The aim of the present work was to contribute to establish robust and high throughput methodology of interest in the "Drug Discovery" step commonly done in pharmaceutical laboratories. This purpose involves the exploration of the possibilities of the potentiometric Sirius methodology to determine both acidity constants and solubilities of drugs and other bioactive compounds and also to do a study about how to improve bioavailability of a model drug, Amphotericine 8, by increasing its dissolution rate. In the first part of this project, the acidic dissociation enthalpies and constants of anilinium, protonated tris (hydroxymethyl)- aminomethane (HTris+), benzoic and acetic acids, have been determined at several temperatures in pure water and in methanol/water mixtures by potentiometry method. The pK(a) values determined by this technique are in accordance with those values determined by ITC method in our laboratory and also with those other values from literature. Also dissociation enthalpies can be obtained from potentiometric pK(a) values by means of the Van't Hoff approach and these obtained values are in agreement with those ones determined directly by calorimetry in our laboratory. In the second part, we focused on studying about solubility. The Chasing Equilibrium method offers an alternative to the classical procedures to measure the solubility of compounds with acid-base properties. The method is fast and yields accurate results. In this work, the solubility of several compounds including acids and bases was determined through the Chasing Equilibrium approach. A study of experimental conditions in terms of sample weight was performed to measure solubilities. The study shows that only a limited range of weights, depending on the nature and solubility of the compounds, is adequate to obtain reliable results. In the third part of this work, the solubility vs. pH profiles of five ionizable drugs of different nature (a monoprotic acid, a monoprotic base, a diprotic base and two amphoteric compounds showing a zwitterionic species each one) have been determined through two different methodologies: the classical Shake-Flask (S-F) and the potentiometric Cheqsol methods using in both instances the appropriate Henderson-Hasselbalch (H-H) or derived relationships. The results obtained independently from both approaches are consistent. A critical revision about the influence of the electrolyte used as buffering agent in the S-F method on the obtained solubility values is also performed. Thus, some deviations of the experimental points with respect the H-H profiles can be attributed to specific interactions between the buffering electrolyte and the drug due to the hydrotrophic character of citric and lactic acids. In other cases, the observed deviations are independent of the buffers used since they are caused by the formation of new species such as drug aggregates (cefadroxil) or the precipitation of a salt from a cationic species of the analysed compound (quetiapine). In the forth part, the objective was to compare the dissolution behavior of tablets prepared from solid dispersions prepared in DMSO dissolvent with and without drug-carrier and also with and without surfactants in aqueous and acidic solutions. Amphotericine B was used as a model drug. Two types of carriers were used; mannitol, inulin. Solid dispersions with two different drug loads were prepared by freeze drying method. It was found that the drug dissolution rate in aqueous and acidic solutions was significantly increased in the presence of drug-carrier and surfactants. X-ray powder diffraction revealed that all solid dispersions were fully amorphous. / El objetivo del presente trabajo ha sido contribuir a establecer metodología robusta y de high throughput de interés en la etapa conocida como "Drug Discovery" que tiene lugar en los laboratorios farmacéuticos al inicio del proceso de desarrollo de nuevos fármacos. Este objetivo ha implicado la exploración de las posibilidades de la metodología potenciométrica establecida y comercializada por Sirius Analytical Ltd. para la determinación de las constantes de acidez y de la solubilidad de compuestos bioactivos y también un estudio sobre la mejora de la biodisponibilidad de un fármaco muy insoluble tomado como modelo mediante el aumento de su velocidad de disolución. En la primera parte de esta Tesis se han determinado potenciométricamente las constantes de disociación ácida y la variación de entalpía asociada de dos bases y dos ácidos tomados como modelo en agua pura y en mezclas de metanol/agua (0-60% w/w) a varias temperaturas (25-55°C). Esto ha implicado la puesta a punto de la estandarización del sistema potenciométrico en las condiciones de trabajo. Los valores de pK(a) determinados son concordantes con los que ofrece la literatura. Se han calculado también las entalpias de disociación en los distintos solventes binarios estudiados mediante la ecuación de Van't Hoff a partir de los valores experimentales de pK(a). La consistencia de los resultados obtenidos con los de la literatura, obtenidos directamente por calorimetría, confirma la robustez de la metodología. En la segunda parte de este trabajo, el estudio se centró sobre la determinación potenciométrica de la solubilidad de ácidos y bases mediante el método conocido como Chasing Equilibrium, como alternativa a los procedimientos clásicos de equilibración. El método es rápido y produce resultados precisos. Se ha realizado un estudio sobre las condiciones experimentales óptimas en términos de peso de la muestra para medir eficazmente la solubilidad. El estudio muestra que, en función de la naturaleza y solubilidad de los compuestos, existe un intervalo limitado de peso de muestra adecuado para obtener resultados fiables. En la tercera parte de la presente memoria, se estudian los perfiles de solubilidad en función del pH de cinco fármacos ionizables de naturaleza diferente, un ácido y una base monopróticos, una base diprótica y dos compuestos anfóteros que muestran una especie zwitteriónica cada uno. Se han determinado los perfiles de solubilidad mediante el método clásico de equilibración (Shake-Flak, S-F) y el potenciómétrico y, en ambos casos, se han utilizado las relaciones apropiadas de Henderson-Hasselbalch (H-H) o derivadas. Los resultados obtenidos de forma independiente por ambos métodos son consistentes. Se ha hecho un estudio crítico acerca de la influencia del electrolito utilizado como agente tampón en el método S-F en los valores de solubilidad obtenidos y se han observado algunas desviaciones de los puntos experimentales con respecto a los perfiles esperados que pueden ser debidas a interacciones específicas entre el electrolito tampón y el fármaco. En otros casos, las desviaciones observadas son independientes de los tampones utilizados y se pueden atribuir a la formación de nuevas especies tales como agregados iónicos del fármaco en estudio o la precipitación de una sal a partir de una especie catiónica del compuesto analizado. En la cuarta parte de esta memoria el objetivo ha sido estudiar la velocidad de disolución de comprimidos preparados a partir de dispersiones sólidas de un fármaco modelo con y sin portador del fármaco y también en presencia y en ausencia de tensioactivo en soluciones acuosas neutras y ácidas. Como fármaco modelo se estudió la Anfotericina B y se utilizaron como portadores manitol e inulina y como tensioactivos se ensayaron el deoxicolato de sodio (SDC) y el laurilsulfato de sodio (SLS). La difracción de rayos X reveló que el fármaco en estudio se hallaba en estado amorfo en todas las dispersiones sólidas estudiadas. Se puede concluir que la velocidad de disolución del fármaco se incrementa significativamente en presencia de portador y tensioactivo.

