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The interaction of drugs with DNA is a significant feature in pharmacology and plays a vital role in the designing of more efficient and specifically targeted drugs.The concept of hybridization of two bioactive molecules often leads to increased activity due to synergistic effects of anticancer drugs have been studied.Two important pharmacophores: Acridine and thiophene were widely studied as antitumor, antiparasitic and antibacterial agents. We hypothesize that a conjugate comprised two pharmacophores with different mechanisms of antiproliferative action can result in enhanced DNA damage. Electrochemical Studies in aprotic and protic media, electrochemical DNA biosensor at Glassy carbon electrode, electrochemical New Hairpin DNA biosensor at the Gold electrode (SL-DNA/GE), Molecular Modeling and Spectroscopic UV-Vis, were used to determine the damage caused to DNA by six Acridine-thiophene conjugates. In this work, we report the synthesis of six synthetic DNA intercalators based on the acridine linked with thiophene conjugates (7CNAC01, 6CNAC01, 7ESTAC01, 6ESTAC01, ACS6CN, and ASC5CN). We identified the electrochemical behavior of these active redox drugs is strongly influenced by the nature of solvent (DMF and pH=7.2 phosphate buffer media).We recorded redox properties of 7CNAC01, 6CNAC01, 7ESTAC01, and 6ESTAC01 involve adsorption controlled quasi- reversible process and were investigated using differential pulse voltammetry (DPV) at a glassy carbon and Gold electrode. An effective and new electrochemical biosensor based on hairpin DNA (SL-DNA/GE) immobilized and functionalized on the surface of the gold electrode (GE) to detect oxidative Guanine damage was developed. As a result, two kinds of biosensor were tested with reduced acridinethiophene conjugates showing better sensitivity the SL-DNA/GE sensor for the detection of DNA damage using the electrochemical signal of Oxidation of Guanine bases. Also, Molecular docking results showed predominantly hydrophobic interaction, and either high binding constant was recorded for Molecular docking and UV-Vis absorption spectroscopy showing an isosbestic point presence with dsDNA, for 7ESTAC01, 6ESTAC01, ACS6CN, ACS5CN. Our findings indicate that three reduced acridine-thiophene compounds (7CNAC01, 6CNAC01, and ACS5CN) cause direct dsDNA damage and all our six reduced hybrid compounds are causing damage to singled stranded ssDNA. Finally, we proposed for the first time a direct correlation between binding constant (Kb) and half-wave potential (E1/2) for four acridine-thiophene derivates (7ESTAC01, 6ESTAC01, ACS6CN, and ASC5CN). Our results showed a promise sensitive electrochemical SL-DNA/GE sensor for the detection of DNA damage using the electrochemical signal of Oxidation of Guanine bases, to detect DNA-cancer drug interaction. / A interação de drogas com DNA é uma característica significativa na farmacologia e desempenha um papel vital na concepção de drogas mais eficientes e especificamente direcionadas. O conceito de hibridização de duas moléculas bioativas leva ao aumento da atividade devido aos efeitos sinérgicos de drogas híbridas anticâncer com o uso dos farmacóforos importantes: Acridina e Tiofeno. Estes dois sítios ativos foram amplamente estudados como agentes antitumorais, antiparasitários e antibacterianos. Suspeitamos que um conjugado, composto por dois farmacóforos com diferentes mecanismos de ação antiproliferativa, pode resultar em danos ao DNA. Estudos eletroquímicos em meios prótico e aprótico, biossensor de DNA eletroquímico em eletrodo de carbono vítreo, Hairpin DNA em eletrodo de ouro (SL-DNA/GE), modelagem molecular e Espectroscopia UV-Vis foram usados para determinar os danos causados ao DNA por seis conjugados de Acridina-Tiofeno. Neste trabalho, relatamos o estudo de seis intercaladores de DNA com base na acridina ligada a conjugados de tiofeno (7CNAC01, 6CNAC01, 7ESTAC01, 6ESTAC01, ACS6CN e ASC5CN). As propriedades redox da 7CNAC01, 6CNAC01, 7ESTAC01 e 6ESTAC01 envolvem processo quase-reversível com corrente controlada por difusão. As propriedades redox desses compostos foram investigadas usando voltametrias cíclica e de pulso diferencial (VPD) em eletrodo de carbono vítreo e eletrodo de ouro. Foi desenvolvido um novo e eficiente biossensor eletroquímico baseado no Hairpin DNA (SL-DNA/GE) imobilizado e funcionalizado na superfície do eletrodo de ouro para detectar danos oxidativos da guanina através da interação com 7ESTAC01. Os biosensores SL-DNA e dsDNA foram testados com conjugados de acridina-tiofeno reduzidos, apresentando melhor sensibilidade o sensor SLDNA na detecção de danos ao DNA. Além disso, os resultados de modelagem molecular mostraram predominantemente interação hidrofóbica e uma alta constante de ligação. Já os resultados de espectroscopia de absorção no UV-Vis mostraram a presença de ponto isosbéstico com dsDNA, para os conjugados 7ESTAC01, 6ESTAC01, ACS6CN, ACS5CN. Nossos resultados indicaram que três compostos de acridina-tiofeno reduzidos (7CNAC01, 6CNAC01 e ACS5CN) causaram danos direto ao dsDNA, e os seis compostos híbridos reduzidos, causaram danos ao DNA de cadeia simples. Finalmente, propusemos pela primeira vez uma correlação direta entre constante de ligação (Kb) e potencial de meia onda (E1 / 2) para quatro derivados de acridina-tiofeno (7ESTAC01, 6ESTAC01, ACS6CN e ASC5CN). Além disso, o biosensor eletroquímico de SL-DNA/GE mostrou-se bastante sensível para a detecção dos danos causados ao DNA, através da interação entre o DNA e os compostos estudados.

