O objetivo deste trabalho foi o de fazer uma análise comparativa de pomares de pessegueiros cultivados sob os sistemas de Produção Integrado (PI) e Produção Convencional (PC).

Introdução: Inúmeros estudos têm associado alterações no sistema serotoninérgico com doenças psiquiátricas como a depressão e os atos suicidas. O gene transportador da serotonina possui um papel central na regulação da função sináptica serotoninérgica e esse gene possui um polimorfismo na região promotora que se constitui em um gene candidato para estudos de associação do comportamento suicida. O objetivo deste trabalho foi verificar a associação entre a freqüência dos alelos “l” e “s” do polimorfismo 5-HTTLPR em pacientes com depressão maior segundo o DSM-IV que tentaram o suicídio e um grupo controle. Avaliamos também se há uma relação entre este polimorfismo e o comportamento suicida. Métodos: A amostra foi composta de 84 pacientes deprimidos que tentaram suicídio e 152 controles doadores voluntários do Banco de Sangue. A região promotora do gene 5-HTT contendo o polimorfismo 5-HTTLPR foi amplificada através do método da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). A avaliação diagnóstica destes pacientes foi feita através de entrevista psiquiátrica clínica e por entrevista diagnóstica padronizada breve Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) para adultos e uso da escala Suicide Intent Scale (SIS). Resultados: Não houve diferenças significativas na freqüência dos alelos e do genótipo nos sujeitos de pesquisa comparados ao grupo controle. Encontramos uma maior freqüência de alelo “s” e do genótipo SS e LS em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio. A razão de chance (odds ratio) para o genótipo SS e LS contra o outro genótipo (LL) foi de 1,301 (95% I.C.= 0.737-2.296). A razão de chance (OR) para o alelo “s” em comparação com o alelo “l” foi de 1,38 (95% I.C.= 0.780-1.661).Conclusões: Nossos resultados sugerem que há um risco aumentado de suicídio nos pacientes deprimidos que possuem o genótipo SS e LS.

Esta tese foi desenvolvida para investigar os mecanismos envolvidos nos efeitos protetores do tratamento com lítio sobre a memória espacial de ratos submetidos a um modelo de estresse crônico variado, bem como verificar os efeitos destes tratamentos em alguns parâmetros relacionados com depressão. Foram utilizados ratos Wistar (Rattus norvegicus), divididos em 4 grupos experimentais: controles, controles tratados com lítio, estressados e estressados tratados com lítio. Observamos que em 21 dias de tratamentos com estresse e lítio não há alteração na memória espacial, e que aos 30 dias o tratamento com lítio induz um efeito facilitador sobre a memória. A partir disso, os tratamentos tiveram duração de quarenta dias, após os quais as medidas comportamentais e bioquímicas foram desenvolvidas. Observamos que o estresse diminui a atividade da enzima Na+, K+-ATPase em membranas sinápticas hipocampais, e este efeito é prevenido pelo tratamento com lítio, bem como revertido tanto pela interrupção do estresse quanto pelo tratamento pós-estresse com lítio. A interrupção do estresse por um período de trinta dias também reverte os seus efeitos sobre a memória, assim como o faz o tratamento pós-estresse com lítio. Estes dados indicam que o déficit cognitivo induzido pelo estresse crônico é mediado por alterações plásticas, e a similaridade temporal com os efeitos sobre a atividade da enzima Na+, K+-ATPase sugere que ela esteja envolvida no prejuízo observado na memória espacial. Também avaliamos os efeitos destes tratamentos sobre a transmissão glutamatérgica hipocampal, e observamos que o estresse aumenta a liberação basal de glutamato e diminui a captação deste neurotransmissor por fatias hipocampais. Este efeito pode induzir excitotoxicidade glutamatérgica e colaborar no agravamento de outros insultos, como o aumento na morte celular observado após a privação de oxigênio e glicose. Por sua vez, o lítio aumentou a captação de glutamato por sinaptossomas, o que pode ser uma ferramenta adicional na neuroproteção após diversos tipos de insulto. Também houve um aumento na liberação de glutamato após estímulo, e este efeito pode, por um lado, estar facilitando os mecanismos de plasticidade sináptica, por outro, ter contribuído para o aumento na morte celular observado após privação de oxigênio e glicose. Foram realizadas medidas de estresse oxidativo, onde o tratamento com lítio induziu um relativo efeito antioxidante, demonstrado pela diminuição na formação de espécies oxidantes no hipocampo e pelo aumento da reatividade antioxidante total em hipocampo e hipotálamo, bem como pelo aumento na atividade da superóxido dismutase (SOD) e da glutationa peroxidase (GPX) em hipotálamo e hipocampo, respectivamente. Contudo, este efeito antioxidante não foi eficiente na prevenção da peroxidação lipídica hipocampal provocada pelo estresse, e o aumento desproporcional na atividade da SOD em animais estressados e estressados + lítio é um possível causador da peroxidação dos lipídeos de membrana em hipocampo. Os tratamentos com estresse e lítio induziram aumento no consumo de alimentos doces, sem, contudo, alterar o consumo de ração padrão pelos animais. No entanto, somente animais tratados com lítio apresentaram aumento também no consumo de alimentos salgados, e o aumento no consumo de doces por este grupo foi muito mais acentuado do que nos animais estressados. Estes efeitos não parecem ser devidos a uma maior ansiedade, visto que não houve efeito ansiogênico dos tratamentos no labirinto em cruz elevado. Animais estressados não apresentaram a analgesia característica após exposição a um