La presente tesis doctoral quiere contribuir al conocimiento del proceso de desarrollo de la industria automovilística en España mediante la elaboración de una historia económica y empresarial de FASA (FASA-Renault), desde su constitución, en 1951, hasta 1985, momento en que tanto la empresa como el sector en su conjunto se encuentran ya en su madurez. El estudio de FASA es pertinente y relevante, ya que estuvo presente desde los inicios del despegue del sector y representó un 24% de la producción acumulada durante el período. La mayor novedad de la investigación es la explotación de unas fuentes directas de información hasta el presente no exploradas –Actas del Consejo de Administración y las Actas de la Junta General de Accionistas– o infrautilizadas –Memorias de Actividad. Los principales trabajos que han analizado el proceso de desarrollo de la industria automovilística en España son los de Jordi Catalan y José Luis García Ruiz. Jordi Catalan sostiene que entre los factores explicativos del despegue sobresale la aplicación de políticas estratégica. Por su parte García Ruiz resta importancia al posible efecto de las políticas aplicadas. El primer objetivo del trabajo es aportar evidencia empírica que refuerce la hipótesis sobre el papel propulsor de las políticas industriales estratégicas de corte proteccionista en los procesos de industrialización de los países en fase de actualización en la línea trazada por las investigaciones de Ha-Joon Chang. Sin embargo, aunque las políticas aplicadas pueden explicar parte del desarrollo de una industria, no justifican el éxito de una empresa en concreto. Por ello, el segundo objetivo del trabajo es establecer los factores determinantes del proceso de crecimiento de FASA. La hipótesis examinada es que el éxito de FASA provino de la materialización de la triple inversión descrita por Chandler y que ello fue posible por la transferencia de recursos y capacidades por parte de Renault. La tesis doctoral consta de una introducción, a modo de capítulo inicial, más otros cuatro capítulos en los que se ofrece una historia económica y empresarial de FASA que sigue un orden cronológico y adopta una perspectiva evolutiva. En el primer capítulo se expone el proceso de constitución de la empresa y se analizan los años en que se ensambló el Renault 4CV. En el siguiente capítulo, que transcurre entre 1958 y 1965, se estudia la transformación de FASA de simple planta ensambladora a auténtica fabricante de automóviles de turismo. En el tercer capítulo, que abarca de 1965 a 1974, se analiza el proceso de transformación de FASA-Renault en una gran empresa mediante la realización de la triple inversión. Finalmente, en el último capítulo se analiza la trayectoria de FASA-Renault durante la crisis de la estanflación. En primer lugar, el trabajo ha aportado nueva evidencia empírica que refuerza la hipótesis de Chang conforme la mayor parte de economías en proceso de actualización han empleado políticas activas para la promoción del desarrollo económico. La evidencia aportada en los dos primeros capítulos muestra como fue la política industrial consistente en reservar el mercado del automóvil a los fabricantes instalados, la condición necesaria que forzó a Renault a ceder las licencias de producción. Es importante resaltar que para Renault su óptimo era vender directamente en España la producción realizada en Francia, mientras que su second best era montar en Valladolid los conjuntos completos fabricados en Billancourt. Además, fue la obligatoriedad de incorporar unos amplios porcentajes de producción doméstica la que obligó a Renault a ceder la producción de componentes estratégicos como el motor. La evidencia aportada en los capítulos tercero y cuarto valida la hipótesis conforme el éxito de FASA-Renault se sostuvo en la materialización de la triple inversión –en producción, comercialización y managment– que Chandler relaciona directamente con el auge de la gran empresa industrial moderna. Asimismo, los datos analizados señalan que fue la transferencia de recursos financieros, humanos y técnicos por parte de la régie Renault la que posibilitó que la compañía castellana alcanzara las capacidades competitivas necesarias, situándose en el mismo nivel de desarrollo que las factorías francesas. Merced a ello FASA-Renault se convirtió en el principal centro de producción de automóviles Renault fuera de Francia. / The aim of the Ph.D. dissertation is to contribute to improve our knowledge of the development process in the automotive industry in Spain. This research undertakes an economic history of the firm “FASA-Renault” between its foundation in 1951 and 1985 when the Spanish economy was about to join the EEC. In the analysis of the firm through the thesis, a chronological structure and an evolutionary perspective is adopted. The study of FASA is relevant: throughout the period examined, the firm produced on average up to a 24% of the total volume of cars manufactured in Spain. The objective is twofold. First, in chapters 1 and 2 empirical evidence of the role of strategic policy on the industrialization of developing countries is provided. The results go in line with the hypothesis drawn by Chang (1994, 2002). Market protection was the necessary condition that forced Renault to transfer its technology and its production licenses to FASA. More importantly, the optimum for Renault was to sell in Spain the cars that were produced in France, while its second best was to assemble in Spain the complete sets manufactured in the France. Second, in chapters 3 and 4 the key factors for FASA-Renault’s success are established. Following Chandler (1990), it is possible to argue that the accomplishments of the firm came from the realization of the triple investment in production, commercialization and management. As a result, FASA became the main Renault production center outside France.

