Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Au delà de son rôle métabolique essentiel, le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur dans le système nerveux central des mammifères. C’est pourquoi la neurotransmission glutamatergique, peu étudiée à cause de l’absence d’outils spécifiques, est l’objet d’un intérêt croissant pour tenter d’élucider son implication dans la physiopathologie de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression principalement caractérisés par des déficits affectifs, cognitifs, exécutifs dans lesquels le glutamate serait impliqué. Récemment, la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de trois transporteurs vésiculaires du glutamate, nommés VGLUT1-3, a permis une approche expérimentale plus spécifique de la neurotransmission glutamatergique. Les VGLUTs diffèrent par leur distribution anatomique. En effet, les neurones VGLUT1 sont majoritairement corticaux alors que ceux exprimant VGLUT2 sont principalement sous-corticaux. VGLUT3, par contre, est retrouvé dans des neurones hétérologues à savoir sérotoninergiques, cholinergiques ou GABAergiques. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été d’étudier chez la souris la neurotransmission glutamatergique dans des modèles pharmacologiques et génétique de maladies psychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie. Il s’agit d’une part (i) de mesurer l’impact sur la neurotransmission glutamatergique de traitements aigus et chroniques par des psychotropes chez des souris sauvages et d’autre part (ii) d’une étude neurochimique et comportementale de la neurotransmissionn glutamatergique d’une lignée de souris mutantes (DAT-KO) dont l’invalidation du gène du transporteur de la dopamine en fait un modèle pertinent pour certains symptômes de la schizophrénie et de l’hyperactivité avec déficit attentionnel. Dans un premier temps, l’état de la neurotransmission glutamatergique corticale et sous-corticale a été évalué en mesurant l’expression soit des ARNm (hybridation in situ), soit des protéines (immunoautoradiographie et/ou immunofluorescence) de VGLUT1 et 2. De plus, la densité de certains sous-types de récepteurs glutamatergiques par la technique de radioliaison a été mesurée. Dans un second temps, des tests comportementaux pour mesurer l’activité locomotrice et tester les performances cognitives des souris DAT-KO ont été réalisés en réponse soit à des traitements pharmacologiques proglutamatergiques, soit en modifiant des conditions environnementales. Les résultats obtenus après traitement aigu par différents psychotropes ne révèlent pas de différence dans l’expression des ARNm et des protéines de VGLUT1 et de VGLUT2 dans l’ensemble des régions étudiées. En revanche, les résultats obtenus après un traitement chronique montrent une augmentation significative de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans des régions frontales (cortex, hippocampe) et des protéines de VGLUT1 (cortex, hippocampe, thalamus) [...]. En revanche, l’halopéridol, un antipshychotique typique n’a pas d’effet. A l’inverse, les antipsychotiques typiques et atypiques induisent une augmentation significative des ARNm de VGLUT2 dans des structures sous-corticales (noyaux thalamiques médians) et des protéines (cortex prélimbique, striatum limbique), alors que les antidépresseurs n’ont quant à eux, aucun effet. Les données obtenues avec les souris DAT-KO montrent une légère diminution de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans le cortex et des protéines de VGLUT1 dans le striatum comparée aux souris sauvages. En revanche, aucune variation dans l’expression de VGLUT2 n’a été observée entre les deux génotypes. [...] Ce travail permet de proposer les VGLUTs comme marqueurs spécifiques pour l’étude de certaines pathologies neuropsychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie et ainsi de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système glutamatergique / Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. The molecular characterization and functional three carriers vesicular glutamate, appointed VGLUT-3, allowed an experimental approach more specific glutamatergic neurotransmission. Thus, the objective of this thesis was to study in mice glutamatergic neurotransmission in pharmacological and genetic models of psychiatric diseases like depression or schizophrenia. The results obtained after chronic treatment by various psychotropic show that the molecules with an antidepressant activity increases VGLUT1 and those with an antipsychotic increase VGLUT2. The data obtained with mice invaided for the dopamine transporter (DAT-KO) show that agents proglutamatergiques reduce behavioral deficits in these mice. All these data reinforces the idea that VGLUT1 and VGLUT2 define two subsystems regulated so differencial by two major classes of psychotropic drugs and can offer the VGLUTs as specific markers for the study of certain neuropsychiatric disorders

