Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:53:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325623.pdf: 1743791 bytes, checksum: 2451f517c04db4814e51c299345708d6 (MD5) Previous issue date: 2014 / Os tratamentos farmacológicos disponíveis para a depressão demandam semanas para surtir efeito e podem causar efeitos adversos aos pacientes. Assim, há uma constante necessidade de desenvolver terapias alternativas de ação mais rápida, segura e efetiva. O exercício físico apresenta efeitos benéficos sobre diversas doenças e distúrbios neurológicos como Parkinson, Alzheimer, depressão e declínio de funções cognitivas. A creatina, um composto endógeno ou obtido pela ingestão de alguns alimentos possui propriedade antidepressiva. Nosso grupo demonstrou que a administração aguda de creatina em camundongos apresentou efeito tipo-antidepressivo num teste preditivo (Teste do Nado Forçado, TNF). O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito tipo-antidepressivo da terapia combinada de creatina com exercício físico e avaliar a expressão de neurotrofinas no hipocampo de camundongos. Para alcançar este objetivo, foram desenvolvidas as seguintes etapas: i) investigar o efeito tipo-antidepressivo do tratamento crônico por 14 dias com creatina ou fluoxetina; ii) analisar amostras do hipocampo destes animais para verificar seus efeitos sobre a expressão de neurotrofinas (BDNF, VEGF e FGF-2); iii) verificar o efeito tipo-antidepressivo em camundongos submetidos ao exercício físico prolongado (14, 21 e 28 dias); iv) investigar o efeito tipo-antidepressivo do tratamento crônico (14 dias) da terapia combinada de creatina ou fluoxetina junto com exercício físico (14 dias); v) analisar amostras do hipocampo dos animais tratados com a terapia combinada de antidepressivos e exercício físico para determinar a expressão das neurotrofinas. O tratamento (por via oral) de camundongos durante 14 dias com fluoxetina (1 e 10 mg/kg) ou creatina (0,1 e 1 mg/kg) apresentou efeito tipo-antidepressivo no TNF. Fluoxetina na dose de 10 mg/kg ou creatina na dose de 1 mg/kg administradas por 14 dias aumentaram o imunoconteúdo de BDNF, mas não alteraram o de VEGF e FGF-2. A expressão gênica de BDNF (RNAm, determinada por Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real, qRT-PCR) foi aumentada somente pela fluoxetina. O tratamento com fluoxetina ou creatina não alterou significativamente a expressão gênica de VEGF e de FGF-2. Para avaliar os efeitos do exercício físico, os animais foram submetidos por 14, 21 e 28 dias a uma esteira durante 40 minutos/dia, em velocidades de 6, 8, 10 e 12 metros/minuto, na primeira, segunda, terceira e quarta semana, respectivamente. Os animais exercitados durante 21 e 28 dias apresentaram um efeito tipo-antidepressivo no TNF. Na última etapa, os camundongos foram submetidos à terapia combinada de fluoxetina ou creatina associada ao exercício físico durante 14 dias, em doses e tempos que não mostraram efeito tipo-antidepressivo. A terapia combinada de exercício físico com doses subativas de fluoxetina (0,1 mg/kg) ou creatina (0,01 mg/kg) produziram um efeito sinérgico comportamental no TNF. Assim, estes dados sugerem que o tratamento com doses menores de fluoxetina com exercício físico pode ser uma terapia alternativa no tratamento da depressão. Adicionalmente, a terapia combinada de exercício e creatina aumentou a expressão protéica e gênica de BDNF no hipocampo. Os resultados indicam que a creatina associada ao exercício físico poderia atuar aumentando a transcrição, tradução e clivagem de BDNF. Em conclusão, estes dados mostram que a creatina aumenta a expressão de BDNF e que as terapias combinadas poderiam ser alternativas potenciais para o tratamento da depressão.<br> / Abstract : Pharmacological treatments available for depression require weeks to produce effect and may cause adverse effects. Thus, there is a constant need to develop alternatives therapies more fast, safe and effective. The exercise has beneficial effects on many diseases and neurological disorders such as Parkinson's, Alzheimer's, depression and decline of cognitive functions. Creatine, an endogenous compound or obtained by the ingestion of certain foods has antidepressant property. Our group demonstrated that acute administration of creatine in mice showed antidepressant-like effect in predictive test (Forced Swimming Test, FST). The aim of this study was to investigate the antidepressant-like effect of combined therapy of physical exercise with creatine and evaluate the expression of neurotrophins in the mice hippocampus. To accomplish this, the following steps were taken: i) investigate the antidepressant-like effect of chronic treatment for 14 days with creatine or fluoxetine; ii) analyze samples from the hippocampus of these animals for their effects on the expression of neurotrophins (BDNF , VEGF and FGF-2); iii) investigate the antidepressant-like effect in mice subjected to prolonged physical exercise (14, 21 and 28 days); iv) to investigate the antidepressant-like effect of chronic treatment (14 days) of combined therapy of physical exercise with creatine or fluoxetine (14 days); v) analyzing samples of the hippocampus of animals treated with the combined therapy of antidepressants and exercise to determine the expression of neurotrophins. The treatment (per oral) of mice for 14 days with fluoxetine (1 and 10 mg/kg) or creatine (0.1 and 1 mg/kg) showed antidepressant-like effect in the FST. Fluoxetine (10 mg/kg) or creatine (1 mg/kg) administered for 14 days increased the immunocontent BDNF but did not alter the VEGF and FGF-2. The gene expression of BDNF (mRNA, determined by Real-Time Polymerase Chain Reaction qRT-PCR) was increased only by fluoxetine. Treatment with fluoxetine or creatine did not significantly alter the gene expression of VEGF and