Con el ánimo de contribuir a la construcción de la nueva cooperación comercial entre la Comunidad Europea (CE) y los países de África, el Caribe y el Pacífico (ACP), esta tesis se centra en el estudio del actual régimen de acceso a productos agrícolas concedido por la CE al grupo ACP. En concreto, se realiza un análisis y una evaluación del Protocolo del Azúcar CE-ACP (o, formalmente, el Protocolo nº 3 sobre el azúcar ACP), el cual aparece, por primera vez, en el Convenio de Lomé firmado el 28 de febrero de 1975. La principal preocupación por este instrumento de cooperación en particular es que su contenido es más beneficioso que el los demás Protocolos de productos agrícolas. Así, este acuerdo comercial sobre el azúcar es el único que se basa en un compromiso de compra, por parte de la CE, y de venta, por el lado de los ACP, de unas cantidades especificadas en el marco de un elevado precio garantizado. En la práctica, estos compromisos especiales han implicado transferencias monetarias sustanciales y un nivel de estabilidad significativo de los ingresos de exportación de azúcar para algunos de los países ACP participantes, especialmente para aquellos que presentaron vínculos comerciales históricos con Gran Bretaña. El objetivo final de este estudio consiste en proponer si el Protocolo del Azúcar CE-ACP debe ser integrado en los AAE o, por lo contrario, si es mejor mantenerlo bajo la posible exclusión permitida en el artículo XXIV del Acuerdo General sobre Aranceles y Comercio (GATT). Esta investigación también presenta la opción para el Protocolo del Azúcar de ser incluido en el Sistema de Preferencias Generalizadas (SPG) de la CE, aunque las reducciones arancelarias y no arancelarias, junto a las exenciones específicas, sean menos generosas que las otorgadas a las importaciones europeas de productos ACP. Con esta finalidad, en este estudio se efectúa una evaluación de impacto del Protocolo del Azúcar CE-ACP sobre el desarrollo económico de los países ACP beneficiarios. Con ello, se demuestra que las transferencias monetarias implícitas apropiadas por las empresas azucareras de los Estados ACP participantes no han logrado, en general, una expansión del bienestar económico de sus economías. Este resultado ha sido alcanzado utilizando distintos modelos econométricos: un modelo de regresión lineal, un modelo de corrección de errores y un modelo con datos panel. En consecuencia, concluimos que el Protocolo del Azúcar CE-ACP no ha funcionado como un verdadero instrumento de cooperación al desarrollo. Para recomendar cómo mejorar las relaciones comerciales CE-ACP sobre el azúcar, el trabajo econométrico realizado se ha complementado con el análisis del funcionamiento del mercado internacional del azúcar (especialmente en relación a los precios y a los flujos comerciales). Asimismo, se ha considerado la reforma de la Política Agrícola Común ante los cambios que implicará en el mercado europeo del azúcar. Todos estos elementos nos permiten sugerir dos opciones alternativas al Protocolo, permitidas en el Acuerdo de Cotonú, con vistas a dirigir la cooperación comercial CE-ACP sobre el azúcar desde 2008, momento en el que está prevista la progresiva aplicación de los Acuerdos de Asociación Económica (AAE) CE-ACP.Ambas opciones son compatibles con las normas de la Organización Mundial del Comercio y dependen de la decisión de cada Estado ACP respecto a la celebración de un AAE con la CE. Por un lado, para aquellos Estados ACP que decidan implementar un AAE, consideramos que el azúcar debería quedar cubierto en los esquemas resultantes de integración económica entre ambas Partes, lo que significa que se debería eliminar cualquier restricción que dificulte el comercio CE-ACP de azúcar. Por otro lado, en el caso de que algunos países ACP no alcancen un AAE con la Comunidad Europea, creemos que el azúcar tendría que formar parte del SPG mejorado de la CE, que será el trato comercial más probable que la CE ofrecerá a estos países ACP, como a los demás países en desarrollo. En cualquier caso, el proceso de cambio debería acompañarse de la concesión de ayuda financiera y técnica dirigida a dichos países ACP para ayudarlos a reestructurar el sector del azúcar y, en general, apoyarlos a que se adapten a las nuevas condiciones económicas de un mercado más globalizado. NOTA: Esta tesis recibió el "Premi Maspons i Anglasell" del "Patronat Català Pro Europa" (actualmente "Patronat Catalunya-Món") de la Generalitat de Catalunya a la mejor tesis doctoral en el bienio 2004-2005 (14a edición), el día 18 de abril de 2007. / IMPACT EVALUATION OF THE ACP-EC SUGAR PROTOCOL.In order to contribute in constructing the new trade co-operation between the European Community (EC) and the African, Caribbean and Pacific States (ACP), this thesis focuses in the current European access regime for agricultural products originating from the ACP Group. To be exact, it is carried out an analysis and evaluation of the ACP-EC Sugar Protocol (or, formally, Protocol 3 on ACP sugar) appearing the first time, in the ACP-EC Convention of Lomé signed on 28th February 1975. The principal reason for this particular co-operation instrument is that its provision is more beneficial than the other agricultural products Protocols. Thus, this commercial sugar agreement is the only one based on a purchase commitment from the EC and a sale commitment from the ACP beneficiary countries, of specified quantities, in the framework of a guaranteed high price -similar to the intervention price in the European sugar market-. In practice, this special trading agreement has implied substantial income transfers and a significant stability level of sugar export earnings for some of the ACP participant countries, especially those that presented historic sugar trading links with the United Kingdom. The final goal of this study consists of proposing if the ACP-EC Sugar Protocol has to be integrated in the EPAs or, on the contrary, it is better to keep it under the possible exclusion permitted in article XXIV of the General Agreement on Tariffs and Trade (GATT). This research also presents the option for the Sugar Protocol to be included in the EC's Generalised System of Preferences (GSP), even though tariff and non-tariff reductions, together with the specific exemptions, are less generous than those granted to European imports of ACP products. Within this aim, this study deals with an impact evaluation of the ACP-EC Sugar Protocol over economic development of ACP beneficiary countries. It demonstrates that the implicit income transfers by sugar companies from the ACP Sugar Group has not implied, in general, an economic welfare expansion for their economies. This outcome has been obtained using different econometric models: a linear regression model, an error correction model and a model with panel data. In consequence, we conclude that the ACP-EC Sugar Protocol has not functioned as a true development co-operation instrument.In order to recommend how to improve the ACP-EC trade relations on sugar, that econometric study has been complemented with an analysis of the international sugar market functioning (especially, referring to prices and commercial flows). The changes the Common Agriculture Policy reform will imply on the European sugar market have been considered as well. All of these items allow us to suggest the two alternative options to the Protocol, permitted in the Cotonou Agreement, in order to lead the ACP-EC trade co-operation on sugar since 2008. Both options are compatible with the World Trade Organisation rules and depend on the ACP State decision about the celebration of an EPA with the EC. On the one hand, for those ACP States that decide to implement an EPA, we consider that sugar should be covered in the resulting economic integration schemes between both parties, which means that any restriction on ACP-EC sugar trade should be eliminated. On the other hand, in the case that some ACP countries do not achieve an EPA with the EC, we believe that sugar should take part of the improved EC's GSP, which will be the most probable trade treatment that the EC will offer to those ACP States, as well as to the rest of developing countries. In both cases, the change process should be accompanied with the granting of financial and technical assistance to these ACP countries in order to help them to restructure the sugar sector and, in general, to support them to adjust to the new economic conditions within more globalised market. N.B.: Maspons i Anglasell Prize awarded by the Patronat Català Pro Europa (presently, Patronat Catalunya-Món) of la Generalitat (government institution) of Catalonia (Spain) for the best doctoral thesis in European integration for the biennium 2004-2005 (14th edition), 18 April of 2007.