INTRODUÇÃO: O conhecimento sobre os tipos celulares envolvidos na patogenia da urticária constitui um elemento essencial para a compreensão da fisiopatologia desta doença. Poucos autores têm dado atenção às interações entre mastócitos e dendrócitos da derme na urticária. Os objetivos deste estudo são orientados no sentido de descreverem-se os tipos de degranulação mastocitária na urticária aguda associada a medicamentos, e o de analisarem-se as interações entre dendrócitos da derme e mastócitos. MÉTODOS: Sete doentes com urticária aguda associada com medicamentos foram incluídos neste estudo. Foram obtidas biopsias cutâneas das lesões urticadas e da pele aparentemente normal destes doentes. Os quatorze fragmentos coletados foram divididos em duas partes (28 fragmentos): uma das partes foi enviada para processamento pela coloração de hematoxilina-eosina, para a coloração de Azul de Toluidina e reações de imunoistoquímica com anticorpos anti-CD34, antifator XIIIA (anti- FXIIIa) e antitriptase e o outro fragmento foi processado para uso na microscopia imunoeletrônica, utilizando-se anticorpos para triptase e FXIIIa, além de dupla imunomarcação com ouro com o uso de anticorpos antitriptase e anti-FXIIIa. RESULTADOS: células imunomarcadas com anticorpos anti-CD34 foram observadas de forma esparsa na derme superficial e de forma mais proeminente na derme reticular. Havia múltiplos dendrócitos dérmicos FXIIIa+ na derme superficial e média, dispersos nas regiões subepidérmicas e em torno doa vasos da derme, tanto na pele urticada com na pele aparentemente normal. O número destas células foi similar nos dois grupos de amostras. Não houve diferença estatística entre o número de células triptase-positivas na pele aparentemente normal e na pele urticada, em todos os doentes. Nós observamos mastócitos íntegros na maioria das amostras da pele aparentemente normal. Tanto as amostras de pele aparentemente normal quanto as amostras de pele urticada apresentavam mastócitos em processo de degranulação do tipo anafilático, com inúmeros grânulos extruídos. Após a dupla imunomarcação com ouro, na imuno-microscopia eletrônica de transmissão foram observadas partículas de ouro de 10 nm (FXIIIa) e 15 nm (Triptase) marcando concomitante os grânulos dos mastócitos indicando que tanto a triptase como o FXIIIa encontraram-se presentes nos grânulos destas células. De forma interessante, nós encontramos uma forte evidência de que grânulos contendo tanto FXIIIa, como triptase, extruídos dos mastócitos são fagocitados pelos dendrócitos da derme. CONCLUSÕES: na urticária aguda associada a medicamentos o padrão de degranulação observado foi do tipo anafilático. Este estudo constitui a primeira demonstração da expressão do FXIIIa nos grânulos intracitoplasmáticos e nos grânulos extruídos dos mastócitos, dispersos na matriz extracelular, nos doentes com urticária aguda associada a medicamentos. Outro fato inédito foi a demonstração da fagocitose dos grânulos extruídos dos mastócitos pelos dendrócitos da derme FXIIIa+ / BACKGROUND: The knowledge about the cell types involved in urticaria is an essential element for understanding the pathophysiology of this disease. Few authors have been attempting on interactions among mast cells and dermal dendrocytes in urticaria. The aims of this study are to describe the types of mast cell degranulation in drug-induced acute, besides to analyze the interactions between mast cell and dermal dendrocyte in urticaria. METHODS: Seven patients with drug-induced acute urticaria were enrolled in the study. We token skin biopsies of urticarial lesion and apparently normal skin. The fourteen fragments collected were divided into two parts (28 sections): one to haematoxylin-eosin stain, Toluidine blue stain and immunohistochemisty reactions with anti-CD34, anti-FXIIIa and anti-tryptase antibodies and other part to immunogold electron microscopy using single antibodies to tryptase and FXIIIa, besides double immunogold labelling with anti-tryptase and anti-FXIIIa. RESULTS: immunolabelled CD34+ cells were observed scattered in the superficial dermis and more prominent in the reticular dermis. There were multiple FXIIIa+ dermal dendrocytes in upper and mid dermis, dispersed in subepidermal areas and around blood vessels, both in apparently normal skin and urticarial lesion of drug-induced acute urticaria. The number of these cells was similar in both groups. There was no difference in tryptase positive cells number between apparently normal skin and urticarial lesions, in all patients. We observed intact mast cells in the majority of the sections of the apparently normal skin. Some sections demonstrated a few mast cells in degranulation process, in anaphylactic degranulation type. In urticarial lesions