FGF-2. To assess the effects of physical exercise, the animals were subjected to 14, 21 and 28 days at a treadmill for 40 minutes/day at speeds of 6, 8, 10 and 12 meters/minute in the first, second, third and fourth week, respectively. The animals exercised for 21 and 28 days showed an antidepressant-like effect in the FST. In the last step, the mice were subjected to combined therapy of fluoxetine or creatine associated with physical exercise for 14 days at doses and times that did not show antidepressant-like effect. The combination of physical exercise with subeffective doses of fluoxetine (0.1 mg/kg) or creatine (0.01 mg/kg) produced synergistic behavioral effects in the FST. Thus, these data suggest that treatment with fluoxetine at lower doses with physical exercise may be an alternative therapy in the treatment of depression. Additionally, the combined therapy of exercise and creatine increased the protein and gene expression of BDNF in the hippocampus. The results indicate that creatine associated with physical exercise could act by increasing transcription, translation and cleavage of BDNF. In conclusion, these data show that creatine increases the expression of BDNF and that combined therapies could be potential alternatives for the treatment of depression.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:48:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 328124.pdf: 2405865 bytes, checksum: 8ae619ee33491d4253c29cfe34013647 (MD5) Previous issue date: 2014 / Introdução: o traumatismo cranioencefálico (TCE) grave é uma importante causa de morbidade e mortalidade. Transtornos cognitivos e psiquiátricos são frequentes em sobreviventes de TCE grave, principalmente depressão e alteração de personalidade. Poucos estudos investigaram o valor de testes psicométricos para o rastreamento e o auxílio diagnóstico desses transtornos. Objetivos: definir o valor de testes psicométricos no rastreamento e no auxílio diagnóstico da depressão e alteração de personalidade após TCE grave. Metodologia: 46 pacientes consecutivamente hospitalizados por TCE grave realizaram avaliação psiquiátrica e neuropsicológica na fase crônica do trauma. O diagnóstico de depressão foi definido pela Entrevista Clínica Estruturada para os Transtornos do Eixo I do DSM-IV (SCID-I) e o diagnóstico de alteração de personalidade foi feito de acordo com a 4ª edição revisada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV-TR). Os seguintes instrumentos foram aplicados: Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D); Inventário de Depressão de Beck (BDI); Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS); teste de fluência verbal; testes de Vocabulário, Semelhanças, Dígitos e Cubos da 3ª edição da Escala de Inteligência de Wechsler para Adultos (WAIS-III); testes de memória lógica e reprodução visual da 3ª edição da Escala de Memória de Wechsler (WMS-III); e Teste de Aprendizagem Auditivo-verbal de Rey (RAVLT). Foi feita uma análise de característica de operação do receptor (ROC) utilizando os testes psicométricos como variáveis preditoras e os diagnósticos psiquiátricos como variáveis de desfecho. Resultados: todas as escalas de avaliação de depressão demonstraram capacidade discriminativa para depressão, mas não para alteração de personalidade, enquanto que vários testes neuropsicológicos tiveram capacidade discriminativa para alteração de personalidade. Para a HAM-D, com o desfecho depressão, a área sob a curva (AUC) foi 0,89 com sensibilidade de 92,9% e especificidade 78,1% no ponto de corte ótimo; para a BDI a AUC foi 0,946 com sensibilidade 92,3% e especificidade 96,7%; e para a HADS a AUC foi 0,947 com sensibilidade 100% e especificidade 80,7%. Os seguintes testes tiveram boa validade global (AUC maior que 0,8) com o desfecho alteração de personalidade: RAVLT evocação imediata (sensibilidade 84,6%, especificidade 73,3% no ponto de corte ótimo), evocação tardia (sensibilidade 76,9%, especificidade 76,7%) e reconhecimento (sensibilidade 91,7%, especificidade 70,8%); Reprodução visual da WMS-III evocação imediata (sensibilidade 92,3%, especificidade 68,9%); e fluência verbal fonêmica (sensibilidade 84,6%, especificidade 72,4%). Conclusões: as escalas de avaliação de depressão podem ser úteis para rastreamento e auxílio diagnóstico da depressão em sobreviventes de TCE grave, e vários testes neuropsicológicos podem ter a mesma utilidade para alteração de personalidade.<br> / Abstract : Introduction: severe traumatic brain injury (TBI) is a major cause of mortality and morbidity. Cognitive deficits and psychiatric disorders are frequent in severe TBI survivors, especially depression and personality change. Few studies have assessed the value of psychometric tests in the screening and as auxiliary diagnostic tools for these disorders. Objectives: to define the value of psychometric tests in the screening and as auxiliary diagnostic tools for depression and personality change following TBI. Methodology: 46 patients consecutively hospitalized due to severe TBI were subjected to psychiatric and neuropsychological evaluation in the chronic phase of trauma. The diagnosis of depression was defined by the Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I) and the diagnosis of personality change due to TBI was made according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). The following psychometric tools were applied: Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D); Beck Depression Inventory (BDI); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); verbal fluency test; Wechsler Adult Intelligence Scale 3th edition (WAIS-III) Vocabulary, Similarities, Digit Span and Block Design tests; Wechsler Memory Scale 3th edition (WMS-III) Logical Memory and Visual Reproduction tests; and the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). ROC analysis