El histórico aumento de la concentración de la población en núcleos urbanos por factores productivos, ha generado a la larga un fuerte aumento del consumo, según la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) esto ha traído consigo una mayor generación de residuos domésticos. Martinez-Alier, J. (2004) señala que como la economía y la población humana crece, los recursos naturales tienen un mayor uso y se produce una mayor cantidad de residuos. Esto, también lo vemos reflejado en los países más industrializados y en los que conforman la Unión Europea, quienes señalan de manera fehaciente, que aumentarán los residuos urbanos en un 43% de aquí al 2020 (OCDE, 2002).En la comunidad autónoma de Cataluña, los residuos urbanos han aumentado en un 38% en sólo seis años (1998-2004). Más aún, el programa de gestión de residuos municipales y/o ayuntamientos de esta comunidad autónoma para los años 2001-2006, no establecía objetivos cuantitativos propios de prevención, para disminuir el aumento de la generación de residuos. Hoy los objetivos están planteados, y apuntan en la dirección de una gestión medioambientalmente sostenible (PROGREMIC 2007-2012), mostrando con ello un problema a resolver.El concepto de ecoeficiencia, fue propuesto originalmente por el Consejo Mundial de Desarrollo Sostenible World Business Council for Sustentainable Development WBCSD (2000), y nace como concepto de negocios para ser aplicado a las empresas privadas. Sin embargo, podemos utilizarlo en las administraciones públicas, tal como lo recomienda el propio WBCSD. El concepto señala que debemos, "producir más con menos recursos" y eso generará a la larga, menos impacto al medio ambiente. Sabiendo que la adopción de la ecoeficiencia es aún muy precaria (Bleishwitz 2003) y que la ecoeficiencia se presenta más, en el sector privado que en el sector público (Ehrenfeld, 2005), se hace necesario revisar las fortalezas y debilidades de la ecoeficiencia, que se han observado en el sector privado y adaptarlas a las políticas de los gobiernos locales (Ekins, 2005). En si, podemos confirmar la creciente preocupación y necesaria adopción de la ecoeficiencia, según lo expresado por el Ministerio de Medio Ambiente Español (2004,13) Los resultados obtenidos en esta tesis, reflejan el hecho de que existen factores institucionales de largo alcance, como lo son las leyes y normas que toman forma en pro de un desarrollo sustentable. Más aún, en una regresión de Tobit con panel data, se encontraron dos factores socioeconómicos que influyen en la gestión ecoeficiente de residuos urbanos (GERU). A saber, factores turísticos y factores educacionales, se logró generar un ranking de ecoeficiencia entre los distintos municipios de la muestra tratada (143 DMUs) y se realizó un análisis cualitativo del municipio más representativo de la muestra. Siendo el municipio de Sant Cugat del Valles, el ayuntamiento más ecoeficiente.La tesis se divide en cinco capítulos: El primero nos entrega un detalle de lo que son los residuos, sus factores de generación, las normativas y sus estadísticas en la región de Cataluña. También distinguiremos las preguntas de relevancia y los objetivos de la investigación. El segundo capítulo, ve el marco teórico y la revisión de la literatura, profundizando en la temática de la teoría económica institucional (TEI) y en los conceptos de desarrollo sostenible y ecoeficiencia. Seguidamente y en el mismo capítulo veremos la revisión de la literatura, el modelo de investigación y plantearemos las hipótesis y suposiciones. En el capítulo tres, veremos la identificación de los factores estructurales determinantes de la ecoeficiencia y la técnica de medición de la ecoeficiencia en DDF. Para luego ver la identificación de factores institucionales en la GERU tanto cualitativos como cuantitativos. En el cuarto capítulo, discutiremos los resultados y análisis de datos y en el último capítulo, estarán las conclusiones de la tesis, las limitaciones y las futuras líneas de investigación.NOTAS: (1)Estudios realizados por el Centro Catalán del Reciclaje de la Agencia de Residuos de Catalunya-España.(Generalitat de Cataluña, 2001)(2) Pág. 32 Acciones de Prevención de Residuos Municipales Promulgados para las Localidades de Catalunya y Europa (Centre català del reciclatge, 2005) / The eco-efficiency is the answer to the requirements for a clean or ecologically acceptable production. This thesis applies this concept to public organisations such as municipalities in their management of urban wastes. The objective of this work is to research if some eco-efficiency level exists among the Catalan municipalities in their urban waste management and of being this way which are the factors that determine this eco-efficiency. We created a model that includes the use of Directional Distance Function (DDF) and classifies the urban waste as desirables and undesirable outputs for the period 2000-2003 in Catalonia - Spain. The results obtained are contrasted with three socioeconomic factors (population density, relative tourist activity, relative economic activity) by means of a Tobit regression. The results shows a percentage increase of the eco-efficiency observed in two couples of periods and that only the factor tourist activity is significant. Manage to generate a ranking of ecoeficiencia between the different municipalities of the sample treated (143 DMUs) and there was realized a qualitative analysis of the most representative municipality of the sample.The thesis divides in five chapters: The first one delivers us a detail of what they are the residues, his factors of generation, the regulations and statistics in the region of Catalonia. Also we will distinguish the questions of relevancy and the aims of the research. The second chapter, it sees the theoretical frame and the review of the literature, penetrating into the subject matter of the economic institutional theory (TEI) and into the concepts of sustainable development and eco-efficiency. Immediately afterwards and in the same chapter we will see the review of the literature, the model of research and will raise the hypotheses and suppositions. In the chapter three, we will see the identification of the structural determinant factors of the eco-efficiency and the technology of measurement of the ecoeficiencia in DDF. Then sees the identification of institutional factors in both qualitative and quantitative GERU. In the fourth chapter, we will discuss the results and analysis of information and in the last chapter, there will be the conclusions of the thesis, the limitations and the future lines of research.

