O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o turnover da melatonina estão associados à dor pélvica crônica (DPC) associada à endometriose. Nós realizamos este estudo para entender se a secreção de melatonina, avaliada pela 6-sulfatoximelatonina urinária (aMT6-s), está correlacionada com o controle do BDNF a outros fatores como fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10), cortisol ou nível de dor. Foram analisadas vinte mulheres com idade entre 18 e 45 anos com dor pélvica crônica e diagnóstico de endometriose por videolaparoscopia. Diferenças nos padrões temporais de aMT6-s e cortisol salivar de acordo com os intervalos de tempo no dia sugerem que ambos apresentaram padrões fisiológicos de flutuação. A dispersão da média da aMT6-s obtida a cada 6 h foi plotada em uma curva de regressão polinomial correspondendo por 43% da variância no perfil de excreção. Aumentos de 1 ng/mL no BDNF sérico levaram a uma modificação média da aMT6-s de -14,32 [intervalo de confiança (IC) 95% (-24,09 a -4,59)] ou vice-versa, enquanto aumentos de 1 ng/mL no TNF sérico levaram a um aumento da excreção média de aMT6-s em 1,32 (IC 95% 0,65 a 1,98). aMT6-s não estava associada com IL-6, IL-10 ou nível de dor. Portanto, nós encontramos que o BDNF sérico está inversamente correlacionado com a aMT6-s, enquanto os níveis de TNF sérico estão positivamente correlacionados com aMT6-s. Estes achados demonstraram que a interação e as relações entre BDNF e secreção de melatonina na endometriose são complexas e que estudos longitudinais subsequentes são necessários para elucidar como estes sistemas interagem a longo prazo. / The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and melatonin turnover has been involved in the endometriosis-associated chronic pelvic pain (EACPP). We run this study to understand whether melatonin secretion, indexed by urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6-s), is correlated with BDNF controlling to other factors such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), cortisol or pain index. Twenty females, aged 18 to 45, with chronic pelvic pain and endometriosis diagnoses by videolaparoscopy, were analyzed. Differences in the temporal patterns of aMT6-s and salivary cortisol according to time-of-day intervals suggest that both presented physiological patterns of flotation. The dispersion of mean aMT6-s obtained every 6 h fitted a quadratic curve of polynomial regression accounting for 43% of the variance in the excretion profile. Increases of 1 ng/mL in serum BDNF led to a mean change in aMT6-s of -14.34 [confidence interval (CI) 95% (-24.09 to -4.59)] or vice versa, while increases of 1 ng/mL in serum TNF led to an increment of the mean aMT6-s excretion by 1.32 (CI 95%, 0.65 to 1.98). aMT6-s was not associated with interleukin (IL-6), interleukin (IL-10) or pain index. Therefore, we found that serum BDNF is inversely correlated with aMT6-s, while levels of serum TNF are positively correlated with aMT6-s. These findings demonstrated that the interaction and relations of BDNF and melatonin secretion in endometriosis are complex and that further longitudinal studies are needed to elucidate how these systems interact over a longer term.

O consumo de cafeína tornou-se popular em adolescentes devido ao aumento da ingestão de bebidas comercializadas na forma de bebidas energéticas. Alguns estudos consideram que os efeitos benéficos da cafeína são atribuídos a uma reversão dos sintomas de abstinência. Neste estudo, foram investigados os efeitos da administração crônica de cafeína em ratos desde a adolescência (40 dias de idade) até à idade adulta (3 meses de idade) na memória de reconhecimento e BDNF e proteínas relacionadas a sua sinalização nas regiões do córtex e hipocampo. A cafeína (0,3 e 1,0 g/L) foi administrada na água de beber durante o ciclo de ativo dos animais (ciclo escuro) e retirada durante os fins de semana. Este protocolo foi desenvolvido a fim de mimetizar o consumo humano. Para as experiências de privação (abstinência),a administração crônica foi interrompida 24 ou 48 h antes do teste de tarefa de reconhecimento de objetos. Na tarefa de reconhecimento de objetos, foi possível observar os efeitos positivos da cafeína sobre a memória de reconhecimento, pois os animais tiveram um bom desempenho na tarefa. Entretanto, mesmo após a interrupção do tratamento os animais continuaram desempenhando bem a tarefa, dessa forma a abstinência de um tratamento crônico com cafeína não influencia a memória de reconhecimento. A cafeína na sua dose mais alta (1,0 mg / mL) e 24 h após a retirada, causou