was performed using psychometric tests as predictors and psychiatric diagnosis as outcome. Results: all depression rating scales showed discriminatory ability for depression, but not for personality changes, whereas several neuropsychological tests demonstrated the opposite pattern. For the HAM-D with depression as outcome the area under the curve (AUC) was 0.89 with a sensitivity of 92.9% and a specificity of 78.1% at the optimal cut-off point; for the BDI the AUC was 0.946 with a sensitivity of 92.3% and a specificity of 96.7%; and for the HADS the AUC was 0.947 with a sensitivity of 100% and a specificity of 80.7%. The following neuropsychological tests showed a good overall validity (AUC higher than 0.8) with personality change as outcome: RAVLT immediate recall (sensitivity 84.6%, specificity 73.3% at the optimal cut-off point), delayed recall (sensitivity 76.9%, specificity 76.7%) and recognition (sensitivity 91.7%, specificity 70.8%); WMS-III Visual Reproduction immediate recall (sensitivity 92.3%, specificity 68.9%); and phonemic verbal fluency (sensitivity 84.6%, specificity 72.4%). Conclusions: depression rating scales may be useful in the screening and as auxiliary diagnostic tools for depression in severe TBI survivors, and several neuropsychological tests may have the same utility for personality change.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:51:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327851.pdf: 5071092 bytes, checksum: 7b8c3494f2304185bbc1de0e93a80580 (MD5) Previous issue date: null / As lectinas são proteínas que reconhecem e se ligam reversivelmente a carboidratos ligados a proteínas e lipídeos. ConBr é uma lectina purificado a partir das sementes de Canavalia brasiliensis com afinidade por manose/glucose. Previamente mostramos que ConBr injetada i.c.v. pode produzir uma ação do tipo antidepressiva similar a fluoxetina. ConBr também apresenta efeito neuroprotetor contra a excitotoxicidade glutamatérgica em fatias de hipocampo e em modelo de convulsões induzidas por ácido quinolínico. No presente estudo investigamos o envolvimento do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e da via L-arginina-óxido nítrico (NO·) na ação tipo antidepressiva de ConBr no teste do nado forçado (TNF). Para esse objetivo, camundongos machos adultos foram pré-tratados com NMDA (0,1 pmol/sítio, i.c.v), D-serina (30 mg/sítio, i.c.v. co-agonista de receptores NMDA), L-arginina (750 mg/kg, i.p. precursor de NO·) e sildenafil (5 mg/kg, i.p. inibidor de fosfodiesterase isoforma 5), os tratamentos bloquearam o efeito antidepressivo de ConBr. Do mesmo modo, a administração de ConBr em uma dose sub-ativa (0,1 µg/sítio, i.c.v.) combinada com doses sub-ativas de antagonistas de receptores NMDA, MK-801 (0,001 mg/kg, i.p.) e cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) ou do inibidor da guanilato ciclase solúvel, 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ; 30 pmol/sítio, i.c.v.) foram capazes de produzir um efeito sinérgico do tipo antidepressivo. Esses resultados sugerem que o efeito antidepressivo de ConBr no TNF envolve a inibição do receptor NMDA, a redução de NO· e diminuição da síntese de GMPc. Adicionalmente, realizamos um estudo sistemático de vias de sinalização intracelular reguladas por ConBr e que podem estar associadas com os efeitos antidepressivos e neuroprotetores. ConBr (10 µg/sítio) foi injetada no ventrículo lateral (i.c.v.) de camundongos e os hipocampos foram retirados 0,5, 1, 3, 6, 8, 12, 18 e 24 h após o tratamento para análise por Western Blot e qRT-PCR. Os resultados mostraram que ConBr induziu a ativação das proteínas cinases Akt, ERK1 e PKA, bem como induziu aumento da fosforilação de CREB e da expressão do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Esses dados sugerem que a ativação destas vias poderia estar envolvida nos efeitos neuroprotetores e antidepressivos de ConBr. Por fim, avaliamos o potencial neuroprotetor de ConBr em um modelo de isquemia utilizando culturas organotípicas hipocampais (COH) submetidas a privação de oxigênio e glicose (POG). O tratamento com ConBr (0,1 µg/mL), preveniu a morte celular, reverteu o estresse oxidativo e impediu a redução na fosforilação de Akt e ERK1 induzidos por POG. Em culturas primárias de neurônios hipocampais,utilizando a sonda fluorescente Fluo-4/AM, ConBr bloqueou a entrada de Ca2+ dependente da despolarização por K+. Corroborando com este dado COHs submetidas a POG foram coincubadas com doses sub-ativas de ConBr e nifedipina, um inibidor dos canais de Ca2+ voltagem dependentes (CCDV) do tipo L. Os resultados demonstraram um efeito sinérgico de nifedipina e ConBr na redução da morte celular provocada por POG, sugerindo os CCDV como alvo do mecanismo neuroprotetor do ConBr. Dessa forma, em conjunto os resultados indicam a aplicação de lectinas de plantas como estratégia para neuroproteção e modulação da neuroplasticidade através da regulação de glicoproteínas da superfície celular e regulação da sinalização intracelular.