Aquesta investigació estudia les estratègies pedagògiques i comunicacionals que s'utilitzen avui per reduir la "fractura digital" (tecnologia i de coneixement) entre les persones que utilitzen les noves tecnologies de la informació i la comunicació (TIC) i aquelles que no tenen accés o no les saben utilitzar. L'estudi explora, descriu, analitza i interpreta la manera com les TIC s'estan implantant i utilitzant en les comunitats locals que tenen un risc d'exclusió social i tecnològica.Per aconseguir els seus objectius, la investigació es realitza en un escenari real com és la Comunitat Òmnia del barri del Raval de Barcelona, Espanya, i de manera específica en el seu Telecentre o sala-mediàtica. Abordem aquest estudi a partir del disseny d'una sèrie de categories i d'uns indicadors que ens permeten mesurar, interpretar i analitzar l'ús i l'impacte d'aquestes tecnologies en el desenvolupament cultural d'aquesta comunitat, però igualment pretén que aquesta metodologia dissenyada pugui ser aplicable a altres comunitats amb característiques similars a l'estudiada.L'estudi travessa dos camps com són el desenvolupament social i comunitari de les localitats, per un cantó, i el de l'ús de l'impacte que tenen les noves tecnologies de la informació i la comunicació en la pedagogia social, per l'altra banda. En aquest sentit, l'objectiu fonamental de la tesi consisteix a realitzar un diagnòstic descriptiu i en profunditat dels canvis i nous escenaris reals i virtuals que apareixen en l'anomenada "Societat de la Informació", i de la manera com les comunitats locals estan implantant aquestes tecnologies per potenciar el seu desenvolupament cultural i comunitari. / Esta investigación estudia las estrategias pedagógicas y comunicacionales que se utilizan hoy para reducir la "brecha digital" (tecnológica y de conocimiento) entre las personas que usan las nuevas tecnologías de la información y la comunicación (TIC) y aquellas que no tienen acceso o no saben como utilizarlas. El estudio explora, describe, analiza e interpreta la manera como las TIC se están implementando y usando en las comunidades locales que tienen un riesgo de exclusión social y tecnológica.Para lograr sus objetivos, la investigación se realiza en un escenario real como es la comunidad Ómnia del barrio el Raval de Barcelona, España, y de manera específica en su Telecentro o sala-mediática. Abordamos este estudio a partir del diseño de una serie de categorías y de unos indicadores que nos permiten medir, interpretar y analizar el uso y el impacto de estas tecnologías en el desarrollo cultural de esta comunidad, pero igualmente pretende que esta metodología diseñada pueda ser aplicable en otras comunidades con características similares a la estudiada.El estudio cruza dos campos como son el desarrollo social y comunitario de las localidades, por un lado, y el del uso e impacto que tienen las nuevas tecnologías de la información y la comunicación en la pedagogía social, por el otro. En este sentido, el objetivo fundamental de la tesis consiste en realizar un diagnóstico descriptivo y en profundidad de los cambios y nuevos escenarios reales y virtuales que aparecen en la llamada "Sociedad de la Información", y de la manera cómo las comunidades locales están implementando estas tecnologías para potenciar su desarrollo cultural y comunitario. / This research paper studies the pedagogical and communicational strategies used today to reduce the "digital gap" (in technology and knowledge) between those who use the new information and communication technologies (ICT) and those with no access to them or who do not know how to use them. The study describes, explores, analyzes and interprets the way in which ICT are being implemented and used among the local communities that are at high risk of social and technological exclusion.In order to achieve its objectives, the study was carried out under real-life conditions among the Ómnia Community of the Raval neighbourhood, in Barcelona, Spain, and specifically in its Telecentre or socio-media lounge. We undertook the study by first designing a series of categories and indicator that would allow us to measure, interpret and analyze the use and impact of these technologies on the community's cultural development. Our intention was that the methodology we designed might be applied in other communities having similar characteristics to the one under study.The study crosscuts two areas, social and community development, on the one hand, and the use and impact of new ICT in social pedagogy, on the other hand. In this sense, the main purpose of our study was to carry out a descriptive and in-depth diagnosis of the changes and new virtual and real scenarios emerging in the so-called "Information Society", and the way in which local communities are implementing these technologies in order to maximise their cultural and community development.