uma diminuição nos níveis de BDNF no hipocampo e nenhum efeito sobre as proteínas proBDNF e TrkB. Em contrapartida, no córtex a cafeína em ambas as doses diminuui os níveis de BDNF, um efeito que persistiu apenas para a dose mais elevada em ambos os tempos de retirada. O ProBDNF teve seus níveis diminuídos pela cafeína (1,0 mg / mL) após 48 horas da retirada, enquanto a cafeína em ambos os tempos de retirada aumentou receptores TrkB. Como mencionado anteriormente, estes resultados mostraram que a cafeína administrada durante a adolescência até a idade adulta, seguida da sua retirada não afeta a memória de reconhecimento. Estes efeitos poderiam ser atribuídos ao desenvolvimento da tolerância por tratamento crónico. Além disso, o aumento de receptores de TrkB seguido por diminuição de BDNF pode ser contribuído para a ausência de efeitos de abstinência de cafeína na memória de reconhecimento. / The caffeine consumption has become popular among adolescents due to increased intake of beverages marketed as energy drinks. Some studies consider that the beneficial effects of caffeine are attributable to a reversal of withdrawal symptoms. This study investigated the effects cronic administration caffeine in rats since adolescent period (40 days old) until adulthood (3 months old) on recognition memory and BDNF-related proteins and their signalling in the regions of the cortex and hipocampus. Caffeine (0.3 and 1.0 g/L) was administered in drinking water during the light cycle and discontinued at weekends. This protocol was developed to mimic human consumption. For withdrawal experiments, cronic administration of caffeine was interrupted 24 or 48 h before the test session on object recognition task. In the task, we observed the positive effects of caffeine on recognition memory once that animals learned the task. However, even after treatment interuption animals continued performing the task, so the withdrawal of chronic treatment with caffeine has no effect on recognition memory. Caffeine at its highest dose (1.0 mg / mL) after 24 h and after removal, showed a decrease in BDNF levels in the hippocampus and no effect on protein proBDNF and its receptor TrkB. In contrast, in the cortex caffeine decreased BDNF levels at both doses, an effect which persisted for only the highest dose at both time of withdrawal. ProBDNF levels had decreased by caffeine (1.0 mg / mL) after 48 hours of removal, while the caffeine in both periods of increased withdrawal TrkB receptors. As mentioned earlier, these results showed that caffeine administered during adolescence to adulthood, followed by its removal does not affect recognition memory. These effects could be attributed to the development of tolerance for chronic treatment. Furthermore, the increase of TrkB receptors followed by a decrease in BDNF may be contributed to the absence of withdrawal effects of caffeine in recognition memory.

Introdução: A exposição crônica a diferentes tipos de dieta altera o metabolismo hipotalâmico e mesolímbico, podendo causar alterações no comportamento alimentar do indivíduo. O BDNF, fator de crescimento neuronal, pode atuar na modulação do comportamento alimentar tanto em vias hedônicas quanto homeostáticas. O objetivo do estudo foi investigar como o BDNF atua na modulação do comportamento alimentar em vias homeostáticas e hedônicas em ratas fêmeas com diferentes perfis metabólicos. Materiais e métodos: Ratas Wistar fêmeas adultas randomizadas por peso foram divididas em: dieta controle (C) contendo 22% de proteína e 4% de lipídios; dieta hipoproteica (LP) 8% de proteína ou dieta hiperlipídica (HF) 45% de lipídios, ad libitum, por 5 semanas, sendo o consumo medido a cada 72 horas e o peso semanalmente. O trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte, após as 5 semanas de dieta os animais ficaram em jejum por 4 horas e foram expostos ao alimento doce (Froot Loops®), previamente pesado, por 1 hora, a fim de verificar o consumo de alimento palatável em ratas com diferentes perfis metabólicos. Imediatamente após coletou-se sangue e cérebro, assim como, o peso da gordura abdominal foi mensurado. Na segunda parte do estudo, após as 5 semanas de dieta, os animais ficaram durante 7 dias no BioDAQ®, um sistema computadorizado de análise do comportamento alimentar, para avaliar o consumo da dieta habitual em ratas com diferentes perfis metabólicos. O consumo foi mensurado através de mordidas (diferença de 0,1 g na balança) e refeições (conjunto de porções por um tempo igual ou menor a 15 min, porções são mordidas ininterruptas). No dia 10 foi realizado o teste