sabor doce agradável (leite condensado) na medida de latência de retirada da cauda; contudo, mostraram analgesia induzida por um sabor ácido e desagradável, o que caracteriza alguns dos efeitos clássicos da depressão. Já animais tratados com lítio apresentaram analgesia tanto após o sabor agradável quanto o aversivo, sugerindo uma maior sensibilidade a estímulos gustativos nestes animais, e o lítio preveniu a ausência de analgesia induzida por doce em animais estressados, o que pode ser tomado como um efeito antidepressivo deste tratamento. Por fim, observamos uma diminuição na atividade dopaminérgica ventro-estriatal de animais estressados, que pode estar envolvida na ausência de comportamento apetitivo condicionado por um estímulo palatável. Por outro lado, animais tratados com lítio apresentaram um aumento no tônus dopaminérgico, demonstrado pela aquisição de comportamento apetitivo e pela sensibilização cruzada com dietilpropiona, sem, contudo, apresentarem alteração no conteúdo total de dopamina no núcleo accumbens. Pode-se sugerir que o tratamento com lítio induza um aumento na liberação fásica de dopamina ou alteração em seus receptores, e estes efeitos podem estar envolvidos no aumentado interesse de animais tratados com lítio por alimentos novos / These studies were undertaken to investigate the mechanisms involved in the protective effects of lithium treatment on spatial memory of rats submitted to chronic variate stress paradigm, and to verify the effects of these treatments in some depression related parameters. Adult male Wistar rats (Rattus norvegicus) were divided into 4 groups: control, control treated with lithium, stressed and stressed treated with lithium. We observed that 21 days of stress and lithium treatments did not alter spatial memory, and that 30 days of lithium treatment had a facilitative effect on memory. From these results on, all treatments lasted 40 days, and after that behavioral and biochemical measurements were performed. We observed that stress decreases Na+, K+-ATPase activity in hippocampal synaptic membranes and this effect is prevented by lithium treatment, as well as it is reversed by stress interruption and post-stress lithium treatment. Thirty days of stress interruption also reversed its effects on spatial memory, as well as does a post-stress lithium treatment. These data suggest that the cognitive deficit induced by chronic stress is mediated by plastic alterations, and the parallelism between the effects on spatial memory and on Na+, K+-ATPase activity suggests that this enzyme may be involved in the spatial memory damage observed in stressed animals. We also evaluated the effects of stress and lithium on hippocampal glutamatergic transmission, and we observed that stress increases basal synaptosomal release and decreases glutamate uptake in slices of hippocampus. These effects may favor glutamatergic excitotoxicity and contribute to neuronal loss after other kinds of insults, as it was observed after oxygen and glucose deprivation. Lithium increased synaptosomal glutamate uptake, what can represent an additional tool in neuroprotection against several kinds of insults. Lithium also increased stimulated glutamate release, what can be benefic for neuronal plasticity but can also contribute to neuroendangerment after oxygen and glucose deprivation. We performed some oxidative stress measurements, and lithium treatment induced an antioxidant effect, evidenced by a decreased formation of oxidative agents in hippocampus and an increased on total antioxidant reactivity in hippocampus and hypothalamus, as well as an increased activity of superoxide dismuthase (SOD) and gluthathione peroxidase (GPx) in hippocampus and hypothalamus, respectively. However, this antioxidant effect was not enough to prevent the hippocampal lipid peroxidation induced by stress, and the disproportional increase on SOD activity in stressed and stressed + lithium is a possible mediator for the lipid peroxidation observed in this structure. Stress and lithium treatments induced an increased consumption of sweet foods, not altering standard chow consumption. However, just lithium-treated animals presented an increase in intake of savory foods, and their intake of sweet foods was notably higher than in stressed animals. These effects do not seem to be related to higher anxiety levels, since there was no anxiogenic effects of stress and lithium in the Plus Maze test. Stressed animals did not present sweet-induced analgesia, as evaluated by the tail-flick measurement, but they presented analgesia induced by an unpleasant flavor, characterizing some effects observed in depression. Conversely, lithiumtreated animals presented analgesia after pleasant and unpleasant tastes, suggesting an increased sensibility to gustative stimuli in these animals, and lithium prevented the absence of sweet-induced analgesia observed in stressed animals, what can be taken as an antidepressive effect of this treatment. Finally, we observed a decreased ventral-striatal dopaminergic activity in stressed animals that can be involved in the absence of a palatableconditioned appetitive behavior. On the other hand, lithium-treated animals presented an increased dopaminergic tonus, as showed by the acquired appetitive behavior and by the cross-sensitization with diethylpropione, without presenting any alteration in the total amount of dopamine in the nucleus accumbens. We can suggest that lithium treatment induces an increase on phasic dopamine release or an alteration in its receptors, and these effects can be involved in the increased interest of lithium-treated animals by new palatable foods.

