Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-09-04T13:56:49Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1813070 bytes, checksum: 047f560d3f7ded613a7530e5ce767009 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-04T13:56:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1813070 bytes, checksum: 047f560d3f7ded613a7530e5ce767009 (MD5) Previous issue date: 2017-05-22 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In the Brazilian market for preparation of artisan cheese, coalho (curd) cheese has a key role in the contribution to the development of Northeast Region's economy, since it is a source of income and work for small-sized and medium-sized producers. It is characterized by the high rate of commercialization and acceptance, because it is a semi-firm cheese and is traditionally produced from cow milk; however, the inclusion of goat milk and the use of maturation process in its development may be an alternative to the increasing demand for new products featuring differentiated characteristics, and particularly for the improvement of the health quality. Developing and characterizing the Coalho cheese maturated for up to 50 days at 10+1°C were intended, in order to suggest the inclusion of a new and differentiated product for the consumer. The experience was based on the manufacturing of cheese from three different formulations, changing the type of milk: (QCMC) 100% goat milk, (QCMM) cow and goat milk - 1:1 and (QCMV) 100% cow milk, which were estimated by means of a statistic template fully randomized with three ratios throughout the four times of maturation (1, 14, 28 and 50 days). The characterization of the chesses was evaluated by physicalchemical analyses (total solids, protein, fat, salt, humidity, ashes and pH); functionality (color and melting); fatty acid, organic acid and sugar chain profile; microbiological analysis on quality and sensory analysis. The content of total solids, fat and protein showed to be significantly decreased (p<0.05) through Tukey's range test between the product shelf times. The significant decrease of the fat content, directing the product towards a classification as a "light" product, is pointed out. On the other side, the averages showed to be increasing for the contents of salt and ashes. The technological analyses on color and melting showed the following behaviors: L* and b* parameters showed variations (p<0.05) with defined behavior, whereas a* parameter had significant variations in the average values. The percentage of melting had accentuated alterations. The fatty acid chain profile was predominantly formed by short-chain fatty acid for goat milk cheese (QCMC), whereas the long-chain fatty acid was predominant in cow milk cheese (QCMV). The microbiological evaluation on maturated Coalho cheese quality proved the innocuousness and safety of the prepared samples. In the sensory analysis, the testers evidenced the loss of the humidity showed in the physicalchemical analysis and the development of significant characteristics for the roles concerning the exterior central color, aspect, global intensity, stiffness, stickiness, granularity and persistence. The outcomes from this trial evidenced that the development of the maturated coalho cheese evidences important and high quality attributes, with potential to be placed in the market, aiming at the valuation of traditional cheeses by generating income for the producers and in order to overcome the obstacles in that industry. Due to the big success, the cheese preparation was represented when filing the invention patent application with INPI (Brazilian Patent and Trademark Office), under the final register number BR102015016208 by INOVA/UFPB. / No mercado de elaboração de queijos artesanais no Brasil, o queijo Coalho tem papel fundamental, na contribuição do desenvolvimento da economia da Região Nordeste, por ser fonte de renda e trabalho para pequenos e médios produtores. Caracteriza-se pela alta comercialização e aceitação, por possuir massa semidura e produção tradicional com leite de vaca, sendo que a inclusão do leite de cabra e a utilização de processo de maturação no seu desenvolvimento pode ser uma alternativa para a crescente demanda de novos produtos com características diferenciadas e principalmente na melhora da qualidade sanitária. Objetivou-se desenvolver e caracterizar o queijo Coalho maturado por até 50 dias a 10±1ºC, a fim de sugerir a inclusão de um produto novo e diferenciado para o consumidor. O experimento baseou-se na fabricação do queijo com três formulações distintas, variando o tipo de leite: (QCMC) 100% leite de cabra, (QCMM) leite de vaca e leite de cabra - 1:1 e (QCMV) 100% leite de vaca, os quais foram estimados por meio de um modelo estatístico inteiramente casualizado com três proporções ao longo de quatro tempos de maturação (1, 14, 28 e 50 dias). A caracterização dos queijos foi avaliada por meio de análises físico-químicas (sólidos totais, proteína, gordura, sal, umidade, cinzas e pH); de funcionalidade (cor e derretimento); perfil da cadeia de ácidos graxos e dos ácidos orgânicos e açúcares; análise microbiológica de qualidade e avaliação sensorial. O teor de sólidos totais, gordura e proteína mostraram-se diminuídos com diferença significativa (p<0,05) pelo teste de Tukey entre os tempos de prateleira do produto. Ressalta-se o declínio considerável do teor de gordura direcionando o produto para uma alegação de produto “light”. Em contrapartida, as médias apresentaram-se crescentes para o conteúdo de sal e cinzas. As análises tecnológicas de cor e derretimento apresentaram os seguintes comportamentos, para os parâmetros L* e b* observaram-se variações (p<0,05) com comportamento definido, enquanto que para o parâmetro a* as oscilações dos valores médios foram marcantes. O percentual de derretimento revelou-se com alterações acentuadas. O perfil da cadeia de ácidos graxos apresentou predominância da cadeia curta para o queijo de cabra (QCMC), enquanto que ácidos graxos de cadeia longa prevaleceram no queijo de leite de vaca (QCMV). A avaliação microbiológica de qualidade do queijo Coalho maturado comprovou a inocuidade e segurança das amostras elaboradas. Na análise sensorial foi evidenciado pelos provadores a perda da umidade mostrada na análise físico-química e o desenvolvimento de características significativas para os atributos com relação a cor exterior central, aspecto, intensidade global, dureza, adesividade, granulosidade e persistência. Os resultados do presente estudo evidenciam que o desenvolvimento do queijo Coalho maturado evidencia atributos importantes e de alta qualidade, com potencial para ser inserido no mercado, vislumbrando a valorização dos queijos tradicionais com geração de renda para os produtores e na superação dos entraves nesse setor. Devido ao grande sucesso, a elaboração do queijo foi representada no depósito de pedido de patente de invenção, com nº de registro definitivo BR102015016208 por meio do INOVA/UFPB no INPI.

