[pt] As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos ou parasitas, gerando altas taxas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Os investimentos dos países desenvolvidos em pesquisa, produção de medicamentos e controle dessas enfermidades são muito reduzidos, pois elas afetam, majoritariamente, as populações com baixo Índice de Desenvolvimento Humano. Uma dessas enfermidades é a Doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi. Apresenta-se na forma de uma infecção parasitária crônica e altamente debilitante, acometendo mais de 6 milhões de pessoas na América Latina e este número pode ter um incremento, de aproximadamente 25 por cento nos próximos anos. O fármaco referência para o tratamento da Doença de Chagas disponível no Brasil é o benznidazol, extremamente eficaz na fase aguda da doença, mas sua eficácia na fase crônica é limitada, o que torna essencial a busca por novos compostos que atuem também nesta fase. No presente trabalho, foram descritas rotas sintéticas para uma série de 12 derivados de tiazol, destes 8 são inéditos. Posteriormente, 10 deles foram avaliados quanto a sua atividade tripanocida e toxicidade em modelos in vitro. Os compostos possuindo o anel tiazólico foram estruturalmente planejados, a partir do levantamento bibliográfico, onde verificou-se que certos compostos com um centro tiazólico apresentam propriedade tripanocida. Nas sínteses, a 4-bromoacetofenona (55) foi utilizada como material de partida para a obtenção dos intermediários tiazólicos 4-(4-bromofenil)-2- metiltiazol (56) e 4-(4-bromofenil)-2-aminotiazol (57). A partir desses, diversas modificações foram feitas para se chegar às moléculas alvo. A elucidação estrutural dos compostos foi realizada por RMN de 1H e RMN de 13C. A avaliação preliminar da atividade tripanocida foi realizada na forma amastigota intracelular da Cepa Tulahuen e a toxicidade aguda (LC50) foi feita in vitro em células hospedeiras de mamíferos (linhagem celular L929). Dentre os compostos sintetizados, a maioria apresentou baixa toxicidade, com valores de LC50 maiores que 400 (micro)mol.L-1. O composto tiazólico piridil-substituído 59c apresentou os melhores resultados em termos de atividade tripanocida, tendo reduzido 76 por cento da infecção. em células hospedeiras em concentração de 20 (micro)mol.L-1 Esse composto servirá como base para otimizações estruturais visando a melhoria da atividade tripanocida. / [en] Neglected diseases are mainly caused by infectious agents or parasites, generating high morbidity and mortality rates worldwide. The investments from developed countries in research, production of drugs/medicines and control of these diseases are small, since they mainly affect populations with low Human Development Index. One of these illnesses is Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi. It presents as a chronic and highly debilitating parasitic infection, affecting more than 6 million people only in Latin America with a perspective of increasing approximately 25 percent in few years. The reference drug for the treatment of Chagas disease in Brazil is benznidazole, which is extremely effective in the acute phase of the disease, but its efficacy in the chronic phase is limited, which makes essential the search for new compounds that also act in this phase. In the present work, synthetic routes were developed for a series of 12 thiazole derivatives, from which eight have been described for the first time. These molecules had their preliminary trypanocidal activity and toxicity evaluated in in vitro models. The compounds with the thiazole ring were structurally planned, based on the bibliographic review, where it was found that certain compounds with this heterocycle display trypanocidal properties. In the synthesis, 1-(4- bromophenyl)ethenone (54) was used as a starting material to obtain the thiazole intermediates 4-(4-bromophenyl)-2-methylthiazole (56) and 4-(4-bromophenyl)thiazol-2- amine (57). Several modifications were performed on these intermediates to produce the target molecules. The structural elucidation of the compounds was performed by 1H NMR and 13C NMR. Preliminary evaluation of trypanocidal activity was performed in the amastigotes intracellular form of the Tulahuen strain and the acute toxicity (LC50) was tested in vitro in mammalian host cells (cell line L929). Among the synthesized compounds, most of them presented low toxicity, with LC50 values greater than 400 (micro)mol/mol.L-1. The thiazole compound pyridil-substituted 59c showed the best results in terms of trypanocidal activity, reducing 76 percent of the infection in host cells in a concentration of 20 (micro)mol/mol.L-1. This thia\ole derivative will be used as a lead compound for structural optimizations aiming at improving trypanocidal activity.