<br> / Abstract : Lectins are proteins that recognize and reversibly bind to carbohydrates attached to proteins and lipids. ConBr is a lectin purified from Canavalia brasiliensis seeds that displays high affinity for mannose/glucose. We have previously shown that ConBr produced antidepressant-like effect and blocked hippocampal neurotoxicity induced by quinolinic acid and glutamate. The present study was undertaken to investigate the involvement of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor and the L-arginine-nitric oxide (NO·) pathway in the antidepressant-like action displayed by ConBr in the forced swimming test (FST). Moreover, it was evauated the intracellular signaling pathways regulated by ConBr that could be potentially associated with the antidepressant and neuroprotective effects. Finally, neuroprotective activity of ConBr was analised in a model of ischemia in vitro using organotypic hippocampal cultures (OHCs) submitted to oxygen/glucose deprivation (OGD). With the aim of verifying the involvement of NMDA receptors in the antidepressant-like effect of ConBr (10 µg/site, i.c.v.), a pretreatment with NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), D-serine (30 µg/site, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p.) or sildenafil (5 mg/kg, i.p.) was carried out. The results show that all treatments blocked the effect of ConBr. Furthermore, the coadministration of subeffective doses of MK-801 (0.001 mg/kg, i.p.), ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) or 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ; 30 pmol/site, i.c.v.) and ConBr (0.1 µg/site, i.c.v.), produced a synergistic antidepressant-like effect in the FST. Taken together, the results suggest that the antidepressant-like effect of ConBr involves NMDA receptor inhibition, reduction in NO· and cGMP synthesis. In order to elucidate intracellular signaling pathways regulated by ConBr that may be potentially associated with the antidepressant and neuroprotective effects previously reported, ConBr (10 µg/site) was injected into the ventricle (i.c.v.) of mice, and the hippocampi were removed 0.5, 1, 3, 6, 8, 12, 18 and 24 h after treatment. Our results indicate that centrally administered ConBr is able to activate the hippocampal neurotrophic pathway PKA/Akt/ERK1-CREB(Ser133)-BDNF, suggesting that these signaling pathways might be involved in the neuroprotective and antidepressant-like effects of ConBr. Finally, the potential neuroprotective activity of ConBr was assessed in OHCs submitted to OGD for 15 min, followed by 24 h of recovery when cell viability and neurochemical parameters were analyzed. In addition, the ability of ConBr to modulate intracellular Ca2+ was evaluated by a Ca2+-sensitive fluorescent dye (Fluo-4/AM) in primary cultures ofhippocampal neurons. Treatment with ConBr (0.1 µg/mL) prevented cell death, mitigated the oxidative stress and prevented the reduction of Akt and ERK1 phosphorylation induced by OGD. Furthermore, ConBr blocked K+-induced Ca2+ entrance in hippocampal neurons. To examine the role of voltage dependent Ca2+ channels (VDCC) in the neuroprotective effect of ConBr, OHCs subjected to OGD were submitted to a coincubation of sub-effectives doses of ConBr and nifedipine, an inhibitor of L-type VDCC. The results showed a synergistic effect of nifedipine plus ConBr counteracting the impairment of cell viability induced by OGD, suggesting VDCC as a target of neuroprotective mechanism of ConBr. These results corroborate with previous data that indicate the application of plant lectins for neuroprotective strategies through the regulation of cell surface glycoproteins and intracellular signaling.

Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2015-11-19T17:35:00Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao_EPI_LuísGustavoAlvesRuas.pdf: 137810 bytes, checksum: f7588b0846f1f82478b50b4ed0d6e406 (MD5) / Approved for entry into archive by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2015-11-19T17:35:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertacao_EPI_LuísGustavoAlvesRuas.pdf: 137810 bytes, checksum: f7588b0846f1f82478b50b4ed0d6e406 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-19T17:35:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao_EPI_LuísGustavoAlvesRuas.pdf: 137810 bytes, checksum: f7588b0846f1f82478b50b4ed0d6e406 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / Este estudo tem como objetivo investigar a associação entre a síndrome metabólica (SM) e os sintomas depressivos e verificar se há um efeito de gradiente entre o número de componentes da síndrome metabólica e sintomas depressivos em idosos residentes em uma comunidade no Brasil. Dos 1772 idosos selecionados (> 60 anos), que viviam na cidade de Bambuí (15000 habitantes), no sudeste do Brasil, 1469 participaram. A variável dependente deste estudo foi síndrome metabólica e seus componentes, de acordo com os critérios NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III, 2002). A variável independente foi a presença de sintomas depressivos, medida pelo GHQ-12 (General Health Questionnaire). Os 1469 participantes neste estudo tiveram uma média (desvio padrão) de idade de 69.9 (7.2) anos, a maioria era do sexo feminino, e a baixa escolaridade era predominante. A média (desvio padrão) de sintomas depressivos foi de 3.9 (3.4) e a prevalência de SM foi de 39.7%, 20.3%, 13.7% e 5.6%, para a presença de 3 ou mais componentes e para a presença de somente 3, 4 ou 5 componentes respectivamente. A presença da SM como variável dicotômica foi significativamente associada na análise com sintomas depressivos no modelo não ajustado (OR = 1,39; IC 95% 1,14-1,69) e no modelo ajustado (OR = 1,31; IC 95% 1,05-1,63). Em relação a SM como variável categórica, tendo como referência a ausência da SM e as demais categorias, presença de 3, 4 ou 5 componentes, conforme a definição desse constructo, a associação significativa com os sintomas depressivos foi encontrada no modelo não ajustado (OR = 1,48; IC 95% 1,15-1,90) e ajustado (OR = 1,48; IC 95% 1,13-1,94), exclusivamente, para a presença de três componentes. Este estudo fornece, pela primeira vez, evidências epidemiológicas de que a associação da SM com os sintomas depressivos nos idosos não apresenta um efeito de gradiente relacionado ao aumento progressivo do número de componentes, mesmo após cuidadoso controle dos potenciais fatores de confusão. Além disso, observou-se que a associação da SM com os sintomas depressivos é semelhante entre os diferentes tercis. / This study aims to investigate the association between metabolic syndrome (MS) and depressive symptoms and check for a