Made available in DSpace on 2015-06-30T02:06:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000471298-Texto+Parcial-0.pdf: 878892 bytes, checksum: 54ca97f0b55c79eaca1eba29f20e3ad1 (MD5) Previous issue date: 2015 / Chronic sleep disorders are related to cognitive impairments and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) alterations. However, the effects of acute sleep deprivation on BDNF levels and its relation with cognitive performance remains unknown. The objective was to investigate BDNF levels, cognitive performance and their relations in healthy subjects after acute sleep deprivation. In this study, nineteen sleep-deprived and twenty control subjects completed depression, anxiety and sleep quality questionnaires. Sleep deprived subjects spent a full night awake performing different playful activities to keep themselves awake. Attention, executive function and working memory (prefrontal cortex-dependent) were assessed with Stroop and Digit-span tests. Declarative memory (hippocampus-dependent) was assessed with Logical Memory test. Serum BDNF was measured by sandwich ELISA. Data were analyzed with independent samples T-test and curve estimation regressions. P<0. 05 was deemed statistically significant. Our results show that the sleep-deprived group had higher BDNF levels and normal performance on attention, executive function and working memory. However, declarative memory was impaired. A sigmoidal relation between BDNF and Stroop Test scores was found, showing that the test performance was greater when the BDNF levels were at its peak. These data showed that increased BDNF could be related, at least in part, to the maintenance of normal prefrontal cognitive functions after sleep deprivation. This potential relation should be further investigated. / Transtornos crônicos do sono são relacionados a problemas cognitivos e alterações no Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). No entanto, os efeitos da privação aguda do sono nos níveis de BDNF e sua relação com o desempenho cognitivo permanecem incertos. O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre os níveis de BDNF no soro e desempenho cognitivo em sujeitos jovens saudáveis após uma privação de sono aguda. Neste estudo, 19 sujeitos privados de sono e 20 controles completaram questionários de depressão, ansiedade e qualidade do sono. O grupo privado passou uma noite acordado realizando atividades lúdicas para se manter acordado. Atenção, função executiva e memória de trabalho, dependentes do córtex pré-frontal, foram analisados com os testes de Stroop e Span de dígitos. Memória declarativa, dependente do hipocampo, foi analisada com o teste de Memória Lógica. O BDNF foi analisado por sandwich-ELISA. Os dados foram analisados com testes T para amostras independentes e regressões por estimativa de curva. P<0. 05 foi considerado estatisticamente significativo. Nossos dados mostraram que o grupo privado de sono apresentou maiores níveis de BDNF no soro. Atenção, função executiva e memória de trabalho não apresentaram diferença significativa entre grupos. No entanto, a memória declarativa foi prejudicada em indivíduos privados de sono. Foi encontrada uma relação sigmoidal entre o BDNF e o teste de Stroop, mostrando que o pico de performance neste teste está relacionado com os níveis mais altos de BDNF. Estes resultados mostram que o BDNF pode estar relacionado, em parte, com a manutenção das funções cognitivas normais no córtex pré-frontal após a privação de sono. Esta relação em potencial deve ser mais investigada.

Made available in DSpace on 2014-06-10T02:01:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000458575-Texto+Completo-0.pdf: 2405331 bytes, checksum: 33fd1d0ad3d3f11fcf5b9cd9b9bff218 (MD5) Previous issue date: 2014 / Introduction: Psychiatric disorders are among the most common diseases and represent an important public health problem. The neurobiological processes implicated in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders are not fully known. Exposure to adverse events in early life increases the risk of developing neuropsychiatric conditions in adulthood, including affective disorders and psychosis. In rodents, maternal separation (MS) is commonly used as a model of exposure to stress in early life. MS may cause long-term effects on brain function, including cellular, neurochemical and behavioral changes. The involvement of pro -inflammatory cytokines in neuropsychiatric disorders has attracted increasing interest from researchers. Topiramate is an antiepileptic drug that has proven to exhibit neuroprotective properties in animal models of brain injury, reducing neuronal damage in animal models of neonatal hypoxic ischemia and attenuating memory deficits.Objectives: To investigate the effect of Topiramate (Top) in reversing cognitive impairment in rats submitted to neonatal stress induced by MS and compare with Valproic Acid (Val), which was previously studied by our research group. Furthermore, to investigate the effects of neonatal stress with and without treatment with Val and Top on BDNF, TNF- α, and Interleukin 10 (IL-10) levels.Methodology: Study on animal model of stress exposure in neonatal period (method of MS), in male rats. Treatment with Top and Val in adulthood: one group received 10mg/kg of Top orally once a day for 14 days, the other group received 100mg/kg of Top in the same period, another group received Val 200mg/kg orally in the same period, and the other group received the same corresponding amount in milliliters also orally of saline solution (control group). Behavioral tests (motor/exploratory activity, recognition memory), and analyzes of BDNF, TNF- α , and IL-10 levels were performed in adulthood .Results: The MS during the neonatal period causes memory impairment in adult rats. The treatment in adults with Top caused injury to memory when used, independently of maternal separation. Likewise, it also failed to reverse the damage caused by MS. Pharmacological treatment with Val in adulthood reversed long-term (LTM) memory deficits induced by MS and caused an improvement in short-term memory (STM) in rats separated from the mother. The MS induced a significant increase in IL -10 when the separated-saline (MS - Sal) was compared with the control group (non-separated-saline, NS-Sal). Statistical comparisons of TNF-α levels, indicated that the group subjected to MS which received saline (MS - Sal) showed a significant increase in the levels of TNF-α in the hippocampus when compared with the control group. Similarly, the levels