[pt] Diante do cenário epidêmico das demências e do crescente envelhecimento populacional, esta pesquisa teve como foco o desenvolvimento de produtos e serviços reabilitadores e preventivos do Alzheimer para/com idosos institucionalizados. O objetivo do estudo foi melhorar a cognição e a qualidade de vida dos hóspedes, bem como valorizar seu papel social. Quanto à estrutura, a pesquisa se articulou em 5 etapas: (1) revisão bibliográfica sobre memória, processos cognitivos e Alzheimer; (2) estudo de caso no Bem Viver, que cumulou: observações das atividades, da rotina e das respostas dos idosos aos estímulos aplicados, entrevistas com os hóspedes, funcionários e familiares, e desenvolvimento de conceitos projetuais voltados à criação de produtos e serviços com foco no Alzheimer e na institucionalização; (3) cocriação de artefatos interdisciplinares e multifacetados em parceira com os profissionais da casa, amparada pela ferramenta Card Sorting e por um diagrama interdisciplinar; (4) implementação dos produtos e serviços pelos funcionários da casa nas atividades do Bem Viver; e (5) identificação dos resultados dos estímulos na cognição e na qualidade de vida dos idosos, mediante comparação dos dados coletados no momento inicial e final da pesquisa. No desfecho desta investigação, observou-se que os artefatos em formato aberto e as oficinas foram capazes de melhorar a orientação temporal e as habilidades de escrita e de cálculo de idosos, bem como permitiram despertar a criatividade dos hóspedes, fortalecer os laços de amizade e estimular memórias e funções mentais de indivíduos com os mais variados tipos de demência e perfis cognitivos. / [en] Taking into account the epidemic scenario of dementias and the increased growth of the elderly population, this research consisted of proposing products and services for both recovery and prevention of the Alzheimer s disease among institutionalized elderly. The aim of this study was to enhance cognition and the quality of life of patients, as well as promoting their social role. Regarding structure, this project was organized around 5 stages: (1) a bibliographic review on memory, cognitive processes and the Alzheimer s disease; (2) a case study at the nursing home Centro de Atividades Bem Viver that included observations of activities, routine, and the elderly responses to the stimuli applied; interviews with the guests, employees and relatives; and the development of design concepts for the creation of products and services that focused on the Alzheimer s disease and institutionalization; (3) cocreation of interdisciplinary and multifaceted artifacts in partnership with the instructors of the institution, as well as the support of Card Sorting and an interdisciplinary diagram; (4) implementation of products and services by the staff of the nursing home in the activities at Bem Viver; and (5) identification of results, with respect to cognition and quality of life, by drawing a comparison of the data gathered early and later on. At the end, it was possible to assess that the open-design objects and the workshops improved spatial orientation and also the elderly s writing and math skills, along with the guests creative awakening, the strengthening of friendship ties and the stimulation of memories and mental functions of individuals with different types of dementia and cognitive profiles.

[pt] O termo agregopatia é utilizado para definir doenças relacionadas ao dobramento incorreto e consequente agregação patológica de proteínas. A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se pela agregação do peptídeo (beta)-amiloide (A(beta)), enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) está relacionado ao polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas (IAPP). O dobramento defeituoso de proteínas e peptídeos leva à formação de oligômeros solúveis e tóxicos, que eventualmente acarretam morte celular. Além disto, ambas doenças apresentam uma componente endócrina (ou neuroendócrina no caso da DA), devido ao papel da insulina em suas fisiopatologias. Uma vez que a interação entre certos íons metálicos, como cobre(II), e determinados peptídeos é considerada uma das causas agravantes da agregação proteica, busca-se impedir ou atenuar as interações anômalas metalproteína através da utilização de metalóforos hidrazônicos. Estes são compostos com afinidade moderada por biometais, desenvolvidos com o intuito de restaurar a homeostase metálica e reduzir o estresse oxidativo presente nestas doenças. Neste contexto, o presente trabalho descreve o desenvolvimento de dois novos metalóforos cujas estruturas foram inspiradas em moléculas que se ligam a receptores celulares: X1TMP (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído 3,4,5- trimetoxibenzoíl hidrazona), baseado na mescalina, que se liga seletivamente à receptores cerebrais, e X1NIC (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído nicotinoíl hidrazona), pensado com base na estrutura da nicotina, que apresenta receptores funcionais nas ilhotas pancreáticas e em células (beta). Na primeira parte do trabalho, avaliou-se o potencial metalofórico do X1TMP frente a modelos biofísicos de DA, utilizando o peptídeo A(beta)1-40 e seu fragmento coordenante A(beta)1-16, comparando-o com