gradient effect of the number of components of the metabolic syndrome and depressive symptoms in elderly residents of a community in Brazil. Of 1772 selected elderly (> 60 years), living in Bambuí (15,000 inhabitants), in southeastern Brazil, 1469 participated. The dependent variable in this study was metabolic syndrome and its components, according to the NCEP ATP III criteria (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III, 2002). The independent variable was the presence of depressive symptoms as measured by the GHQ-12 (General Health Questionnaire). The 1469 participants in this study had a mean (SD) age of 69.9 (7.2) years, most were women, and the low level of education was predominant. The mean (standard deviation) of depressive symptoms was 3.9 (3.4) and the prevalence of MS was 39.7%, 20.3%, 13.7% and 5.6%, in the presence of 3 or more components and to the presence of only 3, 4 or 5 components respectively. The presence of MS as a dichotomous variable was significantly associated with depressive symptoms in the analysis in the unadjusted model (OR = 1.39, 95%CI 1.14-1.69) and in the adjusted model (OR = 1.31; 95 % 1.05-1.63). Regarding SM as a categorical variable, with reference to the absence of MS and other categories, presence of 3, 4 or 5 components, as defined this construct, the significant association with depressive symptoms was found in the unadjusted model (OR = 1,48; 95%CI 1.15-1.90) and adjusted (OR = 1.48; 95%CI 1.13-1.94), exclusively for the presence of three components. This study provides, for the first time, epidemiological evidence that the association of MS with depressive symptoms in the elderly does not have a gradient effect related to increasing the number of components, even after careful control of potential confounding factors. Furthermore, it was observed that the association of MS with depressive symptoms are similar among the different tertiles.

Made available in DSpace on 2016-03-15T14:14:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 177.pdf: 2331876 bytes, checksum: 05994d717308379cbe794ec6624945f4 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Os estudos sobre o trabalho noturno revelam diferenças individuais quanto à tolerância ao horário de trabalho, de forma que alguns trabalhadores desenvolvem doenças, enquanto outros, não. No que se refere à saúde psíquica, são escassos os estudos brasileiros com profissionais da saúde, principalmente em relação a equipes de médicos. O objetivo desta Tese foi investigar o sofrimento psíquico (transtornos mentais comuns e depressão) quanto a sua relação com o horário de trabalho em equipes de enfermagem e de médicos, considerando diferenças individuais entre os trabalhadores. Foi realizado estudo epidemiológico de corte transversal com médicos e equipes de enfermagem de dois hospitais gerais de Manaus (AM), perfazendo um total de 432 trabalhadores (57,7 por cento dos elegíveis). O questionário padronizado abordava aspectos sociodemográficos, do trabalho e da saúde, incluindo o Self Report Questionnaire (SRQ-20) e o Patient Health Questionnaire (PHQ-9) para rastreamento de transtornos mentais comuns (TMC) e depressão, respectivamente. Duas modalidades de análise foram realizadas: (1) os grupos com atuação no trabalho noturno atualmente ou no passado (ex-noturnos) foram comparados àquele sem experiência no trabalho noturno e (2) considerando apenas os trabalhadores noturnos, aqueles que referiram o desejo de deixar os plantões noturnos foram comparados aos que não manifestaram este desejo. O tratamento dos dados incluiu análises bivariadas (teste de qui-quadrado ou Fisher) e análises múltiplas através de regressão logística binomial. (...) / Os resultados sugerem um possível efeito a longo prazo do trabalho noturno sobre a saúde psíquica, revelando a importância do histórico dos horários de trabalho na análise deste tema. O desejo de deixar o trabalho noturno, utilizado como proxy da satisfação com o horário de trabalho, permitiu distinguir, entre os trabalhadores noturnos, aqueles com maiores chances de manifestar transtornos mentais comuns, relevando diferenças individuais na tolerância ao trabalho noturno. O estudo contribui com reflexões sobre o tema no sentido de subsidiar propostas de melhorias no processo de trabalho destes profissionais, considerando tanto a saúde dos trabalhadores, como aspectos da qualidade da assistência prestada aos pacientes. / Studies on night work reveal individual differences in tolerance to work schedules, so that some workers develop diseases, while others do not. With regard to mental health, there are few Brazilian studies with health professionals, especially in relation to physician teams. The aim of this thesis was to investigate the psychological distress (common mental disorders and depression) and their relationship with night work in a nursing staff and doctors, considering individual differences among workers. An epidemiological cross-sectional study was performed with physicians and nursing teams from two hospitals in Manaus, Amazonas, Brazil (N=432 workers, 57.7 per cent of the eligible group). A standardized questionnaire included questions regarding sociodemographic characteristics, work and health, including the Self Report Questionnaire (SRQ-20) and the Patient Health Questionnaire (PHQ-9) for screening of common mental disorders (CMD) and depression, respectively. The data treatment included bivariate analyzes (chi-square and Fisher tests) and multivariate analyzes using binomial logistic regression. Two analysis procedures were performed: (1) workers engaged in night work currently and former night workers were compared to those without experience in night work and (2) considering only night workers, those who mentioned the desire of leaving the night shifts were compared to those who did not. (...)