de preferência alimentar no qual o animal poderia escolher entre a dieta habitual (dieta que eles receberam por 5 semanas) ou a dieta hipersacarídica (HP) (contendo 34% lipídios, 30,2% carboidratos, 14% proteínas, 20% sacarose), com duração de 20 horas. Após 1 semana, foi coletado sangue, cérebro e mensurada a gordura abdominal. Foi realizado western blotting para tirosina hidroxilase (TH) e fosfo- tirosina hidroxilase (pTH) no núcleo accumbens, STAT3 e fosfo-STAT3 (pSTAT3) no hipotálamo. Adicionalmente, foi mensurado BDNF no soro, no núcleo do trato solitário (NTS), área tegmentar ventral (VTA) e glicemia no soro. Resultados: Nas 5 semanas de tratamento, em relação ao ganho de peso dos animais não houve diferenças significativas entre os grupos, não houve interação, apenas apresentaram efeito do tempo (p< 0,001). A gordura abdominal foi maior nas ratas HF (p= 0,002) e LP (p= 0,023) em relação aos controles. Os animais que receberam dieta HF comeram menos gramas de Froot Loops® do que os animais controle (p= 0,003). Durante a habituação ao BioDAQ® não houve diferença significativa no consumo de dieta entre os grupos. Na análise do comportamento alimentar no BioDAQ®, comparando os grupos controle versus hiperlídica (C x HF), animais HF tiveram o tamanho da refeição (g) (p=0,049), número de porções (p= p< 0,001), tamanho da refeição ciclo escuro (p= 0,002), número de porções ciclo escuro (p < 0,001) menor do que os controles e tamanho da porção ciclo escuro (p=0,006) maior do que os controles. Na análise do comportamento alimentar, comparando os grupos controle versus hipoproteica (C x LP) foram encontradas diferenças significativas nos seguintes parâmetros: média do tamanho da porção (g) (p= 0,004), média do tamanho da porção no ciclo claro (g) (p= 0,042), média do tamanho da refeição no ciclo escuro (g) (p= 0,035), média do tamanho da porção no ciclo escuro (g) (p= 0,006). Em todos os parâmetros os animais LP tiveram uma média maior do que os animais controle. No teste de preferência alimentar, os animais HF apresentaram uma média inferior aos animais controle nos seguintes parâmetros: consumo de dieta hipersacarídica (Kcal) (p= 0,034), número de refeições de dieta hipersacarídica (p= 0,016), número de porções de dieta hipersacarídica (p= 0,001). Os animais HF apresentaram médias superiores aos animais C em relação ao tamanho da porção de dieta hipersacarídica (g) (p= 0,023), PMI (intervalo entre refeições) total de dieta hipersacarídica (p= 0,022), saciedade total de dieta hipersacarídica (p= 0,008). Durante o teste de preferência alimentar comparando-se controle versus hipoproteica (C x LP), os animais (LP) apresentaram o consumo de dieta hipersacarídica (kcal) (p= 0,030) e o número de porções de dieta hipersacarídica (p= 0,003) menor que os animais controles. Os animais LP apresentaram saciedade total de dieta hipersacarídica (p= 0,046) maior do que os controles. Não houve diferenças significativas nos níveis de glicemia no soro entre os grupos. Os animais HF apresentaram as médias de pSTAT3 maior do que os controles (p= 0,013) e fosfo-tirosina hidroxilase menor do que os controles (p= 0,05). Os animais LP apresentaram STAT3 menor do que os animais controle (p= 0,035) e tiveram resultados de BDNF próximos da significância (p=0,053), tendo apresentado uma média inferior aos animais controle. Conclusões: A exposição aos diferentes tipos de dieta muda os padrões de alimentação bem como a estrutura corpórea. Tanto animais expostos a dieta HF quanto a LP apresentam alterações compatíveis com um estado de pré-resistência à leptina. O BDNF parece modular as vias homeostáticas e hedônicas do comportamento alimentar, no entanto mais estudos são necessários para entendermos melhor esses mecanismos. / Introduction: The chronic exposure to different types of diet modifies the hypothalamic and mesolimbic metabolism, what can lead to changes in the individual feeding behavior. BDNF, a neuronal growing factor, can act modulating feeding behavior in hedonic as well as in homeostatic pathways. The aim of this study was to investigate how BDNF acts modulating feeding behavior regarding hedonic and homeostatic pathways in female rats with different metabolic profiles. Materials and methods: Female adult Wistar rats randomized by weight were divided in: control diet (C) with 22% of protein and 4% of lipids; low-protein diet (LP) with 8% of protein or high fat diet (HF) with 45% of lipids, ad libitum, for 5 weeks, with the diet consumption verified every 72 hours and the weight verified weekly. The study was divided in two parts. In the first part, after 