Esta tesis se ha enfocado en el desarrollo y evaluación de un conjunto de técnicas eficientes para generar y procesar mallas triangulares adaptativas obtenidas a partir de imágenes digitales.Tres objetivos diferentes han sido considerados: (1) aproximación de imágenes digitales con mallas triangulares adaptativas, (2) ejecución de operaciones típicas de procesamiento de imagen sobre mallas triangulares adaptativas y (3) obtención de imágenes digitales a partir de mallas triangulares adaptativas.Aproximación de Imágenes Digitales con Mallas Triangulares AdaptativasDos nuevas técnicas para aproximar imágenes digitales con mallas triangulares adaptativas han sido estudiadas y desarrolladas en esta tesis.La primera técnica aproxima una imagen digital dada con una malla triangular adaptativa garantizando un máximo error (tolerancia) con respecto a la imagen original.La segunda técnica aproxima una imagen digital dada con una malla triangular adaptativa conservando las formas y discontinuidades presentes en la imagen, evitando criterios de optimización. Esta segunda técnica puede ser complementada con la primera si un máximo error debe ser garantizado.Operaciones de Procesamiento de Imagen sobre Mallas Triangulares AdaptativasUn conjunto de técnicas para aplicar operaciones de análisis y realzado de imágenes sobre mallas triangulares adaptativas han sido desarrolladas en esta tesis. Estas técnicas permiten la ejecución de operaciones típicas de procesamiento de imagen a mallas triangulares que representan cualquier tipo de información, tales como imágenes de nivel de gris, mapas de profundidad (range images) o superficies de terreno. De este modo, cualquiera de las operaciones típicas de procesamiento de imagen ejecutadas sobre imágenes de nivel de gris pueden también ser aplicadas a mallas triangulares en general.Una ventaja adicional de las técnicas propuestas es que dado que las mallas triangulares procesadas pueden ser representaciones compactas de las imágenes digitales, algunas operaciones de procesamiento de imagen aplicadas en el dominio geométrico a mallas triangulares pueden ser ejecutas más eficientemente que si ellas son aplicadas en el dominio de imagen a las imágenes originales píxel por píxel.Generación de Imágenes Digitales a partir de Mallas Triangulares AdaptativasAdemás de ser capaces de generar mallas triangulares adaptativas desde imágenes digitales, es también necesario proceder por el camino inverso a modo de determinar la exactitud con la cual las mallas obtenidas aproximan las imágenes originales. De este modo, dos técnicas eficientes que permiten la generación de imágenes digitales a partir de mallas triangulares adaptativas han sido propuestas. La primera técnica muestrea cada triángulo de la malla dada uniformemente en tantas posiciones como píxeles aquel triángulo cubre. El resultado es una imagen digital aproximante. La segunda técnica genera una imagen digital a partir de una malla triangular adaptativa dada aplicando funciones de la libreria gráfica OpenGL, las cuales están implementadas tomando ventaja de la aceleración por hardware. En este forma, el estado de generación de imagen llega a ser significativamente más rápido que la anterior técnica de muestreo uniforme geométrico.Aunque los objetivos anteriores deben ser entendidos dentro del campo de procesamiento de imagen, muchas de las técnicas propuestas pueden ser aplicadas a otros campos tales como: visión por computador, robótica, modelado de superficies de terreno o imágenes médicas, por mencionar unos pocos. / This dissertation has focused on the development and evaluation of a set of efficient techniques to generate and to process adaptive triangular meshes obtained from digital images. Three different goals have been considered: (1) approximating digital images with adaptive triangular meshes, (2) performing typical image processing operations upon adaptive triangular meshes and (3) obtaining digital images from adaptive triangular meshes.Approximation of Digital Images with Adaptive Triangular MeshesTwo new techniques for approximating digital images with adaptive triangular meshes have been studied and developed in this dissertation. The first technique approximates a given digital image with an adaptive triangular mesh guaranteeing a maximum error (tolerance) with respect to the original image. The second technique approximates a given digital image with an adaptive triangular mesh by preserving the shapes and discontinuities present in the image, avoiding optimization criteria. This second technique can be complemented with the first one if a maximum error is to be guaranteed.Image Processing Operations upon Adaptive Triangular MeshesA set of techniques to perform image analysis and enhancement operations upon adaptive triangular meshes has been developed in this dissertation. These techniques allow the application of typical image processing operations to triangular meshes that represent any type of information, such as gray-level images, range images or terrain surfaces. Hence, many of the typical image processing operations performed upon gray-level images can also be performed to triangular meshes in general.An additional advantage of the proposed techniques is that since the processed triangular meshes can be compact representations of digital images, some image processing operations applied in the geometric domain to triangular meshes can run more efficiently that if they are applied in the image domain to the original images pixel by pixel.Generation of Digital Images from Adaptive Triangular MeshesBesides being able to generate adaptive triangular meshes from digital images, it is also necessary to proceed in the other way round in order to determine the accuracy with which the obtained meshes approximate the original images. Hence, two efficient techniques that allow the generation of digital images from adaptive triangular meshes have been proposed. The first technique samples every triangle of the given mesh uniformly at as many positions as pixels that triangle covers. The result is an approximating digital image. The second technique generates a digital image from a given adaptive triangular mesh by applying functions of the OpenGL graphics library, which are implemented by taking advantage of hardware acceleration. In this way, the image generation stage turns out to be significantly faster than with the previous geometric uniform sampling technique.Although the previous objectives must be understood within the field of image processing, many of the proposed techniques can be applied to other fields such as: computer vision, robotics, terrain surface modeling or medical imaging, to mention a few.

En els darrers anys s'ha produït un gran avenç en l'enteniment dels mecanismes implicats en la inducció de la placoda òtica. Tanmateix, poc es coneix encara de com s'estableix un domini amb competència neural i un altre no-neural i aquest ha estat l'objectiu d'aquesta tesi doctoral. Hem analitzat els mecanismes moleculars rellevants per la regionalització primarenca de la placoda òtica i hem explorat el paper de Sox3 i Lmx1b en l'establiment i manteniment d'un territori competent neural, emprant l'embrió de pollet com organisme model. Els resultats mostren que el gen Sox3, inicialment expressat en un territori extens, es regionalitza en un domini òtic i epibranquial proneural. La sobreexpressió de Sox3 a estadis preòtics, indueix la generació de precursors neuronals que expressen Sox2 i Delta1, però aquests no aconsegueixen progressar a estadis de major diferenciació. A la vegada, Sox3 és capaç de inhibir la expression de Lmx1b, un gen expressat en el domini no-neural, suggerint que el seu patró final depèn de l'activitat neurogènica de la oïda interna. Finalment, presento evidències que la senyalització mitjançada per BMP té un paper primerenc en l'establiment de l'expressió de Lmx1b en el territory òtic, però que ni l'activitat de BMP ni l'expressió de Lmx1b influencien el procés de determinació neural. En conclusió, els nostres resultats posen de relleu nova informacióour dels mecanismes moleculars que governen els primers passos de la competencia neural i regionalizació de la placoda òtica en un territori neural i un no-neural. / During the last years, a great progress has been made in understanding the mechanisms involved in otic induction but the mechanism behind otic patterning into neural and non-neural domains is still an open question and the major aim of this work was to address this question. We have analyzed the molecular mechanisms underling the early regionalization of the otic placode, and explored the role of Sox3 and Lmx1b in the establishment and maintenance of a neural competent domain in the otic placode by using the chick as a model system. The results show that Sox3 expression initially expressed in a broad domain gets regionalized in otic/epibranchial proneural domain. Overexpression of Sox3 at preotic stages can induce ectopic neuronal precursor cells expressing Sox2 and Delta1 but does not allow the ectopically developed neuronal precursor cells for further differentiation. Sox3, besides providing neural competence to the proneural domain, regulates the posterior non-neural gene Lmx1b suggesting that its final expression pattern depends on the neural activity. Finally, I present evidence that BMP signaling has an early role in inducing Lmx1b expression in the otic field but that neither BMP activity nor Lmx1b expression influence neural commitment. Taken together, our results provide new information and shed light on the molecular mechanisms that underlie the first steps of the neural competence and otic patterning in proneural and non-neural domain.