^ien / Doctors have not been compared in terms of work schedule hours due to the reduced sample without experience in night work. A significantly higher percentage of physicians with CMD were observed between those who referred to the desire to leave the night shifts, compared to those who did not manifest this desire (31% and 0%, respectively). The results suggest a possible long-term effect of night work on mental health, revealing the importance of the occupational history as regards work schedules in the analysis of this issue. The desire to leave the night work used as a proxy of satisfaction with their work schedule allowed distinguishing among night-shift workers - those most likely to express common mental disorders, revealing individual differences in tolerance to night work. The study contributes with reflections on the subject in order to subsidize proposals for improvements in the work process of these professionals, considering both their health, as well as aspects of quality of assistance provided to patients. (AU)^ien

A presente tese se organiza em torno da seguinte questão: o que caracteriza a expressão autobiográfica, narrativa, vocal e motora na depressão e seus subtipos melancólica e não-melancólica? A fim de investigar esta questão, foram realizados três estudos. O Estudo I investigou a relação entre diferentes dimensões do afeto (estado afetivo positivo/negativo, depressão e neuroticismo) e características do relato de eventos autobiográficos (especificidade e coerência narrativa de eventos). Nesse estudo, 78 estudantes universitários relataram por escrito três eventos autobiográficos e responderam aos instrumentos: 1) Inventário de Depressão de Beck (BDI); 2) Escala de Afetos Positivos e Negativos (PANAS); e 3) Escala Fatorial de Ajustamento Emocional/Neuroticismo (EFN). O Estudo II investigou a relação entre escore de depressão e variáveis verbais (prosódia e coerência narrativa), verificando também se existem diferenças no padrão prosódico-narrativo da depressão nãomelancólica e melancólica. Participaram 17 pacientes com diagnóstico de depressão, avaliados através dos seguintes instrumentos: 1) Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI-Plus), 2) Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D); 3) Beck Depression Inventory – BDI); 4) The CORE Assessment of Psychomotor Change, e 5) Relato verbal de três eventos de vida. O Estudo III teve como objetivo avaliar diferenças na atividade motora entre indivíduos com depressão melancólica e não-melancólica. A amostra foi composta por 15 pacientes com diagnóstico de depressão. A severidade dos sintomas depressivos foi avaliada utilizando a HAM-D e o BDI. O CORE foi utilizado para avaliar a melancolia, e a atividade motora foi mensurada através de actigrafia. Os resultados da tese sugerem uma revisão da noção de que afetos mais prolongados teriam maior impacto em variáveis narrativas, dado que o estado afetivo foi o único preditor da coerência narrativa. Concluiu-se que a recordação de eventos inespecíficos e a dificuldade de reavaliação de experiências constituem mecanismos basais na depressão, explicando a persistência de memórias dolorosas e crenças negativas inflexíveis. A melancolia caracterizou-se por uma diminuição na movimentação do corpo e na amplitude da frequência vocal, atestando a lentificação do movimento como um critério crucial para a identificação do subtipo melancólico de depressão. / This dissertation is organized around the following question: what characterizes the autobiographical narrative, vocal, and motor expression in depression and its melancholic and non-melancholic subtileza? In order to investigate this question, three studies were performed. Study I investigated the relationship between different dimensions of affect (positive and negative affective state, depression, and neuroticism) and some features of autobiographical narrative (specificity, and narrative coherence of events). In this study, 78 college students wrote three autobiographical events and answered to three instruments: 1) Beck Depression Inventory (BDI), 2) Positive and Negative Affect Scale (PANAS); and 3) Factorial Scale of Neuroticism (EFN). Study II investigated: 1) the relationship between the depression score, and verbal variables (prosody and narrative coherence); and 2) differences in the prosodicnarrative pattern of individuals with non-melancholic and with melancholic depression. The sample consisted of 17 patients with major depressive disorder, who were assessed using the following instruments: 1) Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI-Plus), 2) Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), 3) Beck Depression Inventory - BDI), 4) The CORE Assessment of Psychomotor Change, and 5) Verbal report of three life events. Study III aimed to evaluate differences in motor activity between individuals with melancholic and non-melacholic depression. The sample was composed by 15 patients with diagnostic of major depressive episode. The measurement of the severity of depressive symptoms was made using the HAM-D and BDI. The CORE instrument was used to assess melancholia, and motor activity was measured by actigraphy. Altogether, the three studies that compose this dissertation suggest a revision of the notion that long lasting affects would have major impact on narrative variables, once the affective state was the only predictor of narrative coherence. We conclude that the recollection of nonspecific events and ressignification impairment are core mechanisms in depression, explaining the persistence of painful memories and inflexible negative beliefs. The melancholia was characterized by a decrease in body movement and amplitude of vocal frequency, confirming that lentification of movement is a crucial criteria for melancholic subtype of depression.