of TNF-α in the group MS-Sal were also increased in cortex, compared to NS-Sal group. The MS induced a significant decrease in BDNF levels in the hippocampus, when the group MS-Sal was compared with the control group. No statistically significant difference was observed in the comparison of BDNF in prefrontal cortex.Conclusions: MS leads to persistent memory deficits and increases levels of the anti-inflammatory cytokine, IL-10, and of the pro-inflammatory cytokine, TNF-α, and decreases levels of BDNF in adulthood. Val partially alleviated these memory deficits, while Top was ineffective. Surprisingly, the two drugs were able to recover levels of cytokines in brain regions studied. / Introdução: Os transtornos psiquiátricos estão entre as doenças mais comuns e representam um importante problema de saúde pública. Os processos neurobiológicos implicados na fisiopatologia dos transtornos neuropsiquiátricos ainda não são totalmente conhecidos. A exposição a eventos adversos no início da vida aumenta o risco de desenvolvimento de condições neuropsiquiátricas na idade adulta, incluindo transtornos afetivos e psicose. Em roedores, a separação materna (SM) tem sido correntemente utilizada como um modelo de exposição ao estresse no início da vida. A SM poder causar efeitos à longo prazo na função cerebral, incluindo alterações celulares, neuroquímicas e comportamentais. O envolvimento das citocinas pró e antiinflamatórias nas doenças psiquiátricas tem despertado cada vez mais o interesse dos pesquisadores. O topiramato é um medicamento anti-epiléptico que provou apresentar propriedades neuroprotetoras em modelos animais de lesão cerebral, reduzindo o dano neuronal em modelos animais de isquemia hipóxica neonatal e atenuando os déficits da memória.Objetivos: Investigar o efeito do Topiramato (Top) na prevenção do prejuízo cognitivo em ratos Wistar submetidos a estresse neonatal, induzido pela SM e comparar com o Ácido Valpróico (Val). Investigar o efeito do estresse neonatal com e sem o tratamento com Top e Val sobre os níveis de BDNF, TNF- α e Interleucina 10 (IL-10).Metodologia: Estudo com modelo animal de exposição a estresse no período neonatal (método SM), em ratos machos. Tratamento com Top e Val na idade adulta: um grupo recebeu 10mg/Kg via oral de Top uma vez ao dia por 14 dias, o outro grupo recebeu 100mg/kg de Top no mesmo período, outro grupo recebeu 200mg/kg via oral de Val no mesmo período, e o outro grupo recebeu a mesma quantidade correspondente em mililitros também por via oral de solução salina (grupo controle). Testes comportamentais (atividade motora/exploratória, memória), análises de BDNF, TNF α, IL10 foram realizados na idade adulta.Resultados: A SM durante o período neonatal causa prejuízo de memória em ratos adultos. O tratamento na idade adulta com Top ocasionou prejuízo à memória quando utilizado independente da SM. Assim como, também não conseguiu reverter os danos ocasionados pela SM. O tratamento farmacológico com Valproato (Val) na vida adulta reverteu os déficits de memória de longa- duração (LTM) induzidos pela privação materna e provocou uma melhora na memória de curta-duração (STM) nos ratos separados da mãe. A SM induziu um aumento significativo nos níveis de IL-10 quando o grupo separado-salina (S–Sal) foi comparado com o grupo controle não separado-salina (NS-Sal). As comparações estatísticas dos níveis de TNF-α, indicaram que o grupo submetido à SM que recebeu solução salina (S-Sal) apresentou um aumento significativo nos níveis de TNF-α no hipocampo quando comparado com o grupo de controle. Do mesmo modo, os níveis de TNF-α de animais do grupo S -Sal foram também aumentados no córtex, quando comparado com o grupo de NS–Sal. A SM induziu um decréscimo significativo nos níveis de BDNF no hipocampo, quando o grupo S-Sal foi comparado com o grupo controle. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na comparação do BDNF no córtex pré-frontal.Conclusões: A SM induz a déficits de memória persistentes e aumenta os níveis da citocina anti-inflamatória, a IL-10, e da citocina pró - inflamatória, o TNF-α, e diminui os níveis de BDNF na idade adulta. O Val parcialmente amenizou esses déficits de memória, enquanto que o Top foi ineficaz. Surpreendentemente, as duas drogas foram capazes de recuperar os níveis das citocinas nas regiões cerebrais estudadas.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-06-13T19:59:23Z No. of bitstreams: 1 AndreLeandroSilva_TESE.pdf: 10340347 bytes, checksum: 7772f16f42cbf49c9b19bfcc055d96c2 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-06-19T11:52:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 AndreLeandroSilva_TESE.pdf: 10340347 bytes, checksum: 7772f16f42cbf49c9b19bfcc055d96c2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-19T11:52:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AndreLeandroSilva_TESE.pdf: 10340347 bytes, checksum: 7772f16f42cbf49c9b19bfcc055d96c2 (MD5) Previous issue date: 2017-04-20 / A anfotericina B (AmB) ? um f?rmaco de caracter?sticas f?sico-qu?micas bastante peculiares: de car?ter anfif?lico e anfot?rico. Essas caracter?sticas tornam dif?cil sua veicula??o em sistemas terap?uticos. Atualmente, a AmB ? veiculada por via intravenosa nas formas de micelas, lipossomas e complexos lip?dicos. A literatura demonstra que existe uma ?ntima rela??o entre a forma como a AmB est? complexada ao sistema carreador e sua resposta biol?gica. Entretanto, h? uma defici?ncia nos dados de caracteriza??o fisico-qu?mica dos produtos dispon?veis contendo AmB. Portanto, o objetivo deste trabalho foi realizar a caracteriza??o f?sico-qu?mica de sistemas carreadores de AmB visando uma predi??o de sua resposta biol?gica. Os sistemas micelares de AmB foram os primeiros produtos dispon?veis ? pr?tica cl?nica, de forma que sua patente expirou h? alguns anos. Neste trabalho, o sistema original e dois de seus similares foram caracterizados e o aumento da estabilidade destes sistemas ap?s aquecimento, pela forma??o dos super-agregados de AmB foi estudado. O sistema liposomal AmBisome? tamb?m foi caracterizado e, pela primeira vez, foi estudada a possibilidade de super-agrega??o, a exemplo dos sistemas micelares, a partir de lipossomas. A incorpora??o de AmB em sistemas nano e microemulsionados foi apresentada e as caracter?sticas f?sico-qu?micas destes sistemas foram estudados, com demonstra??o de suas aplica??es no tratamento ocular de infec??es f?ngicas e tamb?m para o tratamento de leishmaniose visceral. As principais t?cnicas de caracteriza??o aplicadas foram espectroscopia