Introdução: A Neuropatia Periférica Induzida pela Quimioterapia (NPIQ) é um efeito adverso comum e debilitante ocasionado pela infusão de agentes quimioterápicos neurotóxicos como os taxanos, as platinas, alcalóides da vinca, bortezomibe e talidomida. A administração destas medicações aumentam a sobrevida do paciente, porém, aproximadamente, 30% a 40% desenvolvem NPIQ, o que afeta negativamente o tratamento planejado e a qualidade de vida ao interferir nas atividades diárias do paciente. A NPIQ manifesta-se com sintomas sensitivos (parestesia, disestesia, dor entre outros), motores (fraqueza, alterações na marcha e no equilíbrio, dificuldade nas habilidades motoras finas e outros) e neurovegetativos (constipação, retenção urinária, disfunção sexual e alterações na pressão sanguínea). Até o momento não foi concebido um instrumento que avalie a dor neuropática na NPIQ e, além disso, não há instrumento validado com essa finalidade no Brasil. Objetivos: Realizar a tradução e adaptação transcultural do instrumento Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool (CIPNAT) para a língua portuguesa do Brasil e testar as propriedades psicométricas da versão adaptada em uma amostra de pacientes oncológicos, que apresentavam NPIQ. Métodos: Trata-se de um estudo metodológico com coleta de dados transversal. Para o processo de tradução e adaptação do instrumento, adotou-se o referencial teórico metodológico proposto por Beaton e colaboradores (2000). A coleta de dados ocorreu em dois hospitais referência no tratamento oncológico da cidade de São Paulo. Resultados: Obteve-se uma amostra de 245 participantes, sendo que, 135 (55,1%) apresentavam neoplasia maligna de intestino, 162 (66,1%) usavam um quimioterápico da classe análogos da platina, 125 (51%) manifestavam dormência nas mãos com gravidade média de 6,71 e angústia média de 7,0 (numa escala de 0-10), impactou negativamente nas Atividades de Vida Diária (AVD) como a prática de exercícios, o trabalho e atividades de lazer. Para testar a validade de construto convergente fez-se uma correlação de Spearmam da versão adaptada do CIPNAT com os instrumento NPSI e DN4 e, obteve-se uma moderada correlação. Não foi possível atingir a validade discriminante. A análise fatorial exploratória com rotação varimax identificou dois fatores, sendo estes, sintomas sensitivos e sintomas motores. Em relação a confiabilidade, alcançou-se um alfa de Cronbach de 0,87, considerado satisfatório. O teste-reteste demonstrou uma forte correlação entre a primeira e segunda avaliação pelo CIPNAT, sendo considerado estável. Conclusão: A análise psicométrica do CIPNAT foi adequada. Desta forma, estará disponível um instrumento válido e confiável que rastreia, caracteriza, avalia e mensura a NPIQ e seu impacto nas AVDs para que a enfermagem oncológica promova uma assistência segura e com qualidade / Background: Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) is a common and debilitating adverse effects caused by the infusion of neurotoxic chemotherapeutics such as taxanes, platines, vinca alkaloids, bortezomib and thalidomide. The administration of these medications increase patient survival, however, approximately 30% to 40% develop CIPN, which negatively affects the planned treatment and the quality of life by interfering with daily activities of the patient. The CIPN manifests itself with sensory symptoms (paresthesia, dysesthesia, pain and others), motors (weakness, changes in gait and balance, difficulty with fine motor skills and others) and neurovegetative (constipation, urinary retention, sexual dysfunction and changes in blood pressure). So far, it has not been a tool designed to evaluate the neuropathic pain in CIPN and furthermore, there is no validated instrument for this purpose in Brazil. Aims: To perform the translation and cultural adaptation of Chemotherapy- Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool instrument (CIPNAT) into Portuguese of Brazil and test the psychometric properties of the adapted version in a sample of cancer patients with CIPN. Methods: This is a methodological study with cross data collection. For the process of translation and adaptation of the instrument, it was adopted the methodological theoretical framework proposed by Beaton et al (2000). Data collection occurred in two referral hospitals in the oncological treatment of São Paulo. Results: There was obtained a sample of 245 participants, and that 135 (55.1%) had colorectal neoplasm, 162 (66.1%) used a platinum chemotherapeutic agent, 125 (51%) manifested numbness in the hands with medium gravity of 6.71 and average distress of 7.0 (on a scale of 0-10), impacted negatively on the activities of Daily Living (ADLs) such as exercise, work and leisure activities. To test the convergent validity has made a Spearman\' correlation of the adapted version of CIPNAT with NPSI and DN4 instrument and, was obtained a moderate correlation. Could not achieve the discriminant validity. Exploratory factor analysis with varimax rotation identified two factors, which are, sensory symptoms and motor symptoms. Regarding reliability, it was reached a Cronbach\'s alpha of 0.87, satisfactory. The test-retest showed a strong correlation between the first and second evaluation by CIPNAT and is considered stable. Conclusion: The psychometric analysis of CIPNAT was adequate. Thus, it will be available a valid and reliable instrument that tracks, features, evaluates and measures the CIPN and its impact on ADL for the oncology nursing promotes safe and quality care