O presente trabalho busca revisar o conceito de interação gene-ambiente na etiologia da depressão maior em jovens e apresentar os resultados de uma tentativa de replicação dos resultados do estudo que originalmente identificou uma interação gene-ambiente (GxE) mensurável no desenvolvimento de quadros depressivos. Na busca pelas origens dos quadros depressivos, em um estudo com modelo inovador, Caspi et al. (2003) identificaram uma interrelação de variáveis genéticas e ambientais no mecanismo causal da depressão maior. O conceito de GxE foi alvo de intenso debate após sua primeira identificação, mantendo-se contraditório mesmo após a realização de três meta-análises. O artigo aqui apresentado buscou avaliar se a associação entre maus tratos na infância e episódio depressivo em jovens era moderada por um polimorfismo da região promotora do gene do transportador da serotonina (5-HTTLPR), assim como identificado no estudo original, desta vez em um contexto sociocultural distinto. Em uma coorte representativa da cidade de Pelotas/RS, seguida prospectivamente desde o nascimento, 5.249 indivíduos foram acompanhados até a idade de 18 anos (com uma taxa de retenção de 81,3%). As associações foram investigadas com análises de regressão logística e controle dos potenciais fatores de confusão. Os resultados replicaram integralmente as principais conclusões do estudo pioneiro, apesar das diferenças socioculturais. Houve uma modificação na relação dose-resposta entre maus tratos na infância e depressão maior de acordo com o genótipo 5-HTTLPR. Utilizando a estratégia de investigação mais semelhante possível, os principais resultados do estudo original puderam ser replicados em uma grande amostra de um contexto sociocultural totalmente diferente, reforçando a relevância da GxE na etiologia da depressão maior. / This study aims to review the concept of gene-environment interaction in the etiology of major depression among youth and present the results of an attempt to replicate the study that originally identified a measurable gene-environment interaction (GxE) in the development of depressive disorders. Searching the origins of depressive disorders, in an innovative framework, Caspi et al. (2003) identified an interplay of genetic and environmental variables in the causal mechanism of major depression. The concept of GxE was focus of intense debate after its first identification, keeping contradictory, even after completion of three metaanalyses. The article presented here sought to evaluate whether the association between childhood maltreatment and youth depressive episodes was moderated by a polymorphism in the promoter region of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), as identified in the original study, this time in a distinct socio-cultural context. In a representative cohort from the city of Pelotas/RS, followed prospectively from birth, 5,249 individuals were followed until the age of 18 years (with a retention rate of 81.3%). Associations were investigated with logistic regression analyses and control for potential confounders. The results fully replicated the main findings of the original study, despite socio-cultural differences. There was a modification in the dose-response relationship between childhood maltreatment and major depression according to the 5-HTTLPR genotype. Using the most similar research strategy possible, all the main results of the original study could be replicated in a large sample of a totally different sociocultural context, reinforcing the importance of GxE in the etiology of major depression.

A depressão é um transtorno psiquiátrico altamente prevalente e oneroso, sendo uma das principais causas mundiais de morbimortalidade. Contudo, seu status nosológico é tema de profundas controvérsias, uma vez que apresenta uma definição pouco precisa, gerando uma enorme heterogeneidade clínica. Esta tese é composta por quatro artigos, e visa estudar a heterogeneidade da depressão investigando suas interações com o construto de personalidade e com marcadores biológicos. Os dois primeiros artigos visam viabilizar o uso de um instrumento de avaliação de estilos de personalidade, o Temperament and Personality Questionnaire (T&P). O primeiro artigo descreve o processo de tradução e adaptação transcultural do T&P para o português brasileiro, utilizando uma metodologia estandardizada. O segundo artigo examina as propriedades psicométricas do T&P em uma amostra de pacientes deprimidos. Nesse artigo, análises fatoriais confirmatórias foram realizadas para testar os sete níveis do instrumento, sendo encontrados índices de ajuste adequados para modelos com dois até quatro fatores, com alta consistência interna para todos os níveis. Foram encontradas as associações esperadas entre os estilos de personalidade e dois validadores externos, com estilos de personalidade resilientes apresentando menor qualidade de vida e maiores níveis de depressão, enquanto estilos de personalidade desordenados apresentaram o inverso. Além disso, a performance dos itens foi explorada utilizando a Teoria de Resposta ao Item, com a maioria dos itens apresentando melhor padrão de respostas dicotômico. Por fim, correlações altas entre os estilos de personalidade de níveis de baixa ordem com seus correspondentes construtos molares, confirmaram a organização hierárquica do instrumento. O terceiro artigo estudou a heterogeneidade da depressão em relação a personalidade. Nele, foi avaliada a associação entre dimensões depressivas (definidas por análise fatorial exploratória) e quatro classes de personalidade (criadas a partir de uma análise de classes latentes) em uma amostra de pacientes deprimidos. As classes de personalidade foram denominadas resilientes e desordenadas de acordo com seu nível de funcionamento e qualidade de vida. A classes desordenadas apresentaram maiores escores de sintomatologia depressiva, principalmente na dimensão cognitiva, com maior comorbidade com transtornos ansiosos. As dimensões depressivas melancólicas foram pouco ou nada discriminativas em relação às classes de personalidade, reforçando sua maior relevância para as depressões não-melancólicas. O quarto artigo analisou subgrupos depressivos classificados por um instrumento de avaliação de alterações da psicomotricidade (o CORE). Os grupos melancólico e não-melancólico foram comparados em relação a três dimensões de marcadores biológicos (estresse oxidativo, neurotrofina e marcadores imunológicos). Os resultados replicaram e estenderam achados sobre diferenças biológicas de subtipos depressivos, mostrando a importância da avaliação dos sinais de melancolia. Assim, essa tese contribui no estudo da heterogeneidade da depressão viabilizando o uso de um instrumento de avaliação da personalidade e estendendo achados que podem possibilitar que subtipos depressivos possam ser avaliados em relação a estilos de personalidade e marcadores biológicos. / Depression is a highly prevalent and burdensome psychiatric disorder, and one of the main causes of morbidity and mortality. However, its nosological status remains the subject of deep controversies, since it presents an imprecise definition, generating