Atualmente o suicídio é um problema de saúde pública importante no mundo inteiro, sendo a terceira causa de morte entre pessoas com idades entre 15 e 44 anos. As tentativas de suicídio são aproximadamente 6 vezes maior em números do que as mortes por suicídio. Transtornos mentais, principalmente depressão maior, aparecem associados em 90% dos casos de suicídio. Há provavelmente uma relação entre o sistema serotoninérgico e o suicídio. A triptofano hidroxilase é a enzima que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano, sendo a limitante das taxas de serotonina no cérebro. O objetivo deste estudo foi avaliar uma amostra de pacientes deprimidos que tentaram o suicídio com relação ao polimorfismo A218C do gene da triptofano hidroxilase. A amostra foi composta de 105 pacientes deprimidos que tentaram suicídio e 139 controles doadores voluntários do Banco de Sangue. A avaliação diagnóstica dos pacientes foi feita através de entrevista psiquiátrica clínica e por entrevista diagnóstica padronizada breve Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) para adultos. A região genômica contendo o polimorfismo A218C foi amplificada através do método da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), seguido de reação com enzima de restrição (BfaI) para verificar a presença ou ausência do polimorfismo, de acordo com a técnica de RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphism). O genótipo CC mostrou-se significativamente mais freqüente no grupo caso contra o grupo controle (χ2 =8,004, p=0,018, OR: 4,123). Entre os pacientes, encontramos associação entre o genótipo AC e a intenção suicida (χ2=6,157; p=0,046). Nossos resultados indicam associação entre o gene da triptofano hidroxilase e o comportamento suicida nesta amostra. Deve-se lembrar, no entanto, que o comportamento suicida é um fenótipo multideterminado, não podendo ser explicado por um único gene ou por um único fator ambiental, mas sim por um conjunto de fatores genéticos e ambientais. / Suicidal behavior is currently a major public health problem worldwide, being the third cause of death among people aged 15-44 years. Suicide attempts are estimated to be at least 6 times greater than complete suicide. Mental disorders appear to be associated with 90% of suicide cases. Serotonergic system is probably related to suicide. Tryptophan hydroxylase is the enzyme that converts tryptophan to 5-hydroxytryptophan, being the ratelimiting enzyme in the synthesis of serotonin. The aim of this study was to evaluate a group of depressed patients with suicide attempt regarding the presence of the A218C polymorphism in the tryptophan hydroxylase gene. The studied sample was composed by a group of 105 depressed patients who attempted suicide and a control group of 139 voluntary blood donors. Diagnostic assessment of these patients was done by means of a clinical psychiatric interview and the standardized diagnosis interview Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) for adults. Genomic region containing the A218C polymorphism was amplified by Polymerase Chain Reaction (PCR), followed by reaction with restriction enzyme (BfaI) to verify the presence or absence of the polymorphism, according to the Restriction Fragment Length Polymorphism technique (RFLP). We found association between the genotype CC and the suicidal behavior. The homozygous polymorphic genotype appears to be in significative association with suicidal behavior, being more frequent in the case group (χ2 =8,004, p=0,018, OR: 4,123) against the controls. Inside the case group, we detected association between heterozygous genotype AC and suicidal intention (χ2=6,157; p=0, 046). Our findings allow us to infer that there is an association between the tryptophan hydroxylase gene and suicidal behavior in this sample.

A Depressão Maior (DM) é um transtorno altamente prevalente, recorrente e incapacitante, associado a prejuízo funcional e comprometimento da saúde física. Entretanto, ainda não encontrou-se uma definição precisa de seu construto e existe pouco consenso sobre subtipos do transtorno que apresentem utilidade clínica. Assim, os critérios diagnósticos atuais para DM delimitam um grupo bastante heterogêneo de quadros clínicos, provavelmente secundários a mecanismos fisiopatológicos igualmente heterogêneos. As últimas décadas acompanharam avanços significativos no entendimento dos mecanismos biológicos da DM. Porém, poucos destes avanços impactaram de forma significativa a clínica atual e muitos deles são controversos e pouco replicados por grupos de pesquisa independentes. O objetivo desta tese foi avaliar a heterogeneidade clínica da DM e seu impacto na associação do transtorno com marcadores biológicos. Para isso, foram utilizados dois modelos que visam lidar com esta heterogeneidade propondo construtos mais homogêneos e com validade biológica. O primeiro, uma classificação categóricodimensional dos transtornos depressivos proposta por Parker et al. O segundo, uma divisão da escala de depressão de Hamilton em 3 subescalas, proposta por Bech et al, partindo de uma subescala unidimensional contendo aqueles que seriam os sintomas nucleares da depressão (HAM-D6). No nível clínico, foi encontrada uma conexão entre estes dois modelos, através da identificação de uma associação entre o subtipo melancólico de DM e a HAM-D6 (Artigo 1). No nível biológico, foi identificada uma correlação negativa entre a gravidade dos sintomas depressivos, medidos pela HAM-D6 e os níveis séricos de BDNF. Observou-se também uma importante variação sazonal desta correlação, cuja magnitude foi maior no inverno. Já na primavera o BDNF se correlacionou melhor com a subescala de sintomas de resposta fisiológica ao estresse (Artigo 2). Além disso, foi avaliada a associação de 4 