A síndrome de ardência bucal (SAB) é uma condição caracterizada pelo sintoma de ardência na mucosa oral, na ausência de qualquer sinal clínico. Sua etiologia é desconhecida e, até o momento, não dispõe de tratamento efetivo. Há entretanto características de doença neuropática que justificam investigações nesse sentido. O objetivo desse estudo foi mensurar a expressão gênica dos receptores de canais de sódio, Nav 1.7, Nav 1.8 e Nav 1.9, nos pacientes portadores de SAB. A casuística foi composta por dois grupos sendo o grupo de estudo composto por 12 pacientes portadores de SAB, selecionados através do critério estabelecido pela International Headache Society, em 2013 e o grupo controle composto por 4 pacientes não portadores de SAB. As amostras analisadas foram coletadas do dorso lingual, por meio de biópsia realizada com punch de 3 mm e profundidade de 3 mm, estas foram submetidas ao método de análise RT-PCR em tempo real. A expressividade dos genes de canais de sódio foi avaliada nos indivíduos portadores de SAB em relação aos do grupo controle, sendo esta calculada a partir da normalização dos dados da quantificação destes com os da expressão do gene constitutivo (GAPDH), pelo método de Cicle Threshold comparativo e analisados estatisticamente por meio do teste estatístico Mann-Whitnney. Observou-se o aumento da expressão gênica do Nav 1.7 (fold-change = 38.70) e diminuição da expressão gênica do Nav 1.9 (fold-change = 0.89), porém sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos analisados. O gene Nav 1.8 não foi expresso em nenhuma das amostras analisadas. O Nav 1.7 expressa-se tanto em neurônios nociceptivos quanto no sistema nervoso autônomo e mutações no Nav 1.9 tem sido associada a perda de percepção dolorosa. Os resultados obtidos embora não estatisticamente significativos são compatíveis com as características da doença, justificando a extensão dos estudos na linha expressão de genes codificadores dos canais de sódio em pacientes com SAB. / Burning mouth syndrome (BMS) is a condition characterized by symptoms of burning in the oral mucosa, in the absence of any clinical signs. Its etiology is unknown and so far, it has no effective treatment. It is important to mention that BMS exhibits some traits of a neuropathic disease, what justifies a thorough investigation of this subject.The objective of this study was to measure the gene expression of the sodium channel receptors, Nav 1.7, Nav 1.8 and Nav 1.9, in patients with BMS.The sample was composed of two groups, being the study group formed by 12 patients with SAB, selected according to the criteria established by the International Headache Society in 2013, while the compound control group had 4 patients without SAB. The analyzed samples were collected from the tongue, by the biopsy technique with a 3 mm punch and 3mm depth. These samples were processed in real time, following the guidelines set forth by the RT-PCR method. The expressiveness of the sodium channels was evaluated in the individuals with BMS in relation to control group, which was calculated from the normalization of these data with the quantification of the expression of a constitutive gene (GAPDH) by the Cycle Threshold comparative methods and statistically compared by Man-Whitnney test. We observed an increased gene expression of Nav 1.7 (fold-change = 38.70) and a decreased gene expression of Nav 1.9 (fold-change = 0.89), but no statistically significant differences between the groups. Nav 1.8 gene was not expressed in any of the samples. Nav 1.7 is expressed in both nociceptive neurons as the autonomic nervous system and changes in Nav 1.9 has been associated with loss of pain perception. The results although not statistically significant are consistent with the disease characteristics, justifying the extension line of the studies on the expression of genes encoding the sodium channel in patients with SAB.

A dor crônica (DC) é um problema global de saúde. A incidência da DC no mundo oscila entre 7 e 40% da população e, como consequência da mesma, cerca de 50 a 60% dos que sofrem dela ficam parcial ou totalmente incapacitados, de maneira transitória ou permanente, comprometendo de modo significativo a qualidade de vida. Sabe-se que a divisão pré-límbica (PrL) do córtex pré-frontal medial (CPFM) é uma região importante na elaboração da dor e de seus aspectos cognitivos e emocionais. Há evidências que a DC de origem neuropática (DN) é capaz de provocar mudanças morfológicas, resultando em uma reorganização nas redes neurais do CPFM, e existe alta relação de comorbidade entre ansiedade e DC. Sendo assim, necessita-se de estudos que forneçam aprimoramento dos modelos animais em DC para que, assim, investiguem-se as bases neuroanatômicas, neurofisiológicas e psicofarmacológicas da DN e a participação de áreas corticais na gênese e manutenção da dor. Para isso, o presente trabalho foi dividido em três etapas: 1) Avaliação dos aspectos nociceptivos, motores e afetivo-cognitivos de ratos submetidos a um modelo adaptado de injúria por constrição crônica do nervo isquiático (CCI: uma ligadura) comparando com o modelo clássico de Bennett e Xie (CCI: quatro ligaduras): nossos resultados mostraram que o modelo adaptado de CCI produziu hipersensibilidade ao frio (teste de acetona) e alodinia mecânica (teste de von Frey) semelhante ao causado pelo modelo de CCI com quatro ligaduras. Ambos os grupos CCI apresentaram comportamento do tipo ansioso, depressivo e déficits cognitivos, utilizando-se o modelo de campo aberto (open field), teste de nado forçado e teste de reconhecimento de objeto, respectivamente. Contudo, o modelo adaptado pode ser uma melhor opção, visto que uma simples ligadura não provoca prejuízos motores, nem tampouco o comportamento de autotomia, diferentemente dos animais com CCI em que foram realizadas 4 ligaduras. 