an enormous clinical heterogeneity. This thesis comprises four papers, and aims to study the heterogeneity of depression investigating its interactions with the construct of personality and with biologic markers. The first two papers aim to enable the use of an instrument for assessing personality styles, the Temperament and Personality Questionnaire (T&P). The first paper describes the process of translation and cross-cultural adaptation of the T&P into Brazilian Portuguese using standardized methodology. The second paper examines the psychometric properties of the T&P in a sample of depressed patients. In this paper, confirmatory factor analyzes were conducted in order to test the seven tiers of the instrument, with proper goodness fit for models from two to four factors, and high internal consistency for all levels. The expected associations between personality styles and two external validators (quality of life and depression) were found, with resilient personality styles presenting lower quality of life and higher levels of depression, while disordered personality styles showed the reverse. Moreover, the performance of the items was explored using the Item Response Theory, and most items showed a better dichotomous response pattern. Finally, high correlations between lower-order personality styles and their corresponding molar personality constructs were found, confirming the hierarchical organization of the instrument. The third paper studied the heterogeneity of depression in relation to personality. In it, the association between depressive dimensions (defined by exploratory factor analysis) and four personality classes (created by latent class analysis) was evaluated in a sample of depressed patients. Classes were named resilient and disordered according to their level of functioning and quality of life. The disordered classes had higher scores of depressive symptoms, especially in the cognitive dimension, and higher comorbidity with anxiety disorders. The melancholic depressive dimensions were little or no discriminative with respect to the personality classes, reinforcing its greater relevance to non-melancholic depression. The fourth paper examined depressive subgroups classified by an assessment instrument of psychomotor changes (the CORE). The melancholic and non-melancholic groups were compared with respect to three dimensions of biomarkers (oxidative stress, neurotrophin and immunological markers). Results replicated and have extended findings on biological differences in depressive subtypes, showing the importance of evaluating signs of melancholia. Thus, this thesis contributes to the study of depression heterogeneity enabling the use of an instrument for assessing personality and extending findings that may allow that depressive subtypes can be assessed in relation to personality styles and biological markers.

O Diabetes Mellitus é caracterizado por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina, ou ambos. Recentemente foi demonstrado que além do comprometimento de órgãos como o fígado, o sistema nervoso central também sofre os efeitos deletérios do diabetes, uma vez que a encefalopatia diabética foi reconhecida como uma complicação deste distúrbio metabólico heterogêneo. Existe uma associação bem reconhecida entre a depressão e o diabetes, uma vez que a prevalência da depressão em indivíduos diabéticos é maior do que na população em geral, e o clonazepam vem sendo utilizado para tratar esta complicação. O estresse oxidativo parece desempenhar um papel importante no desenvolvimento e na progressão do diabetes e suas complicações. Foi analisado neste estudo o dano a proteínas e o status antioxidante no fígado e no córtex, hipocampo e estriado, além do dano ao DNA e a lipídeos nas referidas áreas cerebrais de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina submetidos ao teste da natação forçada. Além disso, foi avaliado o efeito antioxidante da insulina e/ou do clonazepam nas áreas cerebrais desses animais, bem como no fígado. Ainda, foi investigado o efeito do tratamento sobre os níveis de taurina no córtex cerebral e no plasma dos animais. Verificou-se que os animais diabéticos sob comportamento do tipo depressivo apresentaram dano a proteínas e alteração do status antioxidante no fígado e nas referidas áreas cerebrais, bem como dano ao DNA e a lipídeos nos tecidos cerebrais avaliados. O tratamento agudo com insulina e/ou clonazepam protegeu frente ao estresse oxidativo tanto no fígado quanto no córtex, hipocampo e estriado, uma vez que foi evidenciado o efeito antioxidante desses tratamentos. Ainda, foi verificado que as concentrações de taurina estão diminuídas no plasma e aumentadas no córtex cerebral desses animais, e que estes efeitos foram corrigidos pelo tratamento agudo de insulina e/ou clonazepam. Estes dados sugerem que a associação dos dois fármacos em questão pode proteger frente ao estresse oxidativo no fígado e no cérebro de ratos diabéticos submetidos ao teste da natação forçada. / Diabetes Mellitus is characterized by hyperglycemia resulting from defects on insulin secretion, insulin action, or both. It was recently demonstrated that in addition to the involvement of organs such as the liver, the central nervous system is not spared from the deleterious effects of diabetes, since diabetic encephalopathy was recognized as a complication of this heterogeneous metabolic disorder. There is a well recognized association between depression and diabetes, once prevalence of depression in diabetic patients is higher than in general population, and clonazepam is being used to treat this complication. Oxidative stress is widely accepted as playing a key mediatory role in the development and progression of diabetes and its complications. In this work, damage to proteins and antioxidant status in liver and in cortex, hippocampus and striatum were analyzed, as well as DNA and lipid damage in the referred brain areas from streptozotocin-induced diabetic rats submitted to forced swimming test. Furthermore, the antioxidant effect of insulin and/or clonazepam was evaluated in liver and brain areas from the animals. Moreover, the effect of the treatment on the taurine levels in plasma and cortex from animals was also investigated. It was verified that diabetic animals under depressive-like behavior presented protein damage and an unbalance in antioxidant status in liver and in the referred brain areas. The animals also showed DNA and lipid damage in brain areas evaluated. The acute treatment with insulin and/or clonazepam protected against oxidative stress in liver and in the cortex, hippocampus and striatum, since the antioxidant effect of these treatments has been evidenced. In addition, it was shown that taurine concentrations are decreased in plasma and increased in the cerebral cortex from these animals, and that these effects were corrected by the insulin and/or clonazepam acute treatment. These data suggest that the association of these two drugs can protect against oxidative stress in liver and brain from diabetic rats submitted to forced swimming test.

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