polimorfismos, previamente estudados em DM (5-HTTLPR, C-1291G do receptor α2A, Serina-9-Glicina do receptor D3 e val-66-met do BDNF), com os subtipos depressivos propostos por Parker et al, porém nenhum dos polimorfismos testados mostrou-se associado a algum dos subtipos deste modelo (Letter). Estes resultados sugerem a existência padrões clínicos mais homogêneos entre os pacientes com DM. Indicam ainda que a correlação do BDNF sérico com a gravidade da DM é afetada por estes padrões clínicos e por variações sazonais. / Major Depression (MD) is a highly prevalent, recurrent and disabling disorder, which is associated with functional and physical health impairment. However MD is a poorly defined construct and there is little consensus about clinically useful subtypes. Therefore, current criteria for MD delimitate a group of patients with very heterogeneous clinical features, likely secondary to also heterogeneous pathophysiological mechanisms. Last decades witnessed significant advances in the understanding of MD biological mechanisms. However, few of them significantly impact psychiatric clinic. Moreover many of them are controversial and poorly replicated by independent research groups. The objective of this thesis was to assess the clinical heterogeneity of MD and its impact on the association between the disorder and biological markers. The study used two models, both intending to deal with MD heterogeneity by proposing constructs that are more homogeneous and have biological validity. The first is a categorical-dimensional classification of depressive disorders proposed by Parker et al. The second is a split of the Hamilton Depression Rating Scale into 3 subscales, proposed by Bech et al, starting from a unidimensional subscale that contains those that would be the nuclear symptoms of depression (HAM-D6). At the clinical level, a link between these two models was observed through the identification of an association of the melancholic subtype of MD with the HAM-D6 (paper 1). At the biological level, a significant negative correlation between depression severity, as assessed by the HAM-D6, and serum BDNF was found. This correlation was greater at winter, indicating a relevant seasonal variation. At spring, serum BDNF was better correlated with the unspecific stress arousal symptoms (Paper 2). Beyond that, no association was found between four polymorphisms (5-HTTLPR, α2A receptor C-1291G, D3 receptor Serin-9- Glycin and BDNF val-66-met) with the depressive subtypes proposed by Parker et al (Letter). Results from this thesis suggest that more homogenous clinical patterns can be identified in the heterogeneous group of patients with MD. Results also indicate that the correlation of serum BDNF with the severity of MD is affected by these clinical patterns and by seasonal variations.

A depressão é uma síndrome psiquiátrica prevalente, crônica, incapacitante e potencialmente letal. Ainda assim, há muitas críticas ao modelo de depressão maior apresentado no DSM e na CID – grande parte centrando-se na imprecisão de sua definição clínica, que resultaria na vasta heterogeneidade fenotípica apresentada. Diversas alternativas já foram propostas na tentativa de reduzir essa heterogeneidade. Dentre essas, destacam-se duas abordagens: uma categorial, em que indivíduos são colocados em subcategorias separadas e mutuamente excludentes, e outra dimensional, em que sintomas são agrupados, dentro de diferentes complexos sintomatológicos (ou dimensões), que poderiam coexistir em diferentes graus em cada paciente de forma individual. Os objetivos desta tese são: (a) propor um modelo que seja capaz de melhor abarcar a heterogeneidade clínica da síndrome depressiva – através da investigação de sua multidimensionalidade; e então, (b) testar a validade desse modelo, verificando sua associação com trauma infantil, um relevante fator de risco para depressão na vida adulta. Esta tese compõe-se de dois artigos científicos, utilizando uma amostra ambulatorial de pacientes com depressão maior, atendidos em um serviço universitário de referência para o tratamento desse transtorno. O artigo 1 (n=399) teve como objetivo explorar a dimensionalidade latente do constructo depressivo, integrando informações de instrumentos que medem depressão a partir de diferentes perspectivas: o Inventário de Depressão de Beck, a Escala de Depressão de Hamilton e o Core Assessment of Psychomotor Change. Utilizaram-se os procedimentos de Análise Fatorial Exploratória (EFA) e Confirmatória (CFA) para a análise dos dados. Obtiveram-se seis fatores, organizados em ordem crescente de gravidade: 1) sexual, 2) cognitivo, 3) insônia, 4) apetite, 5) não-interatividade/retardo psicomotor e 6) agitação. Concluiu-se que a integração de sinais e sintomas, a partir das perspectivas de clínicos e pacientes, pode ser uma boa alternativa para a abordagem de questões clínicas e de pesquisa relativas à multidimensionalidade da síndrome depressiva. O artigo 2 (n=217) investiga possíveis associações entre as dimensões de depressão encontradas no artigo 1 com história de trauma na infância. Investiga-se um fator geral de trauma, e também distintos subtipos: abuso físico, abuso emocional, abuso sexual, negligência física e negligência emocional, através do Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e dos procedimentos estatísticos Path Analysis e Multiple Indicators Multiple Causes (MIMIC). Encontrou-se associação entre trauma na infância e a dimensão cognitiva de depressão. Não foi encontrada associação de trauma com nenhuma outra das dimensões depressivas. Uma investigação das subdimensões de trauma revelou associação entre abuso emocional na infância e gravidade na dimensão cognitiva de depressão na vida adulta. Nenhum outro subtipo de trauma esteve