5 weeks receiving diet, animals were submitted to 4 hours of fasting and then were exposed to sweet food (Froot Loops®), previously weighted, for 1 hour to verify the palatable food consumption in rats with different metabolic profiles. Immediately after, blood and brain were collected and the abdominal fat weight was verified. In the second part of the study, after 5 weeks receiving diet, the animals were submitted to the BioDAQÒ, a computer system of feeding behavior analyses, to evaluate the habitual diet consumption in rats with different metabolic profiles for 7 days. The consumption was measured through bites (0.1g of difference in the scale) and meals (a group of portions for a period of time less or equal than 15min, portions are uninterrupted bites). On day 10 the food preference test was done and the animals could choose between the habitual diet (the one they have received for 5 weeks) and the high sucrose palatable diet (HP) (with 34% of lipids, 30.2% of carbohydrates, 14% of protein, 20% of sucrose) for a period of 20 hours. After one week, blood and brain were collected and abdominal fat was measured. Western blotting was used to verify the content of tyrosine hydroxylase (TH) and phospho-tyrosine hydroxylase (pTH) in the nucleus accumbens, STAT3 and phospho-STAT3 (pSTAT3) in the hypothalamus. Additionally, BDNF was measured in the serum, in the solitary tract nucleus (NTS) and in the ventral tegmental area (VTA) and glycemia was also verified. Results: Considering the 5 weeks of treatment regarding animals weight gain there was no significant difference between groups and no interaction, only an effect of time (p<0.001). Abdominal fat was higher in HF (p=0.002) and LP (p=0.023) rats comparing to controls. Animals that received HF diet ate less grams of Froot Loopsâ than controls (p=0.003). During the habituation to the BioDAQÒ no significant difference was seen in the consumption of the diet between the groups. When analyzing feeding behavior in the BioDAQÒ, comparing control against high fat groups (C x HF), HF animals had a decrease in the size of the meal (g) (p=0.049), number of portion (p<0.001), meal size in the dark phase (p=0.002), number of portions in the dark phase (p<0.001) compared to controls while the size of the portion in the dark phase (p=0.006) was bigger than controls. Analyzing feeding behavior comparing control against low-protein groups (C x LP) a significant difference was observed in the following parameters: average of the size of the portion (g) (p=0.004), average of the size of the portion in the light phase (g) (p=0.042), average of the size of the meal in the dark phase (g) (p=0.035), average of the size of the portion in the dark phase (g) (p=0.006). LP animals showed a higher average than controls in all parameters. In the food preference test, HF animals showed a lower average than controls in the following parameters: consumption of high sucrose palatable diet (Kcal) (p=0.034), number of meals of high sucrose palatable diet (p=0.016), number of portions of high sucrose palatable diet (p=0.001). HF animals showed higher averages than controls regarding the size of the portion of the high sucrose palatable diet (g) (p=0.023), total PMI (post interval meal) of high sucrose palatable diet (p=0.022) and total satiety of high sucrose palatable diet (p=0.008). In the food preference test comparing controls against low-protein groups (C x LP), LP animals showed a lower consumption of high sucrose palatable diet (Kcal) (p=0.030) and a lower number of portions of high sucrose palatable diet (p=0.003) than control animals. LP animals showed total satiety of high sucrose palatable diet (p=0.046) bigger than controls. There was no significant difference in the glycemia levels between groups. HF animals had pSTAT3 averages higher than controls (p=0.013) and phospho-tyrosine hydroxylase lower than controls (p=0.05). LP animals showed STAT3 lower than control animals (p=0.035) and had BDNF results close to the significance (p=0.053), showing a lower average than control animals. Conclusion: The exposure to different types of diets changes the feeding patterns as well as the body structure. Animals exposed to HF diet as well as those exposed to LP diet showed changes related to a leptin pre-resistant state. BDNF seems to modulate homeostatic and hedonic feeding behavior pathways, however more studies are necessary to a better understanding of the mechanisms.

Resumo não disponível

Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. / It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.