2) A - Estudo do efeito da Indometacina (2mg/kg), um antiinflamatório não-esteroidal, administrada por via periférica (IP) sobre a DN: a indometacina diminuiu a alodinia mecânica no primeiro, segundo e quarto dias, mas não no décimo quarto, vigésimo primeiro e vigésimo oitavo dias após a CCI adaptada (1 ligadura). Esses dados sugerem que a COX-1 e a COX-2 estão envolvidas na mediação da indução, mas não na manutenção da DN. B - Envolvimento do córtex PrL sobre a geração, potencialização e manutenção da DN, através da microinjeção local de cloreto de cobalto (CoCl2: 1mM/200nL), um bloqueador do influxo de cálcio (causando bloqueio de sinapses). O CoCl2 atenuou a alodinia mecânica no vigésimo primeiro e vigésimo oitavo, mas não no sétimo e décimo quarto dias após a CCI com 1 ligadura. Nossos dados também indicam que córtex PrL participa na elaboração da fase tardia da alodinia mecânica em nosso modelo adaptado de DN. C - Investigação do papel do sistema glutamatérgico, endocanabinoide e endovaniloide do córtex PrL sobre a alodinia mecânica 21 dias após a CCI adaptada. Os presentes resultados mostraram que a microinjeção do agonista N-metil D-Aspartato (NMDA), nas concentrações de 1 e 4 nmol, foi capaz de aumentar a alodinia mecânica durante o teste de von Frey, enquanto que um antagonista de receptores de aminoácidos excitatórios do tipo NMDA, o LY235959, diminuiu a alodinia mecânica quando microinjetado na maior dose (8nmol) no córtex PrL. O AM251, um antagonista de receptores endocanabinoides do tipo CB1, aumentou a alodinia mecânica em todas as doses (50, 100 e 200pmol) quando microinjetado no PrL. O tratamento do PrL com a menor concentração de anandamida (AEA: 5pmol) não alterou a alodinia mecânica; contudo, a administração de AEA no PrL nas doses intermediárias (de 50 e de 100pmol) reduziu a alodinia mecânica, e este efeito foi bloqueado pelo pré-tratamento do PrL com AM251 (200pmol). Digno de nota, o tratamento do PrL com a maior dose de AEA (200pmol) aumentou a alodinia mecânica, no entanto, este efeito foi atenuado pelo bloqueio prévio de receptores de potencial transitório vaniloide do tipo 1 (TRPV1), com microinjeções de 6 Iodo-nor-di-hidrocapsaicina (6-I-CPS) na dose de 3pmol no PrL. Esses dados sugerem que o córtex PrL está envolvido na potenciação e manutenção da DN crônica (DNC), através da ativação dos receptores NMDA e dos receptores TRPV1. O efeito da atenuação da alodinia mecânica foi causado pela ativação dos receptores endocanabinoides do tipo CB1 em roedores com DNC após 21 dias da CCI. 3) Investigação da comorbidade entre a DNC com ansiedade/pânico e o efeito dos agonistas e antagonistas de receptores NMDA e CB1 no PrL em roedores confrontados com serpente após 21 dias da CCI pelo método adaptado: o confronto entre roedores e serpentes constrictoras induziu nos ratos respostas relacionadas ao medo, tais como avaliação de risco, imobilidade defensiva e fuga em animais com DNC e Sham. Além disso, após terem sido confrontados com a serpente, os animais com DNC tiveram a alodinia mecânica aumentada. O pré-tratamento do PrL com NMDA (4nmol) aumentou o índice e porcentagem de avaliação de risco e a porcentagem de fuga, e a dose intermediária de NMDA (1nmol) aumentou o índice de fuga em animais neuropáticos confrontados com uma serpente constrictora. Além disso, a alodinia mecânica foi intensificada após o confronto em animais que receberam NMDA (4nmol) no PrL. Adicionalmente, os animais tratados com LY235959 diminuíram os comportamentos defensivos apresentados por animais com DNC quando confrontados com a salamanta. Além disso, esses animais pré-tratados com o antagonista de receptores NMDA tiveram seus limiares de von Frey aumentados após o confronto. O bloqueio de receptores endocanabionoides do tipo CB1, com o antagonista AM251, aumentou o comportamento de avaliação de riscos dos animais com DN crônica durante a exposição com a serpente e tiveram seus limiares de retirada de pata no teste de von Frey diminuídos após o confronto. Contudo, o pré-tratamento do PrL com AEA (100pmol) diminuiu os comportamentos defensivos de avaliação de risco, imobilidade defensiva e de fuga dos animais com DNC confrontados com a serpente, e esses animais também apresentaram aumento do limiar de retirada de pata no teste de von Frey após o confronto. Interessantemente, a dose de AEA (200pmol) não alterou comportamento defensivo, mas agravou DNC, através da diminuição do limiar de alodinia mecânica, apresentando um clássico efeito em \"U invertido\", pois menor e a maior dose de AEA (50 e 200pmol) induziram valores de comportamentos defensivo elevados, semelhante ao controle (veículo). Concluindo, os presentes dados obtidos no nosso trabalho, sugerem que o modelo adaptado de CCI, através da realização de uma ligadura do nervo isquiático, é um modelo animal eficaz para se estudarem as comorbidades entre DC e alterações cognitivas e emocionais. A diminuição da atividade das enzimas COX-1 e COX-2 atenuou a alodinia mecânica apenas durante a gênese da DN. Além disso, evidenciou-se que o córtex PrL é recrutado para elaborar a DN durante sua manutenção e potencialização. A ativação dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA e vaniloides do tipo TRPV1 potencializam a DNC e o sistema endocanabinoide via receptor CB1 a diminui. Finalmente, roedores com DNC tiveram seus limiares de alodinia mecânica diminuídos após o confronto com a serpente. Os comportamentos defensivos foram intensificados em animais com DNC, mostrando, assim, o estabelecimento da comorbidade entre DC e ansiedade/pânico e a participação do neocórtex na elaboração da DNC, em um modelo de neuropatia periférica induzida pela constrição crônica no nervo isquiático em ratos Wistar. A comorbidade entre ansiedade/pânico e DNC sensibiliza os animais, agravando o quadro de dor crônica. / Chronic pain (CP) is a global health problem. The incidence of CP in the world ranges from 7 to 40% of the population and, as a consequence, about 50% to 60% of those suffering from it are partially or totally incapacitated, in a transitory or permanent manner significantly compromising the quality of life. The prelimbic (PrL) division of the medial prefrontal cortex (mPFC) is an important region for the elaboration of cognitive and emotional aspects of pain. In addition, chronic neuropathic pain (CNP) can induce morphological changes, resulting in a reorganisation in the mPFC neurons. Moreover, there is an intrinsic relation between CP and anxiety disorder. Our study aims to investigate the effects of a modification of an animal model of CP and evaluate the neuroanatomical and pharmacological bases of neuropathic pain (NP). The role played by PrL cortex in the modulation of CNP was also investigated. Thus, the present work was divided into three steps: 1) Ethological analysis of nociceptive, motor and affective-cognitive aspects of rats submitted to an adapted model of chronic constriction of the ischiadicus nervus (CCI: a simple ligature) compared with the classic CCI model performed by Bennett and Xie (CCI: four ligatures): our results showed that the adapted-CCI model produced cold hypersensitivity and mechanical allodynia similar to those described in laboratory animals submitted to the model with four ligatures of the ischiadicus nervus. Both CCI groups displayed anxiety- and depression-like responses, and cognitive deficits, in the the open field test, forced swim test and object recognition test, respectively. However, the adapted model of CCI used in the present work may be a better choice, since a simple ligature of the ischiadicus nervus cause neither motor deficits, nor autotomy behaviour, unlike the animals with CCI induced by four ligatures of spinal nerves. 