associado à dimensão cognitiva, ou a nenhuma outra dimensão depressiva. Os resultados sugerem que trauma na infância, e especialmente abuso emocional, podem ser fatores de risco específicos para o desenvolvimento de sintomas cognitivos de depressão na vida adulta. Esses achados podem ter implicações terapêuticas e conceituais, tanto para a pesquisa quanto a prática clínica. Esta tese contribui para um maior entendimento da heterogeneidade clínica da depressão maior, por meio de uma abordagem psicométrica que busca integrar informações através de distintas unidades de análise, e da sua relação com trauma na infância. / Major depression is a prevalent, chronic, disabling, and potentially lethal psychiatric syndrome. Nevertheless, the model of depression presented in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders and the International Classification of Diseases has been the target of various critics – most of them centered on its imprecise clinical definition, which would be responsible for its vast phenotypical heterogeneity. Many alternatives have been proposed in an attempt to reduce this heterogeneity. Broadly speaking, two approaches have been used: a categorical one, in which individuals are fit into subcategories that are separate and mutually exclusive, and a dimensional one, in which symptoms are grouped together within different symptom complexes (or dimensions) that may coexist to different degrees in individual patients. This thesis has two objectives: (a) the proposal of a model that is capable of better apprehending the clinical heterogeneity of the depressive syndrome – through the investigation of its multidimensionality; and then, (b) testing the validity of this model by searching for associations between the proposed model and childhood trauma, a relevant risk factor for depression in adulthood. Two scientific papers integrate this thesis. Both of them use a clinical sample of major depressive outpatients from a mood disorder unit located in a university hospital. Paper 1 (n=399) explores the latent dimensionality of major depression, integrating information from instruments that measure depression from different perspectives: the Beck Depression Inventory, the Hamilton Depression Rating Scale, and the Core Assessment of Psychomotor Change. Exploratory (EFA) and Confirmatory Factor Analysis (CFA) were used to investigate the underlying dimensions of depression. Item-level analysis revealed that the multidimensional depressive construct could be organized into a continuum of severity in the following ascending order: 1) sexual, 2) cognitive, 3) insomnia, 4) appetite, 5) non-interactiveness/motor retardation, and 6) agitation. An integration of both signs and symptoms, as well as the perspectives of clinicians and patients, might be a good clinical and research alternative for the investigation of multidimensional issues within the depressive syndrome. Paper 2 (n=217) investigates the associations between a history of childhood trauma and the dimensions of depression found in paper 1. Path analysis and Multiple Indices Multiple Causes (MIMIC) models were used to investigate associations between general childhood trauma and childhood maltreatment modalities (i.e., emotional, sexual, and physical abuse; emotional and physical neglect) with dimensions of depression. Results showed that the overall childhood trauma index was uniquely associated with the cognitive aspects of depression, but not with any other depressive dimension. An investigation of childhood maltreatment modalities revealed that emotional abuse was consistently associated with depression severity in the cognitive dimension. These results suggest that childhood trauma, and specifically emotional abuse, could be significant risk factors for the subsequent development of the cognitive symptoms of major depression. These influences might be specific to this depressive dimension and not found in any other dimension, which might have conceptual and therapeutic implications for both clinicians and researchers. This doctoral thesis contributes to a better understanding of the clinical heterogeneity of major depression by means of a psychometric approach that seeks to integrate information through distinct unities of analysis, and through its relationship with childhood trauma.

A depressão é um transtorno comportamental com uma alta prevalência na população, a qual é maior nas mulheres do que nos homens. Estudos prévios mostraram que a administração de baixas doses de progesterona em ratas em diestro tem um efeito antidepressivo no teste do nado forçado. A depressão está associada com a neurodegeneração e a morte celular em alguns circuitos cerebrais, e a progesterona é um esteróide neuroprotetor que poderia prevenir ao menos parcialmente essa neurodegeneração. A fisiopatologia da depressão também envolve os sistemas GABAérgico e serotoninérgico, e ambos poderiam ter seu funcionamento modulado pela progesterona. Os animais de laboratório são constantemente expostos a vários tipos de estressores na rotina de laboratório, e o estresse poderia ser um fator de interferência em estudos comportamentais. O objetivo desse estudo foi verificar o efeito da progesterona na expressão protéica e na ativação da Akt e da Erk, e na expressão da caspase-3, SERT e na subunidade α4 do receptor GABAA no hipotálamo e no bulbo olfatório de ratas em diestro submetidas ao teste do nado forçado. No primeiro experimento, fêmeas em diestro (n= 8/grupo) foram randomicamente selecionadas para receber uma injeção diária de progesterona (0,4mg/kg i.p.) ou veículo durante dois ciclos estrais regulares e completos (8-10 dias). No dia do experimento, os animais foram eutanasiados 30 min após o teste do nado forçado, e foram avaliadas a