L’objectif de ce travail est de vérifier l’hypothèse selon laquelle les troubles olfactifs peuvent êtres des marqueurs de la dépression et différencier entre dépression unipolaire et dépression bipolaire. Dans ce projet, nous avons évalué et comparé les capacités olfactives de plusieurs groupes de sujets : patients en dépression unipolaire ou bipolaire, symptomatique ou en rémission, ainsi que des témoins sains. Nos résultats confirment la présence de marqueurs olfactifs d’état (seuil et mémoire olfactive, identification des odeurs), et de trait (jugement hédonique et émotionnel) de la dépression unipolaire et des marqueurs d’état (mémoire olfactive) et de trait (jugement hédonique et émotionnel, identification des odeurs et mémoire olfactive) de la dépression bipolaire. Nous avons aussi trouvé des marqueurs de différenciation des dépressions unipolaire et bipolaire (jugement hédonique). Il s’agit de la première étude différenciant la dépression unipolaire de la dépression bipolaire à travers les marqueurs sensoriels. D’autres études sont nécessaires afin de montrer l’utilité de l’olfaction dans la prise en charge des troubles de l’humeur. / The objective of this research was to test the hypothesis that olfactory dysfunctions can constitute potential markers of depression, and that they help differentiating between unipolar and bipolar depression. In this project, we evaluated and compared the olfactory capacities of healthy controls and patients with unipolar and bipolar depression, in symtpomatic phases and in rémission. Our results confirmed the presence of state (olfactory threshold, olfaction memory and identification) and trait (hedonic and emotional ratings) markers of unipolar depresison and state (olfactory memory) and trait (hedonic and emotional rating, olfactory memory and identification) markers of bipolar depression. We identified an olfactory marker differentating between unipolar and bipolar depression (hedonic rating). This is the first study differentating unipolar depression from bipolar one through a sensory marker. Further studies are needed to show the utility of olfaction in the treatment of mood disorders.

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Introduction: La dépression est un motif fréquent de consultation en médecine générale. Sa variabilité rend son diagnostic difficile. Un outil diagnostique efficace, stable et ergonomique serait une aide en recherche en médecine générale. L’objectif de cette étude était de trouver un outil consensuel entre médecins généralistes (MG) et psychiatres sur plusieurs pays européens. Méthodes: Une revue systématique de littérature été entreprise pour trouver les outils validés en médecine générale contre le psychiatre. Un consensus selon une RAM en a sélectionné un. Il a été traduit selon une procédure garantissant la stabilité du transfert et l’écologie en médecine générale. Un protocole de validation a été produit pour s’assurer de la conservation des qualités psychométriques. L’étude de validation externe française a été réalisée.Résultats: Sept outils ont été extraits : CESD-R, GDS 5-15-30 questions, PSC-51, HADS, HSCL-25. Les données psychométriques d’efficacité (Se, Sp,VPP, VPN) ont été colligés. La HSCL-25 a été sélectionnée pour ses hautes qualités combinées d’efficacité, de stabilité et d’ergonomie. Elle a été traduite en 9 langues relatives à 3 groupes linguistiques : le grecque, les langues romanes et slaves. L’étude de validation française a prouvé que la forme française de la HSCL-25 (F-HSCL-25) a de hautes performances diagnostiques (Se 59,4%, Sp 91,4%, VPP 69,8%, VPN 86,9%) adaptées à la recherche en médecine générale.Implication: la HSCL-25 est un outil valide et efficace pour le diagnostic de la dépression en soins primaires. Ils pourraient augmenter les performances diagnostiques des MG et favoriser des recherches collaboratives. / Depression is a common reason for consultation in general practice. Its variability makes its diagnosis difficult. An effective, reliable and ergonomic diagnostic tool would be an aid to research in general practice. The aim of this study was to find a consensual tool between general practitioners (GPs) and psychiatrists in several European countries.Methods: A systematic literature review was undertaken to find validated tools in general practice against the psychiatrist. A consensus according to a RAM (RAND/UCLA Appropriateness Method) has selected one. It has been translated according to a procedure guaranteeing the stability and the ecology in general practice. A validation protocol has been produced to ensure the retention of psychometric qualities. The French external validation study was carried out.Results: Seven tools were extracted: CESD-R, GDS 5-15-30 items, PSC-51, HADS, HSCL-25.Psychometric effectiveness data (Se, Sp, VPP, VPN) were collected. The HSCL-25 has been selected for its high combined qualities of effectiveness, reliability and ergonomics. It has been translated into 9 languages relating to 3 linguistic groups: Greek, Romance and Slavic languages. The French Validation Study has proven that the French form of HSCL-25 (F-HSCL-25) has high diagnostic performance (Se 59.4%, Sp 91.4%, VPP 69.8%, and VPN 86.9%) adapted to research in general practice.Implication: HSCL-25 is a valid and effective tool for diagnosing depression in primary care. They could increase the diagnostic performance of GPs and foster collaborative research.