2) A- Effect of Indomethacin (2mg/kg) a non-steroidal anti-inflammatory drug peripherally administered (IP) on NP: The peripheral treatment with indomethacin reduced mechanical allodynia on the first, second, and fourth days, but not on the fourteenth, twenty-first, and twenty-eighth days after adapted CCI. These findings suggest that COX-1 and COX-2 are involved in the mediation of NP induction, but not in the maintainance of NP. B- Involvement of the PrL cortex on the generation, potentiation and maintenance of DN, through the microinjection of cobalt chloride (CoCl2: 1mM/200nL), a calcium influx blocker (synapse blocker): CoCl2 attenuated mechanical allodynia at twenty-first and twenty-eighth, but not at seventh and fourteenth days after CCI. Our data also indicate that PrL cortex participates in the elaboration of the chronic phase of mechanical allodynia in our adapted NP model. C- The role of the glutamatergic, endocannabinoid and endovanniloid systems of the PrL cortex on mechanical allodynia 21 days after CCI: The present data showed that microinjection of the N-methyl D-Aspartate agonist (NMDA), in a dose of 1 and 4nmol, was able to increase the mechanical allodynia threshold during mechanical stimulation by von Frey test filaments, whereas the NMDA receptors antagonist LY235959 decreased mechanical allodynia when microinjected at the highest dose (8nmol) in the PrL. The PrL cortex pretreatment with the CB1-cannabinoid receptor antagonist AM251 increased mechanical allodynia at all doses (50, 100 and 200 pmol). Microinjections of anandamide (AEA) at the smaller dose (5pmol) in PrL did not cause influence in the mechanical allodynia. However, the PrL treatment with AEA at the intermediate doses (50 and 100pmol) reduced mechanical allodynia and that effect were blocked by the pretreatment of the PrL cortex with AM251 (200pmol). Interestingly, the higher dose of AEA (200pmol) increased mechanical allodynia. Furthermore, this effect was attenuated by the PrL pretreatment with the transient potential receptor antagonist type 1 (TRPV1) ion channel selective antagonist 6 Iodonordihidrocapsaicin (6-I-CPS) in a dose of 3 pmol. These findings suggest that the PrL cortex is involved in the potentiation and maintenance of CNP through the activation of NMDA receptors and TRPV1 receptors in PrL cortex. The effect of attenuation of mechanical allodynia was caused by the activation of CB1 endocannabinoid receptors in rodents with CNP after 21 days of CCI. 3) Investigation of the comorbidity between CNP with anxiety/panic and the effect of NMDA glutamatergic and CB1 endocannabinoid receptors on PrL cortex after 21 days of CCI in rodents. The confrontation between a constrictor snake and the rodent elicited innate fear-related responses in prey, such as risk assessment, defensive immobility, and escape behaviour that were enhanced in CNP rodents and Sham. Also, after a confrontation with a potential predator, the CNP animals increased their mechanical allodynia thresholds. In adition, the microinjection of NMDA (4nmol) PrL, increased innate fear-related responses, such as risk assessment, and the treatment of PrL with NMDA at 1nmol incresed escape behaviour in rodents with CNP. The treatment of the PrL with NMDA in a dose of 4nmol increased the mechanical allodynia threshold during mechanical stimulation by von Frey test filaments, after confrontantion, whereas PrL pretreatment with LY235959 decreased innate fear-related responses, such risk assessment, defensive immobility, and escape behavior and decreased mechanical allodynia when microinjected (4 and 8nmol). The PrL Pretreatment with the CB1-cannabinoid receptor antagonist AM251 (all doses) increased unconditioned fear-related responses, such as risk assessment. Moreover, AM251 (100 and 200pmol) microinjections in the PrL increased mechanical allodynia after prey versus predator confrontation. The microinjections of AEA (100pmol) in the PrL decreased risk assessment, defensive immobility, and escape behaviour and reduced mechanical allodynia. Interestingly, the pretreatment of the PrL with the higher dose of AEA (200pmol) did not change the fear-induced behaviour elicited by predators, but increased the CNP. There was a classical inverted U-shape curve from the lower to the higher dose of AEA. These data suggest that the anxiety/panic and pain comorbidity increases CNP symptoms. The present findings also indicate that the CCI-adapted model, by ischiadicus nervus ligation with a single ligature is an effective animal model for studying comorbidities between CP and cognitive/emotional disturbances. In conclusion, we observed that nonsteroidal anti-inflammatory drugs are efficient to attenuate the mechanical allodynia only during NP genesis. The PrL cortex is recruited during the maintenance and potentiation of NP. The PrL glutamatergic system via NMDA activation and endovaniloid mechanisms related to TRPV1 ion channel activation potentiate CNP, and the endocannabinoid mechanisms via CB1 receptors recruitment decrease the CNP. Finally, rodents with CNP had their mechanical allodynia thresholds decreased after the confrontation with wild snakes. In addition, their defensive behaviours were itemised, thus showing the anxiety/panic and CNP potential comorbidity and the participation of the neocortex in the elaboration of CP in a model of peripheral neuropathy induced by injury of the ischiadicus nervus through its chronic constriction in Wistar rats.