expressão das proteínas Akt, Erk, caspase-3, SERT e da subunidade α4 do receptor GABAA no hipotálamo e no bulbo olfatório. No segundo experimento, ratos machos e fêmeas ovariectomizadas (n= 6/grupo) foram expostos ao estresse agudo e crônico ocasionado pela manipulação e pela administração de veículo ou progesterona (0,4mg/kg i.p.), e os níveis séricos de corticosterona, prolactina e progesterona foram avaliados. A progesterona reduziu a expressão da procaspase-3 no hipotálamo, mas não alterou a ativação da Akt e da Erk, bem como a expressão do SERT nessa estrutura. A progesterona não mudou a ativação e a expressão dessas proteínas no bulbo olfatório. O tratamento aumentou a expressão da subunidade α4 no hipotálamo, e também alterou a expressão dessa subunidade no bulbo olfatório, aumentando a expressão dessa subunidade no hemisfério direito e diminuindo no hemisfério esquerdo, criando uma assimetria na expressão dessa subunidade. Não houve correlação significativa entre a expressão dessas proteínas e o comportamento de imobilidade desses animais no teste do nado forçado. No segundo experimento, verificamos uma diferença de sexo na secreção de corticosterona no experimento agudo, de forma que as fêmeas apresentaram níveis séricos de corticosterona maiores do que os machos. Ainda, a exposição crônica aos estressores reduziu a corticosterona sérica e aumentou a prolactina sérica nas fêmeas em relação ao experimento agudo, sem ocasionar alterações na secreção desses hormônios nos machos. Em suma, nossos resultados sugerem que o efeito neuroprotetor da progesterona no hipotálamo através da redução na expressão da procaspase-3 poderia estar envolvido no efeito antidepressivo da progesterona em fêmeas em diestro. O receptor GABAA é outra via paralela de ação da progesterona, e a modulação da expressão da subunidade α4 no hipotálamo e no bulbo olfatório também pode estar relacionada com seu efeito antidepressivo. Existem diferenças na resposta neuroendócrina ao estresse ocasionado por procedimentos laboratoriais de rotina, e esse fato deve ser levado em conta na interpretação dos resultados oriundos da experimentação animal. / Depression is a mood disorder with a high prevalence in the population, which is higher in women than in men. Previous studies showed that the chronic administration of low doses of progesterone in diestrus female rats has an antidepressive effect in the forced swimming test (FST). Depression is associated with the neurodegeneration and the cell death of some brain circuits and progesterone is a neuroprotective steroid that could at least partially prevent this neurodegeneration. Also, the physiopathology of depression involves the GABAergic and serotoninergic systems, and both of them could be functionally modulated by progesterone. The laboratory animals are constantly exposed to several kinds of stressors in the laboratory routine, and stress could be an interfering factor in behavioral studies. The aim of this study was to verify the effect of progesterone in the protein expression and activation of Akt and Erk and the expression of caspase-3, SERT and GABAA receptor α4 subunit in the hypothalamus and in the olfactory bulb of diestrus female rats exposed to the forced swimming test (FST). In the first experiment, diestrus female rats (n = 8/group) were randomly selected to receive a daily injection of progesterone (0.4mg/kg i.p.) or vehicle, during two complete female estrous cycles (8-10 days). On the experiment day, the animals were euthanized 30 min after the FST, and we evaluated the protein expression of Akt, Erk, caspase-3, SERT and GABAA α4 subunit in the hypothalamus and in the olfactory bulb. In the second experiment, male and ovariectomized female rats (n = 6/group) were acute and chronically exposed to the manipulation and the injection stress caused by the administration of vehicle or progesterone (0.4mg/kg i.p.), and the serum levels of corticosterone, prolactin and progesterone were evaluated. Progesterone decreased the expression of procaspase-3 in the hypothalamus, but did not change the activation of Akt and Erk and the expression of SERT in this area. Progesterone did not change the activation and the expression of these proteins in the olfactory bulb. The treatment increased the expression of α4 subunit in the hypothalamus, and also changed the expression of this subunit in the olfactory bulb, increasing the expression of this subunit in the right hemisphere and decreasing this expression in the left hemisphere, creating an asymmetry in the expression of this subunit. There was not significant correlation between the expression of these proteins and the immobility behavior of these animals in the FST. In the second experiment, there was a sex difference in the seric levels of corticosterone in the acute experiment, with females showing higher levels of corticosterone than males. Also, the chronic exposure to the stressors decreased the seric levels of corticosterone and increased the seric levels of prolactin in females in relation to the acute experiment, but not in males. In summary, our results suggest that the neuroprotective effect in the hypothalamus through the reduction in the expression of procaspase-3 could be involved in the antidepressive effect of progesterone in diestrus females. The GABAA receptor is another target for the action of progesterone, and the modulation of the expression of α4 subunit in the hypothalamus and in the olfactory bulb could also be related do the antidepressive effect of progesterone in the FST. There are sex differences in the neuroendocrine response to the stress generated by routine laboratory proceedings and this should be taken in consideration in the interpretation of results involving animal experimentation.