Introdução: A formação da memória envolve mudanças na expressão de genes neuronais. Remodelações epigenéticas da cromatina e modificações pós-traducionais reversíveis no DNA ou nas proteínas histonas representam mecanismos centrais na regulação da expressão gênica durante o desenvolvimento do cérebro e a aprendizagem inicial ou recuperação da memória. Desequilíbrios nos níveis de acetilação de histonas estão associados à uma ampla variedade de desordens cerebrais. Histonas deacetilases (HDACs) desempenham um papel fundamental na homeostase da acetilação de histonas e na regulação de atividades celulares fundamentais como a transcrição, tornando-as um foco de estudo. Evidências mostram que a administração de inibidores de histonas deacetilases (HDACis) restauram a memória associada à regulação da expressão gênica e melhora a memória em ratos. Estudos em modelos animais têm mostrado que a formação da memória envolve uma série de alterações bioquímicas em várias áreas do sistema nervoso central, entre as quais se destacam o hipocampo e a amígdala basolateral (BLA). Neste contexto, fármacos experimentais, como a tricostatina A (TSA), que atuam sobre mecanismos epigenéticos, têm sido recentemente propostos como potenciais terapias para o tratamento de disfunção cognitiva e memória associados a doenças neurológicas e psiquiátricas. Objetivo: Neste trabalho objetivamos compreender e elucidar o papel da acetilação de histonas em processos envolvidos na modulação da memória utilizando o fármaco TSA e se baseia na hipótese de que a atividade de HDACs é essencial para a modulação das respostas de aprendizado na tarefa de esquiva inibitória (IA). Métodos: Ratos Wistar foram canulados bilateralmente na amígdala. Os efeitos das micro-infusões intra-amigdalares de TSA foram observados na consolidação e na extinção da memória após o treino na tarefa de esquiva inibitória e nos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) na BLA e no hipocampo referentes à consolidação da memória. Resultados: Os resultados demonstraram que a infusão intra-amigdalar de TSA 1.5 h, 3 h e 6 h após o treino na tarefa de esquiva inibitória resulta na melhora da memória de longa duração (LTM). TSA acelerou a extinção da memória quando infundido imediatamente pós-teste. Além disso, aumentou os níveis de BDNF no hipocampo. Conclusão: Estes resultados indicam que eventos epigenéticos possuem um papel importante no aprendizado e na memória através da atividade de HDACs. / Introduction: Memory formation involves changes in the expression of neuronal genes. Epigenetic remodeling of chromatin and reversible post-translational modifications in the DNA or in the histone proteins represent central mechanisms in the regulation of gene expression during brain development and early learning or memory retrieval. Imbalances in the levels of histone acetylation are associated with a wide variety of brain disorders. Histone deacetylases (HDACs) play a key role in homeostasis of histone acetylation and regulation of fundamental cellular activities, such as transcription, making them a focus of study. Evidences shows that the administration of histone deacetylases inhibitors (HDACis) restore the memory associated with the regulation of gene expression and improves memory in rats. Studies in animal models have shown that memory formation involves a series of biochemical changes in several areas of the central nervous system, which the hippocampus and basolateral amygdala (BLA) are the most highlighted. In this context, experimental drugs, such as trichostatin A (TSA), that act on epigenetic mechanisms, have recently been proposed as potential therapies for the treatment of memory and cognitive dysfunction associated with psychiatric and neurological disorders. Objective: In this work we aimed to understand and elucidate the role of histone acetylation in processes involved in memory modulation using the drug TSA and is based on the hypothesis that HDACs activity is essential for the modulation of learning answers in the inhibitory avoidance (IA) task. Methods: Wistar rats were cannulated bilaterally in the amygdala. The effects of TSA micro-infusions into the BLA were observed in the consolidation and extinction of memory after training in the inhibitory avoidance task and the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the BLA and hippocampus related to memory consolidation. Results: The results demonstrated that the TSA infusion into BLA 1.5 h , 3 h and 6 h posttraining in the inhibitory avoidance task results in improved long-term memory (LTM). TSA accelerated the extinction of memory when infused immediately post-test. In addition, increased levels of BDNF in the hippocampus. Conclusion: These results indicate that epigenetic events play an important role in learning and memory by HDAC activity.