Introdução e objetivos: A dor central pós-acidente vascular cerebral (DCAVC) é causada pela lesão vascular de estruturas somatossensitivas encefálicas e comumente refratária aos tratamentos farmacológicos disponíveis atualmente. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) pode alterar o limiar da dor térmica de indivíduos saudáveis e exercer efeito analgésico na dor aguda pós-operatória e em doentes com síndrome fibromiálgica. No entanto, seu efeito na dor neuropática e na DCAVC, em particular, ainda não foi avaliado. O objetivo do presente estudo, delineado de modo prospectivo, duplamente encoberto e controlado com placebo foi o de se avaliar o efeito analgésico da EMTr do CPFDL em doentes com DCAVC. Casuística e métodos: 21 doentes foram incluídos aleatoriamente em dois grupos, os do grupo ativo (EMTr-A) e os do grupo placebo (EMTr-S) e tratados, respectivamente, com dez sessões diárias de EMTr verdadeira (EMTr-A) ou sham (EMTr-S) do CFPDL esquerdo (10 Hz, 1250 pulsos/dia). A Escala Visual Analógica (EVA), o Questionário de Dor Neuropática e o Questionário de Dor McGill foram utilizados para avaliar-se a DCAVC. A depressão, a ansiedade e a qualidade de vida foram avaliadas, respectivamente, com a Escala de Hamilton para Depressão, Escala de Hamilton para Ansiedade e o Short Form Health Survey com 36 itens. As avaliações foram realizadas antes do início do estudo, durante a fase de estimulação e uma, duas e quatro semanas após a aplicação da última sessão de EMTr-A ou EMTr-S. O desfecho principal foi a alteração da intensidade da dor medida no último dia de estimulação em relação à intensidade do seu valor basal de acordo com a EVA. Foi programada uma análise interina dos resultados ao término da avaliação da metade dos doentes programados de acordo com o protocolo de tratamento. Resultados: Os escores médios basais da EVA foram 6,86 (+/- 1,79) e 6,8 (+/- 2,20) para os doentes dos grupos EMTr-A e EMTr-S, respectivamente; a variação média da EVA após o décimo dia de estimulação foi de - 0,07 (+/- 0,24) para os doentes do grupo EMTr-A e 0,1 (+/- 0,7) para o os do grupo EMTr-S. O tamanho do efeito do tratamento foi 0,02 (d de Cohen= 0,04). O estudo foi encerrado devido à significativa falta de eficácia da EMTr-A. Conclusão: A EMTr do CPFDL esquerdo não proporcionou efeito analgésico em doentes com DCAVC / Introduction and objectives: Central post-stroke pain (CPSP) is caused by an encephalic vascular lesion of the somatosensory pathways and is refractory to current pharmacological treatments. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) can change thermal pain threshold and cause analgesia in healthy subjects and also in acute post operatory pain as well as in fibromyalgia patients. However, its effect on neuropathic pain and particularly in CPSP patients has not been assessed yet. The aim of this prospective, double blind, shamcontrolled study was to evaluate the analgesic effect of left DLPFC rTMS in CPSP patients. Patients and methods: 21 patients were randomly included in two groups: the active (A-rTMS) group and the placebo (S-rTMS) group and were treated, respectively, with 10 daily sessions of real rTMS (A-rTMS) or sham (S-rTMS) of the left DLPFC (10 Hz, 1250 pulses/day). Visual Analogue Scale (VAS), Neuropathic Pain Questionnaire and McGill Pain Questionnaire were used to evaluate the CPSP. The depression, the anxiety and the quality of life were evaluated, respectively, with the Hamilton Scale for Depression, Hamilton Scale for anxiety and the Short Form Health Survey with 36 items. Outcomes were assessed at the baseline, during the stimulation phase and at one, two and four weeks after the last session of ArTMS or S-rTMS. The main outcome was pain intensity change measured with the VAS at the last session of A-rTMS or S-rTMS, compared to the baseline. Interim analysis was scheduled when the first half of the patients have completed the study. Results: The average baseline scores of VAS were 6.86 (+/- 1.79) and 6.8 (+/- 2.20), respectively, for the groups A-rTMS and S-rTMS. The average variation of VAS after the 10th stimulation session was - 0.07 (+/- 0.24) for A-rTMS and 0.1 (+/- 0.7) to the S-rTMS group and the effect size of A-EMTr was 0.02 (Cohen\'s d= 0.04). The study was discontinued due to the significant lack of efficacy of the A-rTMS. Conclusion: Repetitive transcranial magnetic stimulation of the left DLPFC did not provide an analgesic effect in CPSP patients

A técnica de laserterapia é um método não-invasivo que demonstra clinicamente ser eficaz na redução da sensibilidade à dor. O presente estudo visou examinar os efeitos da aplicação do LASER sobre a sensibilidade dolorosa induzida pela constrição crônica do nervo isquiático (CCI) de ratos. Os animais foram submetidos a ensaios comportamentais e a dez sessões de laserterapia. Observamos melhora para os testes comportamentais o que corrobora com os ensaios de imunoblotting no gânglio da raiz dorsal, onde observamos uma diminuição de Substância P no grupo de animais tratados com LASER. Com relação aos ensaios imunoenzimático de ELISA, observamos diminuição de citocinas pró-inflamatória e uma tendência ao aumento de citocina anti-inflamatória. Não observamos diferença estatística na análise dos receptores opióides MOR , DOR e KOR . Podemos concluir que o LASER é eficaz e age na modulação da dor neuropática. / The technique of laser therapy is a not invasive method that demonstrates clinically to be effective in reducing sensitivity to pain. This study aimed to examine the effects of application of LASER on pain sensitivity induced by chronic constriction of the sciatic nerve (CCI) in rats. The animals were subjected to behavioral tests and the ten sessions of laser therapy. We observed and improvement for behavioral tests which corroborates with immunoblotting assays in the dorsal root ganglion, where we observes a decrease of substance P in the group of animals treated with LASER. Regarding immunoenzymatic ELISA assay, we observed a decrease of pro-inflammatory cytokines and a possible increase in anti-inflammatory cytokine. No statistical difference in the analysis of opioid receptor MOR, DOR and KOR.