Aproximadamente 40-75% dos pacientes com doença de Parkinson (DP) sofre de dor crônica. Entre os diversos tipos de dor, a do tipo central primária (DCP) é uma das mais incapacitantes e de menor entendimento fisiopatológico. O objetivo principal do estudo foi caracterizar do ponto de vista neurofisiológico a dor do tipo central nos pacientes com DP. Para isso dividimos o projeto em duas etapas: (1) analisar a correlação entre sensação subjetiva (avaliada através do teste de quantificação sensitiva - TQS) e respostas autonômicas sudomotoras (atividade eletrodérmica – AED; e resposta sudomotora cutânea - RSC), durante estímulos termoalgésicos variados em indivíduos normais e (2) avaliar o TQS a estímulos termoalgésicos e respostas corticais (PELs) e sudomotoras simpáticas induzidas por estímulos por raio laser (l-RSC) em 9 pacientes com DP que se queixavam de dor do tipo central (pacientes DP-DCP). No primeiro estudo, observamos que estímulos termoalgésicos induzem respostas reflexas consistentes na atividade cutânea simpática (AED e RSC), sendo que esta apresenta correlação significativa com a percepção subjetiva de calor e dor por temperatura. Assim, concluímos que a avaliação concomitante de mudanças na atividade sudomotora com testes psicofísicos pode trazer informações adicionais sobre conseqüências fisiológicas destes estímulos, oferecendo possibilidades interessantes para a prática clínica e de pesquisa. No segundo estudo, utilizamos o paradigma estudado no primeiro, com TQS, l-RSC e PELs. Uma vez que os sinais sensitivos evocados por raio laser transitam pelas fibras de pequeno calibre e pelo trato espinotalâmico (principal via da dor), através destas técnicas, procurou-se avaliar a integridade da via nociceptiva dos pacientes DP-DCP. Ao final, observamos que, apesar de apresentarem limiares diminuídos para a percepção de dor por temperatura e laser (indicando hiperalgesia), a condução de impulsos dolorosos através do trato nociceptivo central e periférico foi normal nos pacientes DP-DCP. Entretanto, estes mesmos apresentaram efeitos anormais de impulsos dolorosos sobre centros autonômicos geradores de respostas cutâneas simpáticas. Devido ao fato destas anormalidades terem sidoparcialmente modificadas após a administração de levodopa, isto sugere que pacientes com DP-DCP talvez sofram de uma disfunção ao nível de estruturas neurais dependentes de dopamina que regulam ambas funções autonômicas e de modulação inibitória de impulsos dolorosos. / The prevalence of chronic pain is 40-75% in Parkinson’s disease (PD) patients. Among the various causes of pain in PD patients, the primary central pain (PCP) is one of the most disabling and poorly understood. The aim of this work was to better characterize PCP in PD patients using neurophysiological tools. For that we divided the work in two arms: (1) a study of a possible correlation between subjective perception (using quantitative sensory testing – QST) and autonomic sudomotor responses (electrodermal activity, or EDA and sudomotor skin response, or SSR), during thermoalgesic stimuli in 22 healthy subjects; and (2) the evaluation of QST for thermoalgesic stimuli and laser-evoked cortical responses (LEPs) and laser-induced SSRs (l-SSRs) in 9 PD patients with PCP (PD-PCP patients). In the first study we observed that thermoalgesic stimuli induced reflex changes in EDA and SSR that were well correlated with subjective perception of temperature and pain sensations. Therefore, we conclude that the evaluation of concomitant changes in sudomotor activity with psychophysical testing may bring additional information on physiological consequences of the stimuli, which could offer interesting possibilities for clinical practice and for research. In the second study we used QST, l-SSR and LEPs. Since the afferent input evoked by laser stimulus is conveyed by small fibers and spinothalamic tract (the main pain pathway among others), by means of these methods, we intended to analyze the integrity of the nociceptive pathway in PD-PCP patients. At the end, we observed that although PD-PCP patients showed lower thresholds for heat pain and laser pinprick stimulus (indicating hyperalgesia), the conduction along the peripheral and central nociceptive tract was normal in PD-PCP patients. However, these patients showed abnormal effect of inputs on autonomic centers generating the sympathetic skin response. Since these abnormalities were partially modified by L-dopa, this suggests that PD-PCP patients may suffer from a dysfunction that lie in dopamine-dependent centers regulating both autonomic function and inhibitory modulation of pain inputs.

A avaliação da qualidade de vida (QV) no transtorno bipolar (TB) é bastante incipiente. São usadas medidas heterogêneas, com diversos significados reunidos sob a denominação “qualidade de vida”. O objetivo desta tese foi avaliar a QV no TB utilizando um instrumento de QV desenvolvido através de uma base teórica sólida e propriedades psicométricas consistentes, além de transculturalmente validado. Procurou-se entender o que esta medida pode indicar nos pacientes bipolares e abrir perspectivas nesta área ainda tão carente de evidências. O corpo da tese é constituído por quatro artigos: No Artigo 1, o número de anos sem o diagnóstico de TB mostrou-se inversamente associado a escores de QV e diretamente relacionado a sintomas depressivos. O Artigo 2 concluiu que a depressão bipolar e os sintomas residuais de depressão estão correlacionados à pior QV em pacientes bipolares. O Artigo 3 detectou que os sintomas maníacos estiveram associados a piores escores de QV na maioria dos domínios e que os itens de mania “irritabilidade” e “sono” foram os mais associados à pior QV, contudo, este estudo avaliou, conforme descrito, apenas “sintomas maníacos” e não quadros de mania completa. No Artigo 4, foi investigada e comparada a QV em pacientes com TB em episódios completos maníaco, depressivo e em eutimia, assim como comparado com controles saudáveis. Também foi comparada a medida de QV com a medida objetiva de Avaliação Global do Funcionamento (AGF). Os pacientes maníacos apresentaram as piores medidas na AGF, mas relataram a mesma QV que pacientes eutímicos e controles e melhor 2 QV do que pacientes deprimidos. Observou-se que pacientes em episódio maníaco não avaliaram sua QV como ruim e que existe discrepância entre a medida de QV e a medida funcional objetiva nesta fase da doença. Os achados dos artigos se articulam entre si e mostram, entre outros resultados, que os sintomas depressivos e a depressão estão associados consistentemente à pior QV no TB. Evidenciam também que os sintomas maníacos podem contribuir para a pior QV, embora os pacientes em fase maníaca completa avaliem sua QV como boa, provavelmente por falta de crítica de sua condição. / Evaluating quality of life (QOL) of bipolar disorder (BD) patients is still a new research field. Several measurements are used, with different meanings, and all are grouped under the broad heading ‘quality of life’. The aim of this thesis was to evaluate QOL of BD patients using an instrument which were created based on solid theory, and that present good psychometric properties. The instrument was also validated in several cultures. We evaluated what this measure means for bipolar patients, and we aim to open perspectives for future studies in the area, which is still in the need of scientific evidence. The body of the thesis comprises four articles: In Paper 1, the number of years undiagnosed of BD was inversely associated with QOL scores and directly related to depressive symptoms. Paper 2 concluded that bipolar depression and residuals symptoms of depressions are associated with poor QOL in BD patients. Paper 3 detected that manic symptoms were associated with lower QOL scores in most domains, and that the items “irritability” and “sleepiness” were associated with worse QOL, however, this study evaluated, as stated, only ‘manic symptoms’, and not the definitive diagnosis of mania. In Paper 4, it was investigated and compared QOL in BD patients in complete episodes of mania, depression and euthymia. These groups were also compared to healthy controls. In addition, the subjective measure of quality of life was compared with the objective Global Assessment of Functioning (GAF). Manic patients presented the worst scores in the GAF, but reported similar QOL scores in comparison to 4 euthymics and controls, and higher scores than depressed subjects. We concluded that patients in manic episode did not classify their QOL as poor and that there is a discrepancy between self-reported QOL and objectively measured functional assessment in this stage of the disease. Findings from these four articles are connected to each other, and show, among others results, that depressive symptoms and depression are consistently associated with worse QOL in BD patients. They also show that manic symptoms can contribute to poor QOL, although manic patients evaluate their QOL as good, probably because they do not have a critical view of their condition.