Base teórica: Pacientes com alguns distúrbios psiquiátricos, como transtorno bipolar e depressão maior apresentam alteração de biomarcadores ligados à inflamação, estresse oxidativo e neurotrofinas. A relação entre estas susbstâncias tornou possível a criação de um Índice de Toxicidade Sistêmica (ITS) aplicável a algumas desordens psiquiátricas. Transtornos do humor são comuns em pacientes com fibromialgia (FM), despertando o interesse no estudo destes biomarcadores e do ITS nesta síndrome. Objetivos: Determinar os níveis de citocinas (IL-6, IL-10, IL-8 e TNF-α), de Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) e de marcadores de estresse oxidativo (carbonil e TBARS - Thiobarbituric Acid Reactive Substances) em pacientes femininas com FM, relacionando com dados clínicos, níveis de depressão/qualidade de vida e comparando a mulheres saudáveis. Métodos: Foram avaliados os níveis de IL-6, IL-10, IL-8, TNF-α, BDNF, carbonil e TBARS em um estudo transversal incluindo 69 pacientes femininas com FM e 61 mulheres saudáveis. Os níveis de interleucinas foram medidos por citometria de fluxo, as concentrações de BDNF foram avaliadas pelo método de ELISA, e os marcadores de estresse oxidativo foram estudados por espectrofotometria (TBARS) e determinação de grupos carbonil. Além disso, o grupo com FM foi avaliado pelo Questionário de Impacto da Fibromialgia – Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) e pelas escalas de depressão de Hamilton e de Beck. Resultados: Os grupos tinham a mesma faixa etária (44,5 ± 6,4 anos no grupo FM e 44,0 ± 6,7 no grupo saudável; p = 0,613). As pacientes com FM tinham, caracteristicamente, longa duração de doença (8,5 ± 6,5 anos), importante impacto na qualidade de vida (FIQ 70,2 ± 17,8) e a maior parte apresentou depressão em algum grau (82,6% pelo BDI e 87,0% pelo HDRS). Os níveis séricos de IL-10 foram significativamente maiores no grupo com FM (p = 0,006), enquanto as demais citocinas, BDNF e marcadores de estresse oxidativo não diferiram entre os grupos. Não houve correlação significativa entre os diversos biomarcadores, tornando impossível o cálculo do ITS para pacientes com FM. Conclusão: Este estudo foi o primeiro a testar um índice conjunto de biomarcadores, já avaliados isoladamente em estudos prévios, em pacientes com FM. No entanto, a ausência de correlação estatística entre os níveis séricos destas substâncias não permitiu o cálculo do ITS e sua aplicação em FM, tal como em distúrbios do humor. No entanto, observamos níveis significativamente maiores de IL-10 em pacientes fibromiálgicas, resultado que merece avaliação específica em pesquisas futuras. / Background: Patients with certain psychiatric diseases, such as bipolar disorder and major depression present alteration of biomarkers related to inflammation, oxidative stress and neurotrophins. The relationship between these substances made possible the creation of a Systemic Toxicity Index (STI) applicable to some psychiatric disorders. Mood disorders are common in patients with fibromyalgia (FM), arousing the interest in the study of these biomarkers and STI in this syndrome. Objectives: Determine the levels of cytokines (IL-6, IL-10, IL-8 and TNF-α), Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) and markers of oxidative stress (carbonyl and TBARS - Thiobarbituric Acid Reactive Substances) in female patients with FM, correlating with clinical data, levels of depression/quality of life and comparing to healthy women. Methods: We evaluated the levels of IL-6, IL-10, IL-8, TNF-α, BDNF, TBARS and carbonyl in a cross-sectional study including 69 female FM patients and 61 healthy women. Interleukins levels were measured by flow cytometry, BDNF concentrations were tested by ELISA method, and oxidative stress markers were studied spectrophotometrically (TBARS) and by the determination of carbonyl groups. In addition, the FM patients were evaluated by the Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) and Hamilton and Beck`s depression scales. Results: The groups had the same age range (44.5 ± 6.4 years in the FM group and 44.0 ± 6.7 in the healthy group; p = 0.613). The FM patients have characteristically long disease duration (8.5 ± 6.5 years), relevant impact on quality of life (FIQ 70.2 ± 17.8) and most presented depression in some level (82.6% by BDI and 87.0% by HDRS). Serum levels of IL-10 were significantly higher in the FM women (p = 0.006), while the other cytokines, BDNF and oxidative stress biomarkers did not differ between the groups. There was no significant correlation between the various biomarkers, making it impossible to calculate STI for patients with FM. Conclusion: This study was the first to test an index of a biomarkers set, already evaluated in isolation in previous studies, in patients with FM. However, the absence of statistical correlation between serum levels of these substances did not allow the calculation of STI and its application in FM, such as in mood disorders. However, we observed significantly higher levels of IL-10 in FM patients, a result that deserves in-depth evaluation in future surveys.

