of mood episodes. This yielded a sample of 231 participants that further underwent diagnostic confirmation with the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). All analyses included a check for bivariate associations as well as an a priori multivariate model with sex, social class, current mood state, use of substances and SCID diagnoses as predictors. RESULTS: The final sample included 55 participants with bipolar disorder, 82 with major depression and 95 healthy controls. Only a minority was using any psychiatric medications (9.6%). Bipolar disorder was associated with higher PCC and TNF-α levels when compared to the control group. Major depression was also associated with higher PCC levels when compared to the control condition. Use of psychiatric medication was associated with lower TNF-α levels. Correlations between the same markers were not as strong as in clinical samples. CONCLUSIONS Two broad conclusions are called for from these results. The first is that early-stage bipolar disorder is already associated with a pro-oxidant, pro-inflammatory state. The second is that these changes appear more subtle than those observed in typical late-stage, chronic patients, supporting the notion that a form of illness progression takes place. The main caveat is that this data is cross-sectional, not longitudinal. This precludes causal inferences as factors other than the bipolar illness can conceivably induce systemic toxicity.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.