O peptídeo sintético idêntico ao C-terminal da proteína S100A9 murina (pS100A9m) possui efeito antinociceptivo em diferentes modelos de dor inflamatória aguda. No presente estudo, o efeito do pS100A9m foi avaliado sobre a dor neuropática induzida pela constrição crônica (CCI) do nervo ciático em ratos. Ainda, foram investigados os possíveis mecanismos envolvidos neste efeito. A nocicepção foi avaliada pelos testes de hiperalgesia, alodinia e dor espontânea. Os animais foram tratados com diferentes doses do pS100A9m pelas vias intraplantar, oral ou intratecal 14 dias após a CCI e a nocicepção avaliada após 1 hora. As três vias de administração bloquearam a hiperalgesia, a alodinia e a dor espontânea decorrentes da dor neuropática. A duração do efeito do pS100A9m varia de acordo com a via utilizada e com o fenômeno nociceptivo testado. Ainda, a injeção intraplantar do peptídeo, na pata contralateral à CCI, inibiu a hiperalgesia e a alodinia observadas após a constrição do nervo. Quando o pS100A9m foi administrado pela via intraplantar no 7° dia após a CCI, ele também induziu inibição da hiperalgesia inflamatória que é observada nesse período. Os prováveis mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo do pS100A9m foram investigados pela administração de antagonistas de receptores de serotonina, noradrenalina, GABA (A e B) e opióides. Os resultados obtidos demonstraram que apenas o antagonista de receptor GABAB reverteu completamente o efeito antinociceptivo do pS100A9m sobre a dor neuropática, detectada no 14º dia pós-cirúrgico. Além disso, foram avaliadas as expressões das proteínas Egr-1, Fos e TNFα na medula dos ratos submetidos à CCI e tratados com o peptídeo 7 ou 14 dias do procedimento cirúrgico. O aumento na expressão das proteínas Egr-1 e Fos foi evidenciado tanto no 7º como no 14º dia após a CCI, em animais que não receberam nenhum tratamento ou aqueles que foram tratados com o veículo do peptídeo. Por outro lado, o pS100A9m inibiu a expressão destas duas proteínas no lado ipsolateral à CCI no corno dorsal da medula espinhal dos animais. Com relação ao TNFα, apenas no 7º dia após a CCI foi detectado o aumento na expressão desta proteína. Ainda, foi neste período que o pS100A9m acarretou inibição da expressão do TNFα no corno ventral de animais submetidos ao procedimento cirúrgico. Estes resultados demonstram que o C-terminal da S100A9 murina inibe a dor neuropática experimental por uma ação dependente de receptores GABAB, sugerindo que este peptídeo possivelmente promova uma ativação dos mecanismos inibitórios espinhais, acarretando em redução da ativação de neurônios na medula. Desta forma, o pS100A9m demonstra um potencial terapêutico para o tratamento de dores persistentes. / The synthetic peptide identical to the C-terminus of murine S100A9 protein (mS100A9p) has antinociceptive effect on different acute inflammatory pain models. In this study, the effect of mS100A9p was evaluated on neuropathic pain induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve in rats, and the possible mechanisms involved in this effect were investigated. Hyperalgesia, allodynia, and spontaneous pain were assessed to evaluate nociception. Rats were treated with different doses of mS100A9p by intraplantar, oral, or intrathecal routes on day 14 after CCI, and nociception was evaluated 1 hour later. These three routes of administration blocked hyperalgesia, allodynia and spontaneous pain. The duration of mS100A9p effect depends on the route used and the phenomenon analyzed. Moreover, intraplantar injection of mS100A9p in the contralateral paw inhibited the hyperalgesia and allodynia induced by CCI. When mS100A9p was administered by intraplantar route on day 7 after CCI, it reversed the inflammatory hyperalgesia observed in this period. The mechanisms likely involved in the antinociceptive effect of mS100A9p were investigated by administration of antagonists of serotonin, norepinephrine, GABA (A and B) and opioid receptors. Only the GABAB receptor antagonist completely reversed the antinociceptive effect of mS100A9p on neuropathic pain on day 14 after CCI. Besides, the expression of Egr-1, Fos and TNFα proteins was evaluated in the spinal cord of rats submitted to CCI and treated with mS100A9p on days 7 or 14 after CCI. The expression of Egr-1 and Fos was increased in animals not treated or treated with vehicle on days 7 and 14 after CCI. On the other hand, mS100A9p inhibited the expression of these two proteins in the dorsal horn of spinal cord ipsilateral to CCI. The increase in TNFα expression was observed exclusively on day 7 after CCI. In the same time period, mS100A9p nhibited the expression of TNFα in the ventral horn of spinal cord of animals submitted to CCI. The results obtained herein demonstrate that the C-terminus of murine S100A9 protein inhibits the experimental neuropathic pain by a GABAB-dependent action, suggesting that this peptide promotes the activation of spinal inhibitory mechanisms leading to the reduction of activation of spinal neurons. Therefore, mS100A9p demonstrates a potential therapeutic use in persistent pain syndromes.