A encefalopatia causada pela hipóxia-isquemia durante o período neonatal é frequente e extremamente prejudicial para o encéfalo do recém-nascido. O estresse oxidativo é um componente da sua fisiopatologia e está relacionado à morte celular encontrada em animais submetidos ao modelo de hipóxiaisquemia, o que resulta em danos às células neurais, expresso em problemas cognitivos e alterações comportamentais. O exercício físico durante a gestação possui potencial terapêutico, considerando os benefícios que ele produz tanto para a mãe quanto para o feto. Nosso grupo demonstrou o efeito neuroprotetor que a natação materna apresenta para o filhote de ratos, através de uma regulação antioxidante positiva e biogênese mitocondrial. Com isso o objetivo deste trabalho foi avaliar se a adaptação proporcionada pelo exercício materno é capaz de amenizar os efeitos prejudiciais da hipóxia-isquemia neonatal e se eles persistem até a fase adulta, se manifestando através de alterações comportamentais. Ratas Wistar adultas realizaram o protocolo de natação materna antes e durante a gestação. Os filhotes dessas mães foram submetidos ao modelo de hipóxia-isquemia 7 dias após o seu nascimento, permanecendo na caixa com cuidados maternos até completarem 21 dias de vida, quando ocorreu o desmame e uma parte dos animais foi eutanasiada. Cerebelo, córtex parietal, hipocampo e estriado foram dissecados e utilizados para a avaliação dos parâmetros de estresse oxidativo. A outra parte dos animais permaneceu no biotério até a fase adulta, quando realizaram os testes comportamentais juntamente com a quantificação dos níveis de BDNF nas mesmas estruturas. Os animais que foram submetidos ao modelo de hipóxiaisquemia apresentaram uma modulação antioxidante dependente de estrutura juntamente com um aumento da atividade motora no campo aberto. Nas estruturas do hipocampo e córtex parietal foi observada uma diminuição dos níveis de espécies reativas, enquanto no estriado ocorreu um aumento estatisticamente significativo. O protocolo de nado materno apresentou uma melhora na memória de longo prazo no reconhecimento de objetos, porém, essa modulação não foi suficiente para deter os efeitos deletérios da encefalopatia neonatal induzida pela hipóxia-isquemia. Os níveis de BDNF não foram significativamente alterados em nenhum grupo experimental. Nossos dados sugerem que a hipóxia-isquemia produz efeitos deletérios sobre o encéfalo, demonstrados por alterações bioquímicas e comportamentais, que não puderam ser prevenidas pelo exercício de natação materno. / Encephalopathy caused by hypoxia-ischemia in the neonatal period is frequent and extremely harmful to the brain of the newborn. Oxidative stress is a component of the pathophysiology and is linked to cell death found in animals subjected to hypoxia-ischemia model, which results in damage to neural cells, expressed as cognitive impairment and behavioral changes. Exercise during pregnancy has therapeutic potential, considering the benefits it produces for both mother and fetus. Our group demonstrated the neuroprotective effect that maternal swimming presents to the offspring of rats, through a positive antioxidant regulation and mitochondrial biogenesis induction. Therefore, the objective of this study was to evaluate whether the adaptation provided by maternal exercise can minimize the harmful effects of neonatal hypoxiaischemia and if they persist into adulthood, manifesting through behavioral changes. Adult female Wistar rats performed the maternal swimming protocol before and during pregnancy. The pups delivered were submitted to the model of hypoxia-ischemia 7 days after birth, remaining in the box with maternal care until they are 21 days of life, when they were weaning and a part of the animals was euthanized. Cerebellum, parietal cortex, hippocampus, and striatum were dissected and used for the evaluation of oxidative stress parameters. The other part of the animals remained in the animal facility until adulthood, when performed behavioral tests along with the quantification of BDNF levels in the same structures. The animals which were subjected to hypoxia-ischemia model presented an antioxidant modulation dependent structure, along with an increase in motor activity in the open field. In hippocampal and parietal cortex structures were observed a decrease in the levels of reactive species, while the striatum had a statistically significant increase. Maternal swimming protocol showed an improvement in long-term memory evaluated by object recognition task, however, this modulation was not enough to stop the deleterious effects of neonatal encephalopathy induced by hypoxia-ischemia. BDNF levels were not significantly altered in any experimental group. Our data suggest that hypoxiaischemia produces deleterious effects on the brain, demonstrated by biochemical and behavioral changes, which could not be prevented by maternal swimming exercise.

Introdução: Apesar da ampla utilização da psicoterapia psicodinâmica no tratamento de uma variedade de transtornos mentais, os mecanismos de ação que contribuem para a sua eficácia ainda precisam ser elucidados. Neste contexto, pode ser interessante investigar tanto fatores psicodinâmicos quanto neurobiológicos que possam estar envolvidos no processo psicoterápico. É possível estudar estes aspectos separadamente, desde que não seja ignorado o fato de que, na prática, eles são inseparáveis. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem sido implicado nos mecanismos de memória e plasticidade sináptica, processos possivelmente envolvidos nas mudanças geradas pela psicoterapia. Método: Este trabalho refere-se a resultados preliminares de um estudo naturalístico longitudinal, em que 73 pacientes iniciaram psicoterapia psicodinâmica e alguns deles já foram avaliados em três momentos distintos: antes do início (tempo 0), após cerca de seis meses (tempo 1), e após cerca de um ano (tempo 2). Foi realizado um estudo transversal com os dados de antes do início da psicoterapia, com foco no estudo das relações objetais (RO) e de suas relações com outros parâmetros importantes para o tratamento psicoterápico. Também foi realizada uma comparação preliminar entre os pacientes nos três momentos do tratamento, em relação aos níveis séricos de BDNF. Resultados: Foram encontradas correlações interessantes das RO com estilo defensivo, gravidade de sintomas e qualidade de vida. Foram encontrados também padrões diferentes de RO entre diferentes grupos diagnósticos. Usando Modelagem de Equações Estruturais generalizadas para comparar os três grupos, observamos uma diferença significativa no nível sérico de BDNF entre os três tempos de tratamento (p = 0,02). Encontramos também diferentes padrões de variação nos níveis de BDNF em diferentes grupos de diagnósticos. Os grupos “sem diagnóstico de Eixo I” e “Transtornos de Ansiedade” tiveram uma redução nos níveis séricos de BDNF ao longo do tratamento, enquanto os pacientes com transtorno de humor apresentaram aumento. Discussão: Estes resultados podem, por um lado, contribuir para a compreensão de como o mundo interno dos pacientes, acessado através das RO, está envolvido no processo terapêutico. Além disso, estes resultados também corroboram com a hipótese de que a psicoterapia pode ter um efeito sobre os mecanismos de neuroplasticidade. A diferença no padrão de variação entre os diagnósticos permite pensar que a psicoterapia pode agir através de mais de uma via neurobiológica, possivelmente de acordo com as necessidades de cada paciente. Podemos arriscar uma tentativa de integrar esses dois resultados em alguns de seus aspectos. No entanto, é importante considerar o fato de que estamos lidando com uma população heterogênea em termos de diagnósticos e uso de medicações. Embora preliminares, estes resultados podem ser importantes na geração de hipóteses para estudos posteriores. / Introduction: Despite the extensive use of psychodynamic psychotherapy for a variety of mental disorders, the mechanisms of action that contribute to its effectiveness remain to be elucidated. In this context, it can be interesting to investigate both psychodynamic and neurobiological factors that may be involved in the psychotherapeutic process. We can study these aspects separately, since it's not disregarded the fact that they are inseparable in practice. The brain derived neurotrophic factor (BDNF) have been implicated in memory mechanisms and synaptic plasticity, processes possibly involved in the changes generated by psychotherapy. Method: This work refers to preliminary results of a naturalistic longitudinal study, in which 66 patients initiated Psychodynamic Psychotherapy and some of them were already evaluated in 3 different moments: before starting (time 0), after about 6 months (time 1), and at about 1 year (time 2). We performed a cross-sectional study with patients before starting psychotherapy, focusing the study of object relations (OR) and its relations with other important parameters to this treatment. We also made a preliminary comparison between patients in those three moments of the treatment, regarding BDNF serum levels. Results: We found interesting correlations of OR with defensive style, symptom severity and quality of life, as well as different patterns of OR between different diagnoses. By using Generalized Structural Equation Modeling to compare the three groups, we found a significant difference in serum BDNF levels between the three times of treatment (p=0.02). We also found different patterns of variation in BDNF levels in different groups of diagnoses. Groups without a diagnosis of Axis I and with Anxiety Disorders, had a reduction in serum BDNF levels during treatment, while patients with mood disorder showed an increase. Discussion: These results may, by one hand, contribute to understanding how the inner world of patients, accessed by OR, is involved in the therapeutic process. By the other hand, our finding corroborates with the hypothesis that psychotherapy can have an effect on mechanisms of neuroplasticity. The difference in the pattern of variation between the diagnoses to suggest that psychotherapy may act through more than a neurobiological pathway, possibly according to the needs of each patient. We can venture an attempt to integrate these two results in some aspects of them. However, it is important to consider the fact that we are dealing with a heterogeneous population in terms of diagnoses and medication use. Although preliminary, these results may be important in generating hypotheses for further studies.

Background: It has been suggested that there is an association between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and the neuropathology of Alzheimer’s disease (AD). However, little is known about the role of BDNF in subjects with mild cognitive impairment (MCI). In the present study, we investigated BDNF serum levels in healthy elderly, amnestic MCI, and mild to moderate AD patients in order to identify a possible role for this neurotrophin in preclinical and early stages of AD. Methods: BDNF serum levels were measured by sandwich-ELISA in healthy elderly (n=20), amnestic MCI patients (n=15) and AD patients (n=25), 12 mild and 13 moderate. MMSE scores, level of education and age were analyzed for a possible correlation with BDNF levels. Results: BDNF serum levels were significantly different between MCI patients and healthy subjects (p=0.003); MCI and mild AD patients (p=0.023); and MCI and moderate AD patients (p=0.050). BDNF showed no correlation with MMSE scores, age or level of education. Limitations: The small sample size in the present investigation could be a limitation. However, we carried out a power calculation that showed values higher than 80% for a confidence level of 95%. Conclusion: The fact that BDNF serum levels differentiated amnestic MCI patients from healthy elderly and AD patients suggests a possible role for BDNF as a preclinical biomarker of AD.