seu derivado não-substituído X1Benz (1-metil-1H-imidazol2-carboxaldeído benzoíl hidrazona). Os valores de log P calculados e experimentais foram semelhantes para ambos e dentro da faixa ideal e, de maneira geral, todos os parâmetros físico-químicos avaliados estão de acordo com as diretrizes para fármacos orais direcionados ao sistema nervoso central. A partir do método de Job, foi verificado que ambas hidrazonas apresentaram interação com cobre(II) com estequiometria do tipo ML. Os valores aparentes de log K foram de 5,74 mais ou menos 0,15 e 5,87 mais ou menos 0,11 para X1TMP e X1Benz respectivamente, indicando que a presença das metoxilas não influencia na estabilidade do complexo formado. Ambos os compostos foram capazes de diminuir a produção de espécies reativas de oxigênio pelo sistema Cu(A(beta)) sob condições pseudo-fisiológicas, com o X1TMP sendo ligeiramente mais eficaz do que o X1Benz. Além disto, as hidrazonas foram capazes de inibir a agregação de A(beta) em condições equimolares na presença e, surpreendentemente, na ausência de cobre(II). Utilizando a técnica 1H15N HSQC foi possível verificar que o X1Benz interage diretamente com o peptídeo, o que justifica o efeito observado. Por outro lado, a inibição da agregação mediada por cobre pode ocorrer através da formação de um complexo ternário, como evidenciado por experimentos de 1H NMR. Na segunda parte do trabalho, estudou-se o efeito do X1NIC no modelo de DMT2. Entretanto, uma mistura de estereoisômeros geométricos foi obtida durante a síntese, o que direcionou o estudo para comparação desses isômeros, e como ambos interagem com o sistema Cu2+ ‒hIAPP. Uma vez purificados e caracterizados, determinou-se experimentalmente os valores de coeficiente de partição octanol-água respectivamente como 0,62 mais ou menos 0,01 e 0,87 mais ou menos 0,02 para X1NIC-(E) e X1NIC-(Z). Mais uma vez a afinidade aparente ligante-metal foi determinada, com valores de log K = 5,82 mais ou menos 0,16 para o isômero tridentado (E) e 5,04 mais ou menos 0,04 para o isômero bidentado (Z). O fragmento coordenante hIAPP18-22 foi utilizado para avaliar a interação do peptídeo com o cobre(II) e o efeito dos ligantes neste sistema. Através de experimentos de RMN de alto campo, a coordenação do tipo N3O foi confirmada para o peptídeo, evidenciando a histidina como sítio de ancoragem do metal. Ambos os isômeros formaram complexos ternários, embora com estabilidades diferentes, conforme demonstrado tanto por RMN quanto por voltametria cíclica. Por outro lado, a adição de um excesso de X1NIC-(E) se mostrou eficaz na remoção de cobre ligado ao peptídeo, enquanto o mesmo não foi observado para X1NIC-(Z), evidenciando a necessidade de um sítio tridentado para uma boa ação metalofórica por parte destes ligantes. Vale ressaltar que provavelmente os próprios complexos ternários sejam capazes de parcialmente neutralizar os efeitos deletérios relacionados à química redox do metal. O presente trabalho complementa o conhecimento acerca da nova geração de metalóforos hidrazônicos contendo 1-metilimidazol, trazendo novas perspectivas para suas aplicações em futuros trabalhos direcionados tanto para DA quanto para o DMT2. / [en] Both Alzheimer s disease (AD) and type-2 diabetes mellitus (T2DM) are considered metal-enhanced aggregopathies, in which the anomalous interactions between copper(II) and the A(beta) and IAPP peptides, respectively, lead to protein misfolding, aggregation and oxidative stress. In this scenario, our research group proposed the use of 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazones as metallophores, aiming to compete with the interaction of this metal ion with amyloidogenic proteins, intervening in the process of aggregation and restoring metal homeostasis. In the present work, two new compounds of this series were proposed, based on the structure of mescaline and nicotine: X1TMP and X1NIC. The first was evaluated in biophysical models of AD using the A(beta)1-40 peptide and its fragment A(beta)1-16 and was compared to its unsubstituted analogue X1Benz. X1NIC, on the other hand, was synthesized separately as its (E) and (Z) isomers, and they were in turn studied using the coordinating hIAPP18-22 fragment in the context of T2DM. X1TMP and X1Benz were both able to lessen the coppermediated production of ROS and prevent A(beta) aggregation in the presence and absence of this metal. The formation of ternary species with different stabilities was clearly demonstrated for the studied compounds in both AD and T2DM systems using different techniques. In the case of T2DM, however, only X1NIC- (E) seemed able to remove copper(II) from hIAPP18-22 at ligand excess conditions, which is consistent with its higher affinity for this ion. It is worth mentioning that all tridentate hydrazones [X1TMP, X1Benz and X1NIC-(E)] presented similar, moderate, apparent affinity constant values, while X1NIC-(Z) had a weaker interaction with copper since it performs as a bidentate ligand. In general, these new compounds demonstrated promising metallophoric activity and proved ability to interfere with the anomalous copper-peptide interactions. It is possible that the ternary species are enough to partially passivate the metal, avoiding deleterious redox cycling effects.