Els oòcits de vertebrats es troben aturats a la profase I de la primera meiosi (PI). Durant el procés anomenat oogènesi, els oòctits sintetitzen i emmagatzemen grans quantitats d'ARN missatgers(ARNm)que els seran necessaris per la compleció de la meiosi.I,per posteriorment, aturar-se de nou a la metafase de la segona divisió meiòtica (MII) per l'activitat del factor citostàtic(CSF).D'aquestes divisions en destaca el fet que transcorren en absència de transcripció, i per tant depenen totalment en l'activació traduccional dels ARNm anteriorment esmentats que han estat acumulats durant l'oogènesi. L'activació traduccional d'aquests missatgers és principalment induïda per l'elongació de les cues d'adenines(cues de poli(A)), aquest procés és mediat per les seqüències de poliadenilació citoplasmàtiques (CPE)presents a la regió 3' no tradudïda (3'UTR)dels ARNm. El moment i la longitud de la poliadenilació dels ARNm que contenen CPEs estan finament regulats, de manera que en combinació amb la degradació de proteïnes, s'estableixen els patrons específics d'expresió de les proteïnes que condueixen la meiosi (Shmitt et al., 2002; de Moor and Richter, 1997; Ballantyne et al., 1997; Mendez et al., 2002; Charlesworth et al., 2002). Fins a la data, no s'havia descrit que la deadenilació (escurçament de la cua de poli(A)) fos necessària per la progressió meiòtica. En aquesta tesi s'ha descrit, a partir d'un cribatge d'abast genòmic, una ruta de retroalimentació negativa requerida per a la sortida de la primera metafase meiòtica. La nova ruta identificada, a més té la particularitat d'actuar a nivell traduccional regulant l'expressió de proteïnes que participen directament en la progressió meiòtica. L'element central d'aquesta nova ruta és la proteïna C3H-4, que a la vegada és regulada per poliadenilació citoplasmàtica. C3H-4 crea la retroalimentació negativa interaccionant amb elements ARE de les regions 3'UTR, promovent la deadenilació del ARNm al qual s'uneix. D'entre les seves dianes hem identificat Emi1 i Emi2, ambdós reguladors de l'activitat de l'APC/C, crítica per la divisió cel·lular.

El texto reconstruye una iniciativa de desarrollo de Cultura de Paz en Caquetá, Amazonía colombiana, con epicentro en Florencia, su capital. El trabajo comprende una etapa inicial de sensibilización a través de la experiencia, producida por la inmersión en el mundo de la vida. Luego se pasa a la observación de la forma en la que se tratan los conflictos en diferentes escenarios de socialización: la familia, la escuela, la comunidad y la sociedad. La mirada se posa más en la escuela. Después viene otra etapa de reflexión y acciones formativas y transformativas que buscan primero formar constructores de paz y posteriormente, reflexionar y accionar, operando transformaciones positivas por dichas personas en los entornos de su acción vital.El avance en el conocimiento de la realidad trabajada, se producía simultáneamente con las modificaciones de la misma, a través de las actividades, internas y externas, realizadas, como se plantea en la investigación acción-participativa. En el desarrollo del trabajo, el objeto fue configurándose como los conflictos y su tratamiento: observados, descritos, entendidos y orientados para su transformación creativa y no-violenta. El compromiso académico, prioritario en un primer momento, fue cediendo ante el compromiso social de aportar a la construcción de una Cultura de Paz. Por esta razón, las relaciones entre investigador y objeto de estudio se hicieron más dinámicas y de influencia transformadora recíproca.Poco a poco, la teoría y la práctica sobre la forma de tratamiento de las contradicciones, entre las gentes de la región se han ido aclimatando en el discurso y en la acción, de manera que se pase de la confrontación directa a la argumentación mediada por la palabra y el respeto por las personas. De este modo se transforman positivamente los conflictos, creando consensos necesarios que ayuden a reconstruir tejidos rotos, ocasionados por la fragmentación social en este contexto y que sirvan de referencia para otros.El trabajo de investigación está dividido en cinco capítulos, conclusiones y una propuesta educativa:El primer capítulo, marco histórico y social, violencia, conflicto y paz, se aproxima a la historia de la violencia y el aporte de la educación a la paz. Contextualiza el fenómeno objeto de estudio, al presentarlo desde los distintos intereses que lo fomentan y mantienen a través de visiones hegemónicas e ideológicas que condicionan el posicionamiento de los países.El segundo capítulo, marco conceptual y relacional con la realidad actual, corresponde al marco teórico que define los fundamentos conceptuales de la violencia, el conflicto y su gestión, la cultura y educación para la paz y la fragmentación social. El tercer capítulo, proyecto de investigación, incorpora el diseño del estudio. Se plantea el problema, la justificación, los objetivos, la metodología usada y el conjunto de actividades realizadas en el estudio.El cuarto capítulo, trabajo de investigación en el campo socioeducativo, incorpora el diseño de los proyectos de cooperación internacional desarrollados y su aporte educativo para favorecer una Cultura de Paz. El quinto capítulo, trabajo de investigación en el ámbito escolar, se refiere al informe de investigación en terreno. Profundiza en el conocimiento de los mecanismos formativos y de control que se adoptan en los centros educativos, para hacer frente al fenómeno del conflicto y la forma de tratarlos cuando emergen. Se incluye una propuesta de gestión conflictos en un ámbito escolar.Las conclusiones recogen de forma global los hallazgos de la investigación y se propone la necesidad de emprender acciones y procesos socioeducativos para la Construcción de Paz que conozca y reconozca las claves culturales del entorno.Finalmente se presenta una propuesta socioeducativa de educación para la paz que contribuya a favorecer una Cultura de Paz. / This work reconstructs an initiative to develop a Culture of Peace in Caquetá, the Colombian Amazon, with its epicenter in Florencia, the capital.The text comprises an initial of awareness creating stage by means of the experience produced by being immersed in the real world. After this, we move on to the observation of the ways in which conflicts are handled in different scenarios of socialization: family, school, community and society. The focus, to be more precise, is on school education. This is followed by another stage of reflection, formative and transformative action, which aims to firstly educate peace builders and then reflect and act the consecutive reflection, these people then manage positive transformations in their own everyday environments.The advance in the understanding of the reality under study has been achieved simultaneously with the modifications to same, by means of the activities, internal and external, conducted as outlined in the participatory action research. In the development of the work, the object configured itself on conflicts and their management: observed, described, understood and orientated towards their creative and non-violent transformation.Academic commitment, the priority in the beginning, has given way to the social commitment to contribute to the creation of a Culture of Peace. For this reason, the relationship between the researcher and the object under study became more dynamic and of a reciprocal transformative influence.Gradually, practice and theory on how to treat the contradictions among the people of the region have become acclimatized to the discourse and action, in such a way to produce a shift from direct confrontation to the argumentation mediated by dialogue and respect for others. In this context, the described approach allows for the positive transformation of conflict, creating the consensuses necessary to help rebuild the social fabric damaged by social fragmentation, which could also serve as future reference for others.