O peptídeo sintético idêntico ao C-terminal da proteína S100A9 murina (pS100A9m) possui efeito antinociceptivo em diferentes modelos de dor inflamatória aguda. No presente estudo, o efeito do pS100A9m foi avaliado sobre a dor neuropática induzida pela constrição crônica (CCI) do nervo ciático em ratos. Ainda, foram investigados os possíveis mecanismos envolvidos neste efeito. A nocicepção foi avaliada pelos testes de hiperalgesia, alodinia e dor espontânea. Os animais foram tratados com diferentes doses do pS100A9m pelas vias intraplantar, oral ou intratecal 14 dias após a CCI e a nocicepção avaliada após 1 hora. As três vias de administração bloquearam a hiperalgesia, a alodinia e a dor espontânea decorrentes da dor neuropática. A duração do efeito do pS100A9m varia de acordo com a via utilizada e com o fenômeno nociceptivo testado. Ainda, a injeção intraplantar do peptídeo, na pata contralateral à CCI, inibiu a hiperalgesia e a alodinia observadas após a constrição do nervo. Quando o pS100A9m foi administrado pela via intraplantar no 7° dia após a CCI, ele também induziu inibição da hiperalgesia inflamatória que é observada nesse período. Os prováveis mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo do pS100A9m foram investigados pela administração de antagonistas de receptores de serotonina, noradrenalina, GABA (A e B) e opióides. Os resultados obtidos demonstraram que apenas o antagonista de receptor GABAB reverteu completamente o efeito antinociceptivo do pS100A9m sobre a dor neuropática, detectada no 14º dia pós-cirúrgico. Além disso, foram avaliadas as expressões das proteínas Egr-1, Fos e TNFα na medula dos ratos submetidos à CCI e tratados com o peptídeo 7 ou 14 dias do procedimento cirúrgico. O aumento na expressão das proteínas Egr-1 e Fos foi evidenciado tanto no 7º como no 14º dia após a CCI, em animais que não receberam nenhum tratamento ou aqueles que foram tratados com o veículo do peptídeo. Por outro lado, o pS100A9m inibiu a expressão destas duas proteínas no lado ipsolateral à CCI no corno dorsal da medula espinhal dos animais. Com relação ao TNFα, apenas no 7º dia após a CCI foi detectado o aumento na expressão desta proteína. Ainda, foi neste período que o pS100A9m acarretou inibição da expressão do TNFα no corno ventral de animais submetidos ao procedimento cirúrgico. Estes resultados demonstram que o C-terminal da S100A9 murina inibe a dor neuropática experimental por uma ação dependente de receptores GABAB, sugerindo que este peptídeo possivelmente promova uma ativação dos mecanismos inibitórios espinhais, acarretando em redução da ativação de neurônios na medula. Desta forma, o pS100A9m demonstra um potencial terapêutico para o tratamento de dores persistentes. / The synthetic peptide identical to the C-terminus of murine S100A9 protein (mS100A9p) has antinociceptive effect on different acute inflammatory pain models. In this study, the effect of mS100A9p was evaluated on neuropathic pain induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve in rats, and the possible mechanisms involved in this effect were investigated. Hyperalgesia, allodynia, and spontaneous pain were assessed to evaluate nociception. Rats were treated with different doses of mS100A9p by intraplantar, oral, or intrathecal routes on day 14 after CCI, and nociception was evaluated 1 hour later. These three routes of administration blocked hyperalgesia, allodynia and spontaneous pain. The duration of mS100A9p effect depends on the route used and the phenomenon analyzed. Moreover, intraplantar injection of mS100A9p in the contralateral paw inhibited the hyperalgesia and allodynia induced by CCI. When mS100A9p was administered by intraplantar route on day 7 after CCI, it reversed the inflammatory hyperalgesia observed in this period. The mechanisms likely involved in the antinociceptive effect of mS100A9p were investigated by administration of antagonists of serotonin, norepinephrine, GABA (A and B) and opioid receptors. Only the GABAB receptor antagonist completely reversed the antinociceptive effect of mS100A9p on neuropathic pain on day 14 after CCI. Besides, the expression of Egr-1, Fos and TNFα proteins was evaluated in the spinal cord of rats submitted to CCI and treated with mS100A9p on days 7 or 14 after CCI. The expression of Egr-1 and Fos was increased in animals not treated or treated with vehicle on days 7 and 14 after CCI. On the other hand, mS100A9p inhibited the expression of these two proteins in the dorsal horn of spinal cord ipsilateral to CCI. The increase in TNFα expression was observed exclusively on day 7 after CCI. In the same time period, mS100A9p nhibited the expression of TNFα in the ventral horn of spinal cord of animals submitted to CCI. The results obtained herein demonstrate that the C-terminus of murine S100A9 protein inhibits the experimental neuropathic pain by a GABAB-dependent action, suggesting that this peptide promotes the activation of spinal inhibitory mechanisms leading to the reduction of activation of spinal neurons. Therefore, mS100A9p demonstrates a potential therapeutic use in persistent pain syndromes.