Introdução: Pacientes com doença renal crônica terminal (DRCT) apresentam elevada prevalência de doença cardiovascular, sendo esta a principal causa de óbitos na população em diálise e após o transplante renal. Entretanto, a doença arterial coronária (DAC) é frequentemente assintomática em pacientes com DRCT e os exames não invasivos apresentam baixa acurácia diagnóstica nesses pacientes em relação à população geral. Objetivos: Determinar a performance diagnóstica da angiotomografia de artérias coronárias combinada à perfusão miocárdica pela tomografia (TC-AP) em pacientes com DRCT. Métodos: Estudo prospectivo, aberto, unicêntrico. Foram incluídos pacientes com DRCT em terapia de substituição renal, candidatos ao transplante renal com mais um fator de risco cardiovascular: idade >= 50 anos, diabetes ou história de doença cardiovascular. Todos os pacientes foram submetidos à coronariografia invasiva (CI) e à TC-AP. A aquisição das imagens tomográficas foi realizada durante estresse com dipiridamol e em repouso. Os resultados obtidos na TC-AP foram comparados aos da CI, considerada o padrão-ouro para diagnóstico de DAC. Foi realizada medida da reserva de fluxo fracionada (FFR) durante a CI em lesões obstrutivas classificadas visualmente como intermediárias. Baseado nos resultados da TC-AP e da CI (±FFR), os pacientes foram classificados como portadores ou não de DAC significativa e a análise foi feita por paciente. Os investigadores responsáveis pela análise da TC-AP não tiveram acesso aos resultados da CI (±FFR). Resultados: Entre julho de 2015 e janeiro de 2018, 64 pacientes (idade média 56,9 ± 9,2 anos; 67,2% do sexo masculino; 85,9% diabéticos) realizaram CI e TC-AP. A prevalência de DAC significativa na CI foi de 34,4%. Na comparação com a CI, os valores de sensibilidade e especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e a acurácia da TC-AP foram, respectivamente, 95,5%, 88,1%, 80,8%, 97,4% e 90,6%. As razões de verossimilhança positiva e negativa foram de 8,02 e 0,05, respectivamente. Conclusão: Um único exame baseado na tomografia computadorizada, associando angiografia coronária e perfusão miocárdica, apresentou elevada acurácia no diagnóstico de DAC obstrutiva significativa na população com DRCT candidata ao transplante renal. Essa estratégia poderá ser considerada na avaliação de DAC em pacientes com DRCT / Introduction: Patients with end-stage renal disease (ESRD) have a high prevalence of cardiovascular disease, which is the main cause of death in patients on dialysis or after kidney transplantation. However, coronary artery disease (CAD) is often asymptomatic in patients with ESRD, and noninvasive tests have a lower diagnostic accuracy in this scenario when compared to that in the general population. Objective: To determine the diagnostic performance of computed tomography (CT) angiography combined with myocardial perfusion (CT-AP) in the diagnosis of CAD in patients with ESRD. Methods: This was a prospective, single-center study. Patients with ESRD on renal replacement therapy, candidates for kidney transplantation, with at least one additional risk factor for cardiovascular disease (age >= 50 years, diabetes or previous cardiovascular disease) were included. All patients underwent invasive coronary angiography (ICA) and CT-AP. CT image acquisition was performed during dipyridamole-induced stress and at rest. Results of CT-AP were compared to those obtained on ICA, considered the gold standard for diagnosis of CAD. Fractional flow reserve (FFR) was measured during ICA for obstructive lesions visually graded as intermediate. Based on the results of CT-AP and ICA (±FFR), patients were classified as having significant or nonsignificant obstructive CAD, and analyses were performed at the patient level. Investigators responsible for the analysis of CT-AP were blinded to the findings of ICA (±FFR). Results: Between July 2015 and January 2018, 64 patients (mean age 56.9 ± 9.2 years; 67.2% male; 85.9% with diabetes) underwent ICA and CT-AP. Significant CAD was observed in 34.4% of patients on ICA. Compared to ICA, the sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, and accuracy of CT-AP were 95.5%, 88.1%, 80.8%, 97.4%, and 90.6%, respectively. Positive and negative likelihood ratios were 8.02 and 0.05, respectively. Conclusion: A single test based on CT angiography and myocardial perfusion had a high accuracy for the diagnosis of significant obstructive CAD in patients with ESRD being evaluated for kidney transplantation. This strategy may be considered in the assessment of CAD in patients with ESRD

Made available in DSpace on 2016-04-28T20:40:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monica Perri Kohl Greghi.pdf: 3478004 bytes, checksum: a580a5114c0db04ae57fb84e398509c7 (MD5) Previous issue date: 2009-10-16 / The objective of this study was to analyze the effects of a brief Jungian psychotherapeutic intervention for a group of individuals suffering from periodontal disease. A total of 26 subjects were selected, male and female, aged between 30 and 60. The subjects were randomly divided between an experimental group (N=13) and a control group (N=13). The experimental group experienced a psychotherapeutic process, which consisted of 14 weekly sessions, of one and a half hours each. The two groups were evaluated with respect to the level of cortisol saliva, level of stress and periodontal conditions, before and after the experimental period. The results identified improvements in the experimental group, that were statistically significant, with respect to the levels of cortisol saliva (NC), the levels of stress and evidence of plaque (IP) gingivitis (IG), which measure, respectively, the accumulation of bacterium plaque and gum inflammation. The control group, which did not undergo a psychotherapeutic process, reported a statistically significant worsening in the plaque levels (IP), with no statistically significant alterations in the other indices. Descriptions and qualitative analyses were made of some thematic categories from the psychotherapeutic sessions, highlighting, amongst others, the difficulty of verbal assertive expression by the subjects. Interpretations and symbolic interpretations were made of the mouth and speech. Non verbal expressive techniques and symbolic amplification provided the transduction of the organic symptom to the abstract expression of the complex, which resulted in improvements in the periodontal disease. The results identified the need to consider the use of psychotherapy as an integral part of treating periodontal disease / O presente trabalho objetivou analisar os efeitos de uma intervenção psicoterápica breve Junguiana em um grupo de portadores de doença periodontal. Foram selecionados 26 sujeitos, de ambos os sexos, com idades entre 30 e 60 anos. Os sujeitos foram divididos aleatoriamente em grupo experimental (N=13) e controle (N=13). O grupo experimental passou pelo processo psicoterápico, que constou de 14 encontros semanais, com a duração de 1H30. Os dois grupos foram avaliados quanto à taxa de cortisol salivar, nível de estresse e condições periodontais, antes e depois do período experimental. Os resultados apontaram melhoras no grupo experimental, com significância estatística, nas taxas de cortisol salivar (NC), nos níveis de estresse e nos índices de placa (IP) e gengival (IG), que medem, respectivamente, o acúmulo da placa bacteriana e a inflamação gengival. O grupo controle, que não passou pelo processo psicoterápico, apresentou piora estatisticamente significante para o índice de placa (IP), não ocorrendo modificações com significância estatística nos demais indicadores. Foram descritas e analisadas qualitativamente algumas categorias temáticas das sessões psicoterápicas, destacando-se entre elas, a dificuldade de expressão verbal assertiva dos sujeitos. Foram feitas interpretações e amplificações simbólicas da boca e da fala. As técnicas expressivas não-verbais e o método de amplificação simbólica propiciaram a transdução do sintoma orgânico para a expressão abstrata do complexo, promovendo a melhora da doença periodontal. Os resultados apontam para a necessidade de se considerar o uso da psicoterapia como parte integrante no tratamento da doença periodontal

Mestre -- Secretaria de Estado da Saude de Sao Paulo. Coordenacao dos Institutos de Pesquisa, Sao Paulo, 2004.

[pt] O romance Leite de Cadela trata de momentos-chave na vida de uma família, narrados sob o ponto de vista de seus quatro membros. A trama começa com um acidente sofrido pelo pai e a partir daí, mãe e dois filhos se debatem em torno de temas como doença e saúde; educação e infância; experiência e teoria; medicina tradicional e alternativa. Para constituir-se como dissertação acadêmica, os capítulos do romance são interrompidos e comentados por dezenove ensaios breves. Estes integram o trabalho fazendo jogo de afinidades e contrastes, semelhanças e estranhamento com o enredo desdobrado, de modo a iluminar aspectos, na maioria secundários, mas que discutem questões do cotidiano atual. No diálogo da ficção com os miniensaios, evocam-se experiências da autora quando jornalista, como observadora crítica de cinema, teatro, literatura e artigos de informação científica. Busca-se trazer a encenação ficcional, centrada na medicina homeopática para um confronto com tensões e impasses característicos do presente. / [en] The novel Milk of the Dog deals with key-moments in the life of a family, narrated from the point-of-view of its four members. The plot begins with an accident, suffered by the father, and the resulting struggles of the mother and her two children. The story explores the reality of theory vs. experience in issues like health, illness, education, childhood, medicine and therapy. To support the dissertation, the chapters are interrupted and commented on, in nineteen brief essays. They mirror the fiction by reflecting affinities and contrasts, similarities and differences with the unfolding plot. The essays illuminate mostly secondary aspects, but urgent contemporary questions. In the dialogue between fiction and essay, the author s experiences as a journalist and critic are examined, as well as observations about movies, plays, literature and scientific information. We seek to bring fiction, centered on homeopathic therapy, into juxtaposition with currentday tensions and obstacles.