UV-Vis, dicro?smo circular e espalhamento din?mico de luz. A t?cnica de calorimetria de titula??o isot?rmica (ITC) foi utilizada numa tentativa de medir a energia de forma??o dos superagregados. Adicionalmente, um derivado sol?vel de AmB foi desenvolvido e caracterizado por espectroscopia de massa at?mica, infra-vermelho, UV-Vis e dicro?smo circular, bem como incorporado em sistema microemulsionado como estrat?gia de veicula??o deste derivado sol?vel. Os resultados revelam que os sistemas contendo AmB apresentam diferentes formas de agrega??o molecular dependendo do carreador, da forma de incorpora??o do f?rmaco e do diluente empregado para redispersar o sistema. Segundo a literatura, o estado de agrega??o est? intimamente ligado ? efic?cia e ? toxicidade da mol?cula. Nos sistemas nanoemulsionados a AmB apresenta-se na forma agregada e multi-agregada. Na microemuls?o, est? incorporada na forma monom?rica. Os sistemas micelares aquecidos d?o lugar ? forma??o de super-agregados de AmB enquanto os sistemas lipossomais s?o incapazes de se modificar em super-agregados. O derivado sol?vel de AmB apresentou caracter?sticas que diferem da AmB original. Contudo, quando incorporado na microemuls?o, o estado de agrega??o ? similar ao da mol?cula original tanto nas an?lises de UV-Vis quanto de dicro?smo circular. Pode-se concluir que a forma de agrega??o de AmB varia n?o somente de acordo com o tipo de carreador, mas tamb?m com sua concentra??o no meio e com o tipo de incorpora??o, ainda que num mesmo tipo de carreador. Finalmente, o derivado sol?vel abre a possibilidade de veicula??o do f?rmaco em carreadores de car?ter aquoso para o tratamento de diversas enfermidades e por v?rias vias de administra??o. / The amphotericin B (AmB) is a drug of peculiar physicochemical features: being amphiphilic and amphoteric. These characteristics turn difficult the drug load into therapeutic systems. AmB is currently available in the market as micelles, liposomes and lipid complex for injection. The literature show that there is an intimate correlation between the AmB bound to the carrier and its biological response. However, there is a deficiency concerning the physicochemical characterization of the available AmB-containing products. Therefore, the aim of this work was to characterize AmB-containing carriers seeking a prediction to its biological response. The AmB-containing micellar system was the first product available for clinical use. The patent of this product has already expired some years ago. In this work we have characterized the original system and two other similar micellar products. In addition, we studied the stability increase of heated systems, by the formation of AmB ?super-aggregates?. AmBisome?, an AmB-containing liposomal system, was also characterized and, for the first time, tested for the possibility of super-aggregates formation. The AmB incorporation into nano and microemulsion systems was presented and the physicochemical characteristics evaluated, focusing mainly on applications for the treatment of fungal ocular diseases and also for visceral leishmaniasis. The main techniques used for characterization were electronic spectroscopy, circular dichroism and dynamic light scattering. The isothermal titration calorimetry (ITC) was used as an attempt to measuring the super-aggregates energy formation. Besides, an AmB soluble derivative was developed and characterized by atomic mass spectroscopy, infra-red, UV-Vis and circular dichroism. Then, this AmB-derivative was loaded into a microemulsion as a vehiculation strategy. The overall results show that the AmB-containing systems presented different molecular aggregation states that depends on the carrier, the way the drug is incorporated and also on the diluent. According to the literature, the aggregation state is associated with both, drug efficiency and toxicity. In nanoemulsion systems, the drug is found aggregated and multi-aggregated. In microemulsions, AmB is loaded as monomers. The heated micellar systems form AmB super-aggregates while the liposomal system is unable to form such molecular structure. Moreover, the AmB soluble derivative presented distinct features when compared to the original molecule. However, once incorporated into the microemulsion, the aggregation state is similar to that of the original AmB molecule, as supported by UV-Vis and circular dichroism results. It can be concluded that the AmB aggregation state varies according to the kind of carrier, the drug concentration and also the way of drug incorporation, even into one same carrier. Finally, the soluble derivative opens the possibility for drug carrying into aqueous vehicles for the treatment of many diseases by different administration routes. / 2018-04-27

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

A cafeína é o psicoestimulante mais consumido em todo o mundo, cujos efeitos benéficos nas funções cognitivas têm sido observados em diferentes condições e modelos animais. O consumo de cafeína é difundido entre adultos, idosos, gestantes e mais recentemente, entre crianças e adolescentes. Alguns estudos clínicos e pré-clínicos sugerem que a exposição pré-natal à cafeína apresenta efeitos prejudiciais, como prematuridade, malformações congênitas, baixo peso ao nascer e mesmo teratogenicidade, enquanto outros estudos não demonstraram efeitos deletérios a longo prazo da cafeína. Além disso, poucos estudos têm abordado os efeitos da cafeína nas diferenças de sexo durante a puberdade e/ou adolescência. Devido ao alto consumo de bebidas contendo cafeína por crianças e adolescentes, existe uma grande preocupação a respeito dos seus potenciais efeitos nocivos nessas subpopulações. Assim, considerando que o consumo de cafeína tem crescido nesta população, no primeiro capítulo desta tese investigamos as alterações comportamentais e de proteínas sinápticas em ratos machos e fêmeas púberes expostos à cafeína pelo consumo materno durante a gestação, lactação e na água de beber até o início da puberdade. Ratas Wistar adultas receberam cafeína na água de beber (0.1 e 0.3 g/L) durante o seu ciclo ativo, em dias úteis, duas semanas antes do acasalamento até o desmame, quando então os filhotes passaram a consumir a cafeína até o início da sua puberdade (30-34 dias de idade) A análise comportamental e os níveis de proteínas sinápticas (pró-BDNF, BDNF, GFAP e SNAP-25) foram analisados no hipocampo e córtex cerebral. As fêmeas púberes apresentaram uma atividade locomotora maior e comportamento menos ansioso que os machos. Em ambos os sexos, a cafeína causou