O objetivo do presente estudo foi examinar como se apresenta a paternidade em um contexto de depressão pós-parto materna, ao longo de uma psicoterapia breve pais-bebê, em particular com relação à experiência da paternidade (i.e. desejo de ter o bebê, seus sentimentos e representações sobre a paternidade, sobre a esposa como mãe e os seus próprios pais) e a prática da paternidade (i.e. apoio à mãe, função paterna, envolvimento paterno). O estudo envolveu duas fases: uma avaliação inicial, realizada através de diversas entrevistas com pai e mãe no segundo semestre de vida do bebê; e uma psicoterapia breve pais-bebê, a qual abrangeu um período de aproximadamente um semestre. Participaram deste estudo duas famílias que tinham um bebê com idade entre 7 e 8 meses, suas mães (44 e 37 anos), que apresentavam indicadores de depressão, e os seus pais (38 e 44 anos). Em relação à experiência da paternidade, os resultados evidenciaram que, nos dois casos, a paternidade foi avaliada de maneira bastante ambivalente. A satisfação experimentada pelos pais derivava do sentimento de serem bons pais, afetivamente próximos dos seus filhos e tendo grande participação na sua vida Porém, ambos também se sentiam negativamente afetados pelos sintomas depressivos apresentados pelas esposas. Quanto à prática da paternidade, encontrou-se que os pais se mostraram muitos presentes e ativos no nível dos comportamentos paternos (cuidando dos filhos, auxiliando a esposa em tarefas domésticas), mas bastante ausentes quanto às funções paternas, com muita dificuldade em apoiar emocionalmente as mães, bem como na determinação de limites adequados aos filhos. Embora os resultados tenham indicado que o envolvimento do pai em tarefas práticas, no puerpério, seja importante para reduzir a sobrecarga da mãe e proteger a sua saúde emocional, isto pareceu não ser um fator de proteção suficiente. Seria também importante que ele pudesse conectar-se às necessidades emocionais da mãe e dividir com ela a intensa carga emocional desse período. O presente trabalho também evidenciou uma espécie de retroalimentação entre as dificuldades emocionais de pai e mãe, o que justifica a indicação de psicoterapias conjuntas para o contexto da depressão pós-parto materna. / The aim of this study was to examine fatherhood in the context of maternal postpartum depression, during a parent-baby brief psychotherapy, especially with regard to experience of the fatherhood (desire of having the baby, feelings and representations concerning fatherhood, the wife as a mother and his own father) and the practice of fatherhood (support to the mother, paternal function, paternal involvement). The study involved two phases: an initial evaluation, comprising several interviews with father and mother in the second semester of the baby's life; and a parent-baby brief psychotherapy, which lasted a period of approximately one semester. Two families, with a baby aged between 7 and 8 months, a mothers (44 and 37 years), with symptoms of depression, and a fathers (38 and 44 years) took part in this study. As far as the experience of fatherhood is concerning, the results indicated that, in both cases, fatherhood was evaluated in a quite ambivalent way. The satisfaction experienced by fathers was related to their feelings of being good fathers, emotionally close to the babies and with great participation in their lives. However, both fathers also felt negatively affected by their wives’ depressive symptoms. As to the practice of fatherhood, it was found that fathers were very present and active in terms of paternal behaviors (taking care of the children, helping the wife in domestic tasks), but very absent in terms of paternal functions, with difficulty in supporting the mothers emotionally, as well as in the determination of appropriate limits to the children. Although the results have indicated that father's involvement in practical tasks in the puerperal period is important in order to reduce the mother's overload and to protect her emotional health, this seemed not to be enough. It would be also important that the father be connected to mother's emotional needs and share the intense emotional load of this period with her. The present work also evidenced a kind of feedback between father's and mother’s emotional difficulties, that justifies the indication of joint psychotherapies in the context of maternal postpartum depression.