[pt] A falta de consciência dos déficits cognitivos ou da doença (ou anosognosia) é uma característica frequente na doença de Alzheimer (DA). No entanto, existe uma variabilidade na apresentação e na severidade da anosognosia em pacientes com DA. Com base no Cognitive Awareness Model (CAM), esta tese tem como objetivo explorar experimentalmente dois fatores que podem possivelmente influenciar a consciência das habilidades cognitivas, a saber, o estado de humor atual e a perspectiva através da qual a informação é apresentada, na DA. A primeira parte desta tese explora o impacto do estado de humor na consciência dos déficits. Como sugerido no CAM que vieses emocionais podem influenciar o acesso para memórias pessoais, consequentemente levando a anosognosia, uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para entender melhor o efeito de memória congruente ao humor em adultos saudáveis (Article 1). Em seguida, apresentamos um estudo experimental investigando esta hipótese na DA (Article 2). Nesse estudo, estados de humor negativos e neutros foram experimentalmente induzidos usando quatro tarefas de Success-Failure Manipulation (SFM), duas tarefas com base no tempo de reação e duas com base na memória. Os resultados mostraram um aumento da consciência dos sintomas após a indução de humor negativo, mas somente quando a tarefa usada no SFM era com base na memória. A segunda parte deste trabalho investiga se a perspectiva através qual a informação é apresentada (auto vs. outro) influencia as habilidades metacognitivas de pacientes com DA. De fato, uma revisão da literatura destacou que estudos explorando o impacto da tomada de perspectiva na metacognição com diferentes populações neurológicas e psiquiátricas mostraram que os pacientes são capazes de reconhecer déficits em outros, apesar da apresentar uma falta de consciência das suas próprias dificuldades (Article 3). Em seguida, um estudo experimental foi conduzido pedindo para pacientes com DA e controles avaliar o seu próprio desempenho em quatro diferentes tarefas, assim como avaliar o desempenho de uma pessoa conhecida (cuidador/esposo/amigo) (Article 4). Nossos resultados destacam que, em geral ambos os grupos superestimaram mais quando avaliavam o desempenho de uma pessoa conhecida. No entanto, pacientes com DA tenderam a superestimar mais o desempenho em comparação com controles, mas somente no experimento envolvendo tarefas de memória. Em resumo, os resultados destes estudos dão suporte experimental a três aspectos sugeridos pelo CAM como fatores influenciando a consciência de déficits. Em primeiro lugar, as achados sobre a relação entre humor e consciência apoiam à ideia de vieses emocionais na memória como uma explicação parcial para anosognosia. Em segundo lugar, os resultados mostrando que os pacientes com DA avaliam o próprio desempenho de uma forma diferente em comparação a avaliação do desempenho de uma pessoa conhecida apoiam à inclusão de diferentes registros de memória para informações pessoais e para informações sobre os outros na versão reformulada do CAM. Em terceiro lugar, nossos achados mostrando diferenças nos resultados dependendo do tipo de tarefa usado no SFM (tempo de reação vs. memória) reforçam o conceito de uma consciência dos déficits como sendo multidimensional, conceito que está na base do aspecto modular do CAM. / [en] Lack of awareness about cognitive deficits or illness, also named anosognosia, is a common feature of Alzheimer s disease (AD). However, there is variability in the presentation and severity of anosognosia in patients with AD. Based on the Cognitive Awareness Model (CAM), this thesis aims to explore experimentally two factors which could possibly influence the awareness of cognitive abilities in AD, namely current mood state and the perspective through which the information is presented. The first section of this thesis explores the impact of mood state on awareness of deficits. As it has been suggested in the CAM that emotional biases could influence the access to personal memories, consequently leading to anosognosia, a systematic literature review was conducted to understand better the mood-congruent memory effect in healthy adults (Article 1). Then, we present an experimental study investigating this hypothesis in AD (Article 2). In this study, negative and neutral mood states were experimentally induced using four Success-Failure Manipulation (SFM) tasks, two based on reaction time tasks and the other on memory tasks. The results showed an improvement of awareness of symptoms after negative mood induction, but only when the task used in the SFM was memory-based. The second section of this work investigates if the perspective through which the information is presented (self vs. other) has an influence on metacognitive abilities of patients with AD. Indeed, a literature review highlighted that studies exploring the impact of perspective taking on metacognition with different neurologic and psychiatric populations showed that patients are able to recognize deficits in others, despite lack of awareness of their own difficulties (Article 3). Then, an experimental study was conducted by asking AD patients and controls to evaluate their own performance on four different tasks, as well as the performance of a well-known person (caregiver/spouse/friend) (Article 4). Our findings highlight that overall both groups made higher overestimation when evaluating the performance of a well-known person. However, AD patients tended to overestimate more the performance compared to controls but only in the memory experiment. In summary, results of these studies give experimental support to three aspects suggested by the CAM as factors influencing awareness of deficits. First, the findings on the relationship between mood and awareness support the idea of emotional biases in memory as a partial explanation for anosognosia. Second, the results showing that AD patients appraise the evaluation of selfperformance differently than the evaluation of a well-known person s performance support the inclusion of different memory records for self- and otherinformation in the reformulated version of the CAM. Third, by presenting differences in results depending on the type of task used in the SFM (reaction time vs. memory), our findings reinforce the concept that awareness is multidimensional, on which is based the modular aspect of the CAM.

[pt] O Comprometimento cognitivo vascular subcortical (CCVs) caracteriza-se, do ponto de vista cognitivo, por déficits em funções executivas em seus estágios iniciais, levando a dificuldades funcionais precoces na população acometida. Contudo, dados da literatura indicaram que a condição é frequentemente subdiagnosticada, o que pode ser atribuído, dentre outras razões, à falta de instrumentos de rastreio acurados para a condição, cujas características clínicas diferem dos quadros neurodegenerativos. Esta escassez foi evidenciada pela revisão sistemática realizada como parte do presente trabalho. O Teste Breve de Memória e Funções Executivas (BMET) foi desenvolvido por Brookes e cols. (2012) especificamente para a detecção destes quadros clínicos. O objetivo desta dissertação foi discorrer sobre o CCVs e adaptar o BMET para o uso na população acima dos 60 anos do Brasil. Para tanto, seguiram-se etapas de tradução, avaliação de juízes de linguística e de neuropsicologia, avaliação por representante do público-alvo, retrotradução e, por fim, aplicação à amostra. Foi conduzido um estudo piloto para verificar a aplicabilidade e fornecer dados psicométricos preliminares do teste. Conclui-se que o BMET é de simples e rápida aplicação, podendo ser administrado por diferentes profissionais da saúde e possivelmente adequado à atenção primária em saúde. Considerando o contexto atual de um rápido envelhecimento populacional e do consequente aumento na prevalência de agravos associados às faixas etárias avançadas, tais como os transtornos neurocognitivos, é de grande relevância a detecção precoce do CCVs visando ao planejamento de intervenções e medidas de profilaxia secundária, contribuindo assim, para a qualidade de vida da população idosa. / [en] Subcortical Vascular Cognitive Impairment (sVCI) is characterized, upon a cognitive perspective, by the presence of dysexecutive function in its initial stages, leading to early functional difficulties for sufferers of this condition. However, data has indicated that it is often underdiagnosed, which could be attributed to the lack of accurate screening tools for the disorder. This shortcoming has been evidenced by a systematic review conducted as part of the current project. The Brief Memory and Executive Test (BMET) has been specifically developed by Brookes et al. (2012) for the detection of sVCI. This thesis aimed to discuss about sVCI and to adapt BMET for use in subjects over 60 years old from Brazil. For this purpose, consecutive stages, comprising translation, evaluation by experts in linguistics and neuropsychology, assessment by representant of the target population, retro-translation and, finally, application to an older sample, have been performed. A pilot study has been carried out to analyze the applicability and to draw preliminary information about psychometric properties of the scale. In conclusion, BMET has revealed to be easy and rapid to administer, feasible to be applied by different categories of health practitioners and possibly adequate for primary health settings. Considering the current context of a fast population aging and a rise in the prevalence of conditions associated with late-life, such as neurocognitive disorders, it is relevant to detect sVCI in its early stages, so that therapeutic and secondary preventive strategies could be planned, which could impact on the quality of lives of older population.

Introdução: A tomografia por emissão de pósitrons (PET) permite a avaliação in vivo de alvos moleculares em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA). A deposição de placa Beta-amiloide pode ser avaliada por PET 11C-PIB, enquanto o PET 18F-FDG é utilizado para avaliar o metabolismo da glicose cerebral, que pode ser um indicador de lesão neuronal e disfunção sináptica. Além disso, a captação cerebral precoce de radiofármacos de PETamiloide pode determinar o fluxo sanguíneo cerebral regional. Mais estudos correlacionando a fase inicial de perfusão do 11C-PIB (11C-pPIB) e 18F-FDG ainda são necessários, considerando que o fluxo sanguíneo e o metabolismo da glicose cerebral são geralmente acoplados em repouso e durante as ativações neuronais. Objetivo: Avaliar se existe concordância diagnóstica e/ou topográfica entre a imagem na fase de perfusão do 11C-PIB (11C-pPIB), obtida entre 0 e 10 minutos, e a imagem metabólica de PET 18F-FDG através da quantificação por SPM (Statistical Parametric Mapping) e por análise visual, em sujeitos com DA e CCLa comparados aos controles idosos saudáveis. Métodos: CAPEPesq: Nº1.454.598. Noventa e três sujeitos foram alocados em três grupos de acordo com o diagnóstico clínico: doença de Alzheimer (DA - n = 27); Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa - n = 39); Controle idosos saudáveis (n = 27), estes foram submetidos a exames de imagens de RM ponderada em T1 e de PET/CT. A PET/CT 18F-FDG foi realizada 30 minutos após a injeção do radiofármaco e a PET/CT 11C-pPIB foi adquirida imediatamente após a injeção do radiofármaco, e os primeiros 10 minutos da aquisição foram considerados na análise. Imagens de PET foram corrigidas para efeito de volume parcial e as imagens foram espacialmente normalizadas utilizando um modelo anatômico personalizado da própria amostra (template), para análise por Mapa Estatístico Paramétrico (SPM8). A análise visual e individual foi realizada por dois médicos nucleares com experiência na área, cegos em relação à identificação das imagens, seus respectivos radiofármacos e diagnóstico clínico. Eles foram solicitados a fornecer um diagnóstico e indicar uma classificação com base na inspeção visual das imagens de 18F-FDG e 11CpPIB, e também na avaliação individual dos mapas-t de SPM (análise baseada em voxel comparando um único sujeito do grupo DA com um grupo de controle cognitivamente normal). Resultados e Discussão: Na análise por SPM, o 11CpPIB mostrou menor captação difusa cortical do que 18F-FDG. Na análise entre grupos, há uma diferença na captação de 11C-pPIB e 18F-FDG, o que é esperado, uma vez que a biodistribuição é uma propriedade particular de cada biomarcador de PET. Na comparação do grupo DA em relação ao grupo controle, os indivíduos com DA apresentaram diminuição da captação de 11C-pPIB nas regiões temporo-límbicas: amígdala e hipocampo (E = esquerdo) P = 0,006, amígdala e hipocampo (D = direito) P = 0,023; giro parahipocampal (E) P = 0,008 (D) P = 0,015; temporal superior (E) P = 0,012 (D) P = 0,015. No 18F-FDG, houve diminuição da captação no grupo DA comparado ao grupo controle nas seguintes regiões: córtex do cíngulo posterior (E) P = 0,028; pré-cuneus (E) P= 0,029; giro temporal médio (E) P = 0,039; giro temporal inferior (E) P = 0,044. Na comparação do grupo CCLa em relação ao grupo controle, os indivíduos com CCLa apresentaram diminuição da captação de 11C-pPIB na região do giro parahipocampal (E) P = 0,012. Na identificação visual, 100% das imagens PET 18F-FDG e 99% das imagens PET 11C-pPIB foram corretamente identificadas. Na análise visual e individual, foram observadas reduções na captação de 11CpPIB envolvendo a região temporal medial nos indivíduos com DA que não foi detectada pelo 18F-FDG. Isso poderia significar algum tipo de dissociação entre a perfusão e o metabolismo. Conclusão: Nossos achados sugerem que não há concordância diagnóstica e topográfica perfeita entre a imagem do metabolismo de glicose por PET com 18F-FDG e o padrão de perfusão cerebral usando o marcador PET 11C-PIB em certas estruturas cerebrais em idosos saudáveis, CCLa e pacientes com DA, na quantificação por SPM e na análise visual. Como um biomarcador duplo, a PET 11C-pPIB pode fornecer informações complementares sobre alterações fisiológicas no envelhecimento, e ajudar a elucidar e entender melhor a patologia das doenças relacionadas a memória / Introduction: Positron emission tomography (PET) allows in vivo evaluation of molecular targets in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer´s Disease (AD). Beta-amyloid plaque deposition can be assessed by 11C-PIB PET while 18FFDG PET is used to assess cerebral glucose metabolism, which can be an indicator for neuronal injury and synaptic dysfunction. In addition, early cerebral uptake of PET-amyloid radiopharmaceuticals can determine regional cerebral blood flow. More studies correlating early-phase 11C-PIB (11C-pPIB) and 18F-FDG are still needed considering that blood flow and cerebral glucose metabolism are usually coupled at rest and during neuronal activations. The aim of this study is to evaluate topographic similarities and differences between cerebral perfusion images obtained with early 11C-PIB PET images and the metabolic images obtained with 18F-FDG PET. Methods: CAPEPesq: Nº1.454.598. Ninety-three subjects were allocated into three groups according to clinical diagnosis: Alzheimer\'s disease (AD, n=27); Mild Cognitive Impairment amnestic (aMCI, n=39); Elderly healthy control (n=27), they underwent T1-weighted MRI and PET/CT imaging. 18F-FDG PET/CT acquisition was performed 30 minutes after tracer injection and 11C-pPIB PET/CT was acquired immediately after the tracer injection and the first 10 minutes of the acquisition was considered in the analysis. PET images were corrected for partial volume effect and the images were spatially normalized using a custom anatomical template of the sample itself, for analysis by Statistical Parametric Mapping (SPM8). Visual and individual analysis were performed by two experient nuclear medicine physicians, blind in relation to the identification of the images, their respective radiopharmaceuticals and clinical diagnosis. They were asked to provide a diagnosis and to indicate their level of confidence on the basis of visual inspection of 18F-FDG and 11C-pPIB images, and also individual assessment of SPM t-maps (voxel-based analysis comparing a single subject of AD group to a cognitively normal control group). Results and Discussion: In the analysis by SPM, the 11C-pPIB showed lower cortical diffuse uptake than 18F-FDG. In the analysis between groups, there is a difference in 11CpPIB and 18F-FDG uptake, what is expected since biodistribution is a particular propriety of each PET tracer. The control group versus the AD group, individuals with AD presented a decreased 11C-pPIB uptake in the temporo-limbic regions: amygdala and hippocampal (L = left) P = 0.006; amygdala and hippocampal (R = right) P = 0.023; parahippocampal gyrus (L) P = 0.008 (R) P = 0.015; and superior temporal (L) P = 0.012 (R) P = 0.015. In the 18F-FDG, there was a decreased uptake in the AD group compared to the control group in the following regions: posterior cingulate cortex (L) P = 0.028; precuneus (L) P= 0.029; medial temporal gyrus (L) P = 0.039; and inferior temporal gyrus (L) P = 0.044. In the comparison of aMCI group versus the control group, individuals with aMCI presented a decreased 11C-pPIB uptake in the region: parahippocampal gyrus (L) P = 0.012. In the visual identification, 100% of 18F-FDG PET images and 99% of 11C-pPIB PET images were correctly recognized. In the visual and individual analysis, it was observed reductions in 11C-pPIB uptake involving medial temporal region in the AD subjects that was not detected by 18F-FDG.This could mean some kind of decoupling between perfusion and metabolism. Conclusion: Our findings suggest that there is no perfect diagnostic and topographical concordance between the imaging of 18F-FDG PET glucose and the cerebral perfusion pattern using the 11C-PIB PET marker in certain brain structures in healthy elderly, aMCI and patients suggestive of AD, quantification by SPM and visual analysis. As a double biomarker, 11C-PIB can provide complementary information on pathological aging of the brain, and it could help elucidate and better understand the pathology of memory-related diseases