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Estimulação Magnética Transcraniana profunda (EMTp) modula estruturas corticais mais profundas, como a Ínsula Posterior Superior (IPS) e o Córtex Cingulado Anterior (CCA) e tem sido usada para tratar condições não anteriormente sensíveis à EMT superficial. No entanto, até o momento, nenhum estudo avaliou os efeitos da EMTp na cognição após várias sessões de estimulação de maneira abrangente, especialmente em pacientes com disfunção cognitiva basal devido a lesões estruturais da SNC. Apresentamos resultados secundários de um estudo randomizado paralelo de três braços sobre os efeitos da EMTp ativa de 10Hz para o CCA ou IPS contra EMTp simulada na avaliação neuropsicológica de 98 pacientes com dor neuropática central submetidos a um curso de 12 semanas (16 sessões) de tratamento. Vários canais cognitivos foram avaliados em um desenho cego (atenção, controle inibitório, velocidade de processamento, flexibilidade mental, fluência verbal-fonêmica e semântica, memória operacional e episódica, cognição global e percepção visual) no início e após o último dia de estimulação. Nós observamos que não há efeitos do córtex Insular Posterior Superior (IPS) ou do Cíngulado Anterior (CCA) comparado com EMTp simulada na dor clínica, apesar do achado antinociceptivo significativo nos limiares térmicos após EMTp- IPS e um efeito ansiolítico significativo de EMTp- CCA comparado com estimulação simulada. Não encontramos efeitos significativos da estimulação ativa para o IPS ou para o CCA em comparação com a estimulação simulada em qualquer um dos domínios cognitivos. Os autores concluíram que a EMTp CCA/IPS de alta frequência e repetidas sessões de longa duração é segura em pacientes com lesões do SNC que apresentam lesões cerebrais estruturais e comprometimento cognitivo significantes / Deep-TMS (dTMS) modulates deeper cortical structures such as the posterior superior insular (PSI) and the anterior cingulate cortices (ACC) and has been used to treat conditions not previously responsive to superficial-TMS. However, to date no study has assessed the effects of dTMS on cognition after several sessions of stimulation in a comprehensive manner, especially in patients with baseline cognitive dysfunction due to SNC structural lesions. We present secondary outcome results form a three-arm parallel randomized trial on the effects of active10Hz dTMS to either the ACC or PSI against sham dTMS on neuropsychological assessment of 98 central neuropathic pain patients undergoing a 12-week (16 sessions) course of treatment. Several cognitive channels were assessed in a blinded design (attention, inhibitory control, processing speed, mental flexibility, verbal fluency-phonemic and semantic, working and episodic memory, global cognition and visual perception) at baseline and after the last day of stimulation. We observed that there were no effects of either posterior insular (PSI) or anterior cingulate cortex (ACC) compared to sham dTMS on clinical pain, despite the finding of a significant anti-nociceptive on thermal thresholds after PSI d- TMS and a significant anxiolytic effect of ACC d-TMS compared to sham stimulation. We found no significant effects of active stimulation to either the PSI or to the ACC compared to sham stimulation in any of the cognitive domains. Long-term repetitive-session high frequency ACC/PSI- dTMS is safe in patients with structural SNC lesions who have baseline significant structural brain lesions and cognitive impairment

A técnica de laserterapia é um método não-invasivo que demonstra clinicamente ser eficaz na redução da sensibilidade à dor. O presente estudo visou examinar os efeitos da aplicação do LASER sobre a sensibilidade dolorosa induzida pela constrição crônica do nervo isquiático (CCI) de ratos. Os animais foram submetidos a ensaios comportamentais e a dez sessões de laserterapia. Observamos melhora para os testes comportamentais o que corrobora com os ensaios de imunoblotting no gânglio da raiz dorsal, onde observamos uma diminuição de Substância P no grupo de animais tratados com LASER. Com relação aos ensaios imunoenzimático de ELISA, observamos diminuição de citocinas pró-inflamatória e uma tendência ao aumento de citocina anti-inflamatória. Não observamos diferença estatística na análise dos receptores opióides MOR , DOR e KOR . Podemos concluir que o LASER é eficaz e age na modulação da dor neuropática. / The technique of laser therapy is a not invasive method that demonstrates clinically to be effective in reducing sensitivity to pain. This study aimed to examine the effects of application of LASER on pain sensitivity induced by chronic constriction of the sciatic nerve (CCI) in rats. The animals were subjected to behavioral tests and the ten sessions of laser therapy. We observed and improvement for behavioral tests which corroborates with immunoblotting assays in the dorsal root ganglion, where we observes a decrease of substance P in the group of animals treated with LASER. Regarding immunoenzymatic ELISA assay, we observed a decrease of pro-inflammatory cytokines and a possible increase in anti-inflammatory cytokine. No statistical difference in the analysis of opioid receptor MOR, DOR and KOR.