L’el•lipticina, un compost aïllat originàriament d’Ocrosia elliptica Labill. (família Apocinaceae), posseeix una elevada activitat antiproliferativa. La seva estructura química consisteix en un esquelet tetracíclic format de carbazole fusionat amb una piridina. L’el•lipticina i els seus derivats exerceixen els seus efectes citotòxics i antineoplàstics a través d’un mecanisme multimodal d’acció biològica (inhibició de l’ADN-topoisomerasa II, intercalació a l’ADN, unió covalent a l’ADN i generació de radicals lliures citotòxics mitjançant reaccions d’oxidació-reducció). Prèviament en el grup de treball, s’han estudiat les 1,4-benzodioxinoisoquinolines dissenyades i sintetitzades com a anàlegs de l’el•lipticina. Tenint en compte els precedents bibliogràfics i la recerca duta a terme pel nostre grup en relació amb la preparació de compostos amb activitat anticancerígena, els objectius d’aquest treball van adreçats a la preparació i avaluació biològica de compostos policíclics que continguin el nucli de carbazole unit a un anell D pentacíclic i incorporin diferents cadenes alquíliques laterals. Es tracta d’estructures dissenyades a partir de l’el•lipticina principalment per farmacomodulació modulativa. Els intermediaris clau per a la obtenció d’aquestes estructures tetracícliques són diens de tipus furo[3,4-b]indole. En un primer lloc s’estableix una ruta sintètica a partir de l’àcid indole-2-carboxílic (ruta A, de 8 etapes i un rendiment global del 8-22%). D’aquesta ruta, cal destacar-ne la utilització d’N,N-dimetilhidrazida com a grup ortodirigent de metal•lació, que s’oxida a àcid mitjançant MnO2 en una etapa posterior. També es proposen d’altres rutes a partir del propi nucli indòlic (ruta B, de 5 etapes i un rendiment global del 31-76%). De la ruta B en destaquen la utilització de la funció acetal com a grup orto-dirigent de metal•lació i la utilització de resina àcida d’intercanvi iònic com a reactiu sòlid. D’altres rutes a partir de l’àcid indole-3-carboxílic o de l’indole-3-acetonitril no han resultat satisfactòries. El tractament dels diens obtinguts amb els dienòfils adients condueix als compostos tetracíclics desitjats. De la sèrie de compostos sintetitzats, s’han realitzat proves de citotoxicitat en les línies cel•lulars de leucèmia K562, càncer de pulmó NCIH460 i càncer de còlon HT-29. Per tal d’avaluar també la selectivitat dels compostos respecte a les cèl•lules no canceroses, s’ha realitzat un control en cèl•lules no canceroses de tipus HuDe (fibroblasts). Tots els productes obtinguts i els principals intermediaris s’han caracteritzat per tècniques d’RMN, IR i p.f. Es posa especial èmfasi en l’estudi de la reactivitat i en l’estabilitat dels intermediaris implicats i aïllats de les diferents rutes sintètiques. Finalment, durant una estada a la Universitat de Huddersfield (Anglaterra), s’ha realitzat la síntesi en fase sòlida de derivats indòlics, així com la posta al punt d’un mètode analític basat en les tècniques d’HPLC-Masses (ESI-ToF) per a la quantificació del pèptid fosfo-pRbING procedent de la reacció de fosforilació del pèptid pRbING mediada per CDK4/6. Aquest nou mètode constitueix una alternativa a la determinació de l’activitat de compostos inhibidors de CDK4/6 amb l’avantatge que no necessita de derivats de fòsfor marcats radioactivament i, per tant, ofereix menys riscos i major seguretat en el treball del laboratori. / “Design and synthesis of polycyclic compounds that contain the indolyc nucleus. Evaluation of antitumor activity.” Ellipticine is a natural product isolated from Ochrosia elliptica with significant cytotoxic activity by several mechanisms of action. Its tetracyclic structure exhibits antineoplasic activity against several human cancer cell lines. Many syntheses have been reported by Gribble and col. and other authors, and its structure has been widely modified in order to obtain more efficacious, selective and less toxic new compounds. Our group had previously reported a series of ellipticine analogues including 1,4-benzodioxin nucleus. Herein, we present two new alternative pathways to prepare the intermediate isobenzofuroindole starting from either indole-2-carboxylic acid (8 steps, 8-22% overall yield) or 3-indolylalkanones (4 steps, 31-76% overall yield). Some interesting steps (involving protection of indole, directed ortho-metallation and cyclization) had been studied and developed in our laboratory. These methods lead us to the intermediate diene, which reacts with the corresponding dienophiles to obtain the desired compounds. These compounds were tested in cancer cell lines K-562 (leukaemia), NCI-H460 (lung) and HT-29 (colon), as well as in fibroblasts cell line HuDe to evaluate toxicity. All compounds were characterized by NMR, IR and m.p. techniques. Finally, over a PhD stage at the University of Huddersfield (England), some indole derivatives were synthesised by solid phase and a new HPLC-MS CDK4/6 inhibition test was designed. It was developed a 22-min HPLC-MS method to elute and quantify the phospho- pRbING product and the pRbING substrate from reaction samples containing buffer solution, ATP and CDK4/6. Peptide pRbING was efficiently quantified by HPLC-MS (ESI-ToF), within a range between 1 – 100 ppm and a detection limit as low as 3 pmol. This method should allow the evaluation of new CDK4/6 inhibitors.