hiperlocomoção no campo aberto. Enquanto a cafeína em doses moderadas causou um prejuízo na memória de reconhecimento em fêmeas, foi observado uma melhora na memória de longo prazo em ambas as doses em ratos machos. O comportamento relacionado à ansiedade foi atenuado pela cafeína (0,3 g/L) apenas em fêmeas. Paralelamente com a melhora da memória nos machos, a cafeína aumentou os níveis de pró-BDNF e BDNF no hipocampo e córtex. As fêmeas apresentaram um aumento do pró-BDNF em ambas as regiões avaliadas em comparação aos machos. Embora a proteina GFAP não tenha sido alterada pelas diferenças de sexo e pelo tratamento com cafeína, a cafeína em doses moderadas aumentou o imunoconteúdo de SNAP-25 no córtex das fêmeas. Os resultados demonstram que o consumo de cafeína altera de forma distinta a memória de reconhecimento e o comortamento do tipo ansioso em ratos machos e fêmeas púberes. Além disso, o BDNF e proteínas relacionadas também foram modificados de uma forma dependente do sexo, sugerindo que alterações sinápticas ou de plasticidade podem estar associadas aos efeitos comportamentais Além dos efeitos da cafeína durante a gravidez e a puberdade, têm sido observados efeitos benéficos da cafeína sobre a memória no envelhecimento normal e no prejuízo observado em em modelos animais de doenças neurodegenerativas. Tendo em vista que os mecanismos subjacentes a estes efeitos da cafeína ainda permanecem desconhecidos, no segundo capítulo investigamos se a administração crônica de cafeína poderia melhorar o desempenho na tarefa de memória avaliada pelo teste da esquiva inibitória em ratos adultos e de meia-idade. Como o BDNF está associado com a formação da memória e as ações do BDNF são moduladas pelos receptores de adenosina, os alvos moleculares para as ações psicoestimulantes da cafeína, neste estudo avaliamos os efeitos da administração crônica de cafeína (1 g/L na água de beber durante 30 dias) na memória de curta e longa duração e nos níveis de pró- BDNF, BDNF maduro,o receptor TrkB e o fator de transcrição CREB no hipocampo de ratos machos adultos (3 meses de idade) e de meia-idade (12 meses) Ambos os gruposforam submetidos a tarefa de campo aberto e esquiva inibitória. Os ratos de meia-idade apresentaram diminuição da atividade locomotora em relação aos adultos e a cafeína não teve efeitos sobre a locomoção em ambas idades Na tarefa de esquiva inibitória, avaliou-se a memória de curta e longa duração. Ratos de meia-idade apresentaram um comprometimento total da memória de curta duração, e parcial da memória de longa duração em comparação com ratos adultos. O consumo de cafeína foi capaz de reverter o prejuízo decorrente da idade tanto para a memória de curta quanto de longa duração. O aumento do BDNF hippocampal causado pelo envelhecimento foi prevenido pelo consumo de cafeína, juntamente com um aumento no imunoconteúdo de pró-BDNF e CREB em ambas as idades. Além disso, os níveis de CREB aumentaram com o envelhecimento. Houve uma diminuição no imunoconteúdo de TrkB no hipocampo de ratos de meia-idade quando comparados aos adultos, e a cafeína diminuiu a densidade de TrkB em ambas as idades. Os dados encontrados indicam uma estreita associação entre a modificação do desempenho da memória e imunoconteúdo BDNF. Em conjunto, esses resultados apresentam novos indícios de que o consumo de cafeína promove desfechos comportamentais sexo-específicos em ratos púberes, além de ser capaz de normalizar o desempenho em tarefas de memória e alterações na sinalização do BDNF causadas pelo envelhecimento. / Caffeine is the most consumed psychostimulant worldwide, and the beneficial effects of chronic caffeine administration on cognitive function have been observed in different conditions and animal models. Caffeine consumption is widespread among adults, eldery, pregnant women and more recently, children and adolescents. Some clinical and preclinical studies suggest that prenatal exposure to caffeine presents harmful effects, such as prematurity, congenital malformations, low birth weight and even teratogenicity, whereas others studies demonstrated no long-term harmfull effects of caffeine. Besides that, few studies have addressed the effects of caffeine in a sex dependent manner during puberty and/or adolescence. Also, due to the increase in the consumption of caffeine containing drinks by children and adolescents, the potential harmful effects of caffeine in these subpopulations need to be investigated. Considering that caffeine intake has grown in this population, in the first chapter of the this thesis we investigated the behavioral and synaptic proteins changes in pubescent male and female rats after maternal consumption of caffeine. Adult female Wistar rats started to receive caffeine in drinking water (0.1 and 0.3 g/L; low and moderate dose, respectively) during the active cycle in weekdays, two weeks before mating. The treatment lasted up to weaning (21 days) and offspring continued receiving caffeine until the onset of puberty (30-34 days old). Behavioral analysis and synaptic proteins levels (proBDNF, BDNF, GFAP and SNAP-25) were immunodetected in the hippocampus and cerebral cortex. Pubescent females showed hyperlocomotion and less anxiety behavior as compared to males. In both sexes caffeine caused hyperlocomotion in the open field. While moderate caffeine worsened recognition memory in females, an improvement for long-term memory in both doses was observed in male rats Anxiety-related behavior was attenuated by caffeine (0.3 g/L) only in females. Also, in parallel with memory improvement in males, caffeine increased pro- and BDNF in the hippocampus and cortex. Females presented increased proBDNF in both brain regions as compared to males. While GFAP was not different according to sex or altered by caffeine consumption, moderate caffeine increased SNAP-25 in the cortex of female rats. Our findings revealed that caffeine differently affects recognition memory and anxietyrelated behaviors in pubescent male and female rats. In addition, BDNF and related proteins have also changed in a sex dependent manner, suggesting an association with behavioral outcomes. Beyond caffeine effects during pregnancy and puberty, beneficial effects of caffeine on memory processes have been observed in animal models relevant to neurodegenerative diseases and aging, although the underlying mechanisms remain unknown. In the second chapter we investigated whether chronic caffeine consumption could improve the performance in inhibitory avoidance memory task in adult and middle-aged rats. Because brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is associated with memory formation and BDNF’s actions are modulated by adenosine receptors, the molecular targets for the psychostimulant actions of caffeine, we here compare the effects of chronic caffeine (1 mg/mL drinking solution for 30 days) on short- and long term memory and on levels of hippocampal proBDNF, mature BDNF, TrkB and CREB in young (3 month old) and middle-aged (12 month old) male rats. Both groups were submitted to open field and inhibitory avoidance tasks. Middle-aged rats presented decreased locomotor activity as compared to adults and caffeine was devoid of effect at any age. In the inhibitory avoidance task, short- and long-term memory was evaluated Middle-aged rats presented impaired performance compared to adult ones for short-term memory. When long-term memory was evaluated, middle-aged rats showed a decreased in their perfomances compared to adult rats, and caffeine treatment was able to improveit. Western blot analysis showed that BDNF and CREB imunocontent increased in the hippocampus of aged rats and caffeine consumption was able to prevent the changes in BDNF levels. In addition, caffeine treatment increased the pro-BDNF and CREB immunocontent in both ages. Furthermore, CREB densities increased with aging. TrkB immunocontent was decreased in the hippocampus from middle-aged rats when compared to adult ones, and caffeine decreased the density of TrkB in both ages. The present findings indicate a close association between the modification of memory performance and BDNF immunocontent. Therefore, our data suggest caffeine normalyze memory performance upon aging and may be related to the ability of caffeine to normalyze the levels of BDNF. Taken together, these results present new evidence that caffeine consumption promotes sex-specific behavioral outcomes in addition to being able to normalize memory performance during aging and that changes could be related to a modification in BDNF signaling.

INTRODUÇÃO: O câncer infantil representa cerca de 0,5 a 3% de todas as neoplasias da população em geral. Do ponto de vista clínico, os tumores infantis crescem rapidamente e são mais invasivos que as neoplasias adultas, porém respondem melhor ao tratamento e são considerados de melhor prognóstico. As neurotrofinas e seus receptores (receptores de quinase relacionados à tropomiosina - Trk) são importantes reguladores da sobrevivência, desenvolvimento e plasticidade neuronal. Além disso, estão envolvidas no processo oncogênico, podendo facilitar ou suprimir o crescimento tumoral. O BDNF (brain-derived neurotrophic factor) é uma das neurotrofinas e possui ligação específica com o receptor TrkB, e também está envolvida em diferentes processos corporais. OBJETIVOS: Avaliar os níveis séricos de BDNF em pacientes pediátricos (crianças e adolescentes) com algum tipo de neoplasia e indivíduos sem doença, e avaliar a sua relação com sexo, idade, valor de plaquetas e sobrevida. MATERIAL E MÉTODOS: Estudo transversal com crianças e adolescentes com idade entre zero a 18 anos. Foram incluídos no estudo 114 pacientes, sendo 72 pacientes do grupo de crianças com neoplasia e 42 do grupo controle. A análise dos níveis séricos de BDNF foi realizada através da técnica de ELISA. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA. RESULTADOS: As medianas (P 25-75) dos valores de BDNF foram 2,45 (0,76-5,23) pg/ml para o grupo com LLA, 0,45 (0,08-0,80) pg/ml para o grupo com LMA, 9,0 (3,14-14,7) pg/ml para o grupo com linfomas e tumores sólidos e 6,08 (2,60-9,35) pg/ml para o grupo controle. Não houve diferença entre os valores de BDNF quando comparados as varíaveis sexo e idade entre os diferentes grupos. Em relação aos valores de BDNF e plaquetas, houveram diferenças significativas entre os grupos de Leucemias e os demais grupos. Pacientes com neoplasia que tinham valores de BNDF menores que 4,00 pg/ml apresentaram uma menor sobrevida (p<0,05). CONCLUSÃO: Os resultados mostram diferenças significativas nos níveis de BDNF em pacientes com tumores infanto-juvenil, principalmente entre as diferentes neoplasias e até mesmo podendo ter influência na sobrevida destes pacientes. Porém mais estudos são necessários para investigar o papel das neurotrofinas nesta população, para quem sabe no futuro serem utilizadas como biomarcadores ou novos alvos terapêuticos. / BACKGROUND: The childhood cancer represents about 0.5 to 3% of all cancers of the general population. From a clinical standpoint, infant tumors grow quickly and are more invasive than the adult cancers, but respond better to treatment and are considered a better prognosis. The neurotrophins and their receptors (tropomyosin-related kinase - Trk) are important regulators of survival, development and neuronal plasticity. They are also involved in the oncogenic process, which can facilitate or suppress tumor growth. BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) is a neurotrophin that has a specific binding with the receptor TrkB, and is also involved in different bodily processes. This study aimed to evaluate the serum levels of BDNF in pediatric patients (children and adolescents) with some type of cancer and healthy individuals, as well its relationship with gender, age, platelet value and survival. PATIENTS AND METHODS: Cross-sectional study with children and adolescents aged zero to 18 years. The study included 114 patients, 72 patients in the group of children with cancer and 42 control group. Analysis of the serum levels of BDNF was performed by ELISA. The project was approved by the Ethics Committee of HCPA. RESULTS: The median (P 25-75) values of BDNF were 2,45 (0,76-5,23) pg/ml for the group with ALL, 0,45 (0,08-0,80) pg/ml for the group with LMA, 9,0 (3,14-14,7) pg/ml for the group with lymphomas and solid tumors and 6,08 (2,60-9,35) pg/ml in the control group. There was no difference between the values of BDNF compared the gender and age among the different groups. Regarding the values of BDNF and platelets, there were significant differences between groups of patients diagnosed with leukemias and other groups. Patients with cancer who had BDNF values lower than 4,00 pg/ml had a lower survival curve (p<0,05). CONCLUSION: The results show significant differences in BDNF levels in patients with tumors, especially among different tumors and even may have an influence on patient survival. But more studies are needed to investigate the role of neurotrophins in this population, who knows in the future be used as biomarkers or new therapeutic targets.

Os efeitos benéficos da administração crônica de cafeína sobre a memória têm sido observados em diferentes condições e modelos animais, mas os mecanismos subjacentes aos seus efeitos permanecem desconhecidos. Este estudo buscou investigar se a administração crônica de cafeína pode melhorar o desempenho em uma tarefa de memória em ratos adultos e de meia-idade. Além disso, os efeitos da cafeína sobre o imunoconteúdo do fator neurotrófico derivado encéfalo(BDNF) foi analisado para estabelecer uma conexão entre os achados comportamentais e BDNF, uma das neurotrofinas estritamente envolvida na memória e processos de aprendizagem. Além disso, analisou-se o imunoconteúdo do receptor tirosina cinase (Trk B), o precursor do BDNF (proBDNF) e o fator de transcrição CREB. Ratos Wistar adultos (2 meses) e de meia-idade (12 meses de idade) receberam água ou cafeína (1 mg / mL) na água de beber durante 30 dias. Ambos os grupos foram submetidos às tarefas de avaliação da atividade locomotora e esquiva inibitória. Ratos de meia-idade apresentaram uma diminuição da atividade locomotora em relação aos adultos e o tratamento com cafeína não modificou esse parâmetro em nenhuma das idades. Na tarefa de esquiva inibitória, a memória de curta e longa duração foi avaliada. Ratos de meia-idade apresentaram um comprometimento total da memória de curta duração em relação aos adultos. Quando a memória de longa duração foi avaliada, os ratos de meia-idade apresentaram uma diminuição do seu desempenho em relação aos adultos, e tratamento de cafeína foi capaz de melhorar esse desempenho. Análise de Western blot do hipocampo de ratos tratados com cafeína revelou um aumento do imunoconteudo de BDNF no hipocampo em ratos de meia-idade, um efeito atenuado pelo tratamento crônico de cafeína. Além disso, o tratamento com cafeína aumentou o imunoconteúdo de pro-BDNF e CREB em ambas as idades, e, ainda, foi encontrado um aumento do imunoconteúdo de CREB em ratos de meia-idade. O imunoconteúdo de TrkB diminuiu no hipocampo de ratos de meia-idade quando comparados aos adultos, e o tratamento com cafeína foi capaz de diminuir o imunoconteúdo de TrkB em ambas as idades. Os dados encontrados indicam uma estreita associação entre a modificação do desempenho da memória e imunoconteúdo BDNF. Portanto, nossos dados sugerem que a cafeína é capaz de normalizar o desempenho da memória durante o envelhecimento e pode estar relacionada à capacidade da cafeína de normalizar os níveis de BDNF. / The beneficial effects of chronic caffeine administration in memory performance have been observed in different conditions and animal models but the underlying mechanisms remain unknown. This study was designed to investigate whether chronic caffeine administration could improve the performance in different memory tasks used in adult and middle-aged rats. In addition, the effects of caffeine on brain derived neurotrophic factor (BDNF) immunocontent was analyzed to establish a connection between the behavioral findings and BDNF, one of the neurotrophins strictly involved in memory and learning processes. Moreover, it was analyzed the immunocontent of tirosine kinase receptor (Trk B), the precursor of BDNF (proBDNF) and the transcription factor CREB. Adult (2 months old) and middle-aged (12 months old) Wistar rats received either drinking water or caffeine (1 mg/mL) during 30 days. Both groups were submitted to open field and inhibitory avoidance tasks. Middle-aged rats presented decreased locomotor activity as compared to adults and caffeine was devoid of effect at any age. In the inhibitory avoidance task, short- and long-term memory was evaluated. Middle-aged rats presented impaired performance compared to adult ones for short-term memory. When long-term memory was evaluated, middle-aged rats showed a decreased in their perfomances compared to adult rats, and caffeine treatment was able to improve it. Western blot analysis of hippocampus from caffeine-treated rats revealed that BDNF increased by aging and caffeine treatment prevented it. In addition, caffeine treatment increased the pro-BDNF and CREB immunocontent in both ages. Furthermore, CREB densities increased with aging. TrkB immunocontent was decreased in the hippocampus from middle-aged rats when compared to adult ones, and caffeine decreased the density of TrkB in both ages. The present findings indicate a close association between the modification of memory performance and BDNF immunocontent. Therefore, our data suggest caffeine normalyze memory performance upon aging and may be related to the ability of caffeine to normalyze the levels of BDNF.

Introdução: O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença crônica e recorrente, e sua fisiopatologia ainda não esta completamente elucidada. Recentes estudos têm encontrado significativas alterações em vias neurotróficas em pacientes com TB, principalmente na neurotrofina BDNF. O BDNF está envolvido em muitas funções cerebrais, como sobrevivência, diferenciação neuronal e plasticidade sináptica. Fármacos que atuem aumentando os níveis de BDNF podem se tornar promissores tratamentos para o TB. Objetivos: O objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos neuroprotetores da tianeptina, um antidepressivo atípico, e de uma nova molécula sintetizada a partir da tianeptina em um modelo in vitro. Métodos: Para o estudo, foi utilizada uma linhagem de células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, diferenciada em neurônios dopaminérgicos tratadas com tianeptina e NANT 03 nas concentrações de 30, 50 e 100μM por 48 horas. Após, foi quantificado os níveis de mRNA do BDNF, BDNF intracelular e secretado e níveis intracelulares de Bcl-2. Resultado: NANT 03 aumentou os níveis de mRNA do BDNF no tratamento com 50 e 100μM, aumentou BDNF intracelular e secretado e Bcl-2 na dose de 100μM. A tianeptina na dose de 100μM aumentou os níveis de BDNF intracelular e secretado. Conclusão: O novo composto apresentou um caráter neuroprotetor maior que a tianeptina o que demonstra que essa nova molécula pode contribuir para melhorar a plasticidade sináptica e cognição dos pacientes com TB. / Background: Bipolar disorder (BD) is a chronic and recurrent illness and its pathophysiology is not yet completely understood. Recent studies have found significant changes in neurotrophic pathways in patients with BD, especially in the neurotrophin BDNF. BDNF is involved in several brain functions, such as neuronal survival and differentiation and synaptic plasticity. Drugs that act by increasing levels of BDNF may become promising treatments for BD. Objectives: The aim of this study was to evaluate the neuroprotective effects of tianeptine, an atypical antidepressant, and of new molecule synthesized from tianeptine in an in vitro model. Methods: For study, a cell line of human neuroblastoma SH-SY5Y differentiated into dopaminergic neurons was treated with concentrations of 30, 50 and 100μM of tianeptine and NANT 03 for 48 hours. Afterwards, it was measured the levels of BDNF mRNA, intracellular and secreted BDNF and intracellular levels of Bcl-2. Results: NANT 03 increased BDNF mRNA levels in treatment with 50 and 100μM, and increased intracellular and secreted BDNF and Bcl-2 levels in a dose of 100μM. The tianeptine in the dose of 100μM increased levels of intracellular and secreted BDNF. Conclusion: The new compound showed a neuroprotective character greater than tianeptine. This suggests this new molecule can improve cognition and neuronal plasticity of bipolar patients.

Introdução: O câncer de ovário é o mais prevalente e letal câncer ginecológico. A quimioterapia é um componente importante do tratamento sistêmico clássico com uma combinação de um agente platinado e um taxano, usualmente. Invariavelmente, câncer de ovário avançado torna-se resistente à quimioterapia. Objetivos: Com base em dados recentes que demonstram um possível papel das neurotrofinas na regulação de quimiosensibilidade, decidimos estudar o impacto do fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF) sobre a atividade antitumoral de diferentes classes de agentes antineoplásicos. Métodos: Para avaliar um possível efeito sinérgico entre BDNF e diferentes combinações de tratamento para câncer de ovário, as células foram expostas a cisplatina, etoposideo, doxorrubicina e paclitaxel concomitantemente com BDNF durante 48 horas. Administração sequencial de BDNF e quimioterapia foi realizada para avaliar o potencial de BDNF em modificar a resposta ao tratamento quimioterápico dependendo de qual agente é aplicado em primeiro lugar. Resultados: Houve uma redução da viabilidade de células OVCAR-3 quando expostas a cisplatina, doxorubicina e etoposideo concomitantemente com BDNF em 61,18% (SE±1.12, p=0.002), 38,96% (SE±1.08, p=0.001) e 49,63% (SE±1.17, p<0.001), respectivamente. BDNF também reduziu significativamente o efeito do paclitaxel e doxorrubicina quando usado antes da quimioterapia com uma redução de efeito de 53,46% (SE±3.48, p=0.001) e 48,25% (SE±1.25, p=0.018), respectivamente. Além disso, o BDNF utilizado sequencialmente à doxorrubicina foi capaz de reverter a quimiotoxicidade deste agente em 37,77% (SE±1.25, p=0.018). Conclusão: Utilizando a linhagem celular de câncer de ovário (OVCAR-3), BDNF exibiu um efeito sinérgico quando administrado concomitantemente com os agentes citotóxicos doxorrubicina, etoposideo e cisplatina. Observamos também um efeito protetor de BDNF quando aplicado 24 horas antes de doxorrubicina e paclitaxel. Notavelmente, quando BDNF foi administrado após a exposição a agentes antineoplásicos, uma reversão da citotoxicidade foi observada apenas para a doxorrubicina e não para os outros agentes. / Background: Ovarian cancer is the most prevalent and lethal of gynecological malignancies. Chemotherapy is an important component of the systemic treatment with a combination of a platinum complex and a taxane one of the classic treatments. Invariably, advanced ovarian cancer becomes resistant to chemotherapy. Objective: Based on recent data demonstrating a possible role of neurotrophins regulating chemosensitivity, we decided to study the impact of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on the antitumor activity of different classes of antineoplastic agents. Methods: Primarily, to evaluate a possible synergistic effect of BDNF and different ovarian cancer treatments combination, cells were exposed to cisplatin, etoposide, doxorubicin and paclitaxel concomitantly with BDNF for 48 hours. Sequential administration of BDNF and any of the agents was carried out to evaluate if BDNF has the potential of enhancing or protecting cells from the effects of treatment depending of each agent is applied first. Results: There were a reduction in viability of OVCAR-3 cells exposed to cisplatin, doxorubicin and etoposide when used concomitantly with BDNF in 61.18% (SE 1.12, p=0.002), 38.96% (SE 1.08, p=0.001) and 49.63% (SE 1.17, p<0.001) respectively. We also found that BDNF reduced significantly the effect of paclitaxel and doxorubicin when used before chemotherapy with a reduction of effect of 53.46% (SE±3.48, p=0.001) and 48.25% (SE±1.25, p=0.018), respectively. Furthermore, BDNF used sequentially to doxorubicin was able to reverse the chemotoxicity of this agent in 37.77% (SE 1.25, p=0.018). Conclusion: In conclusion, using the human ovarian carcinoma cell line OVCAR-3, BDNF exhibited a synergistic effect when administered concomitantly to the cytotoxic agents doxorubicin, etoposide and cisplatin. We have also observed a protective effect of BDNF when applied 24 hours before doxorubicin and paclitaxel. Notably, when BDNF was administered after the exposure to the antineoplastic agents, a reversal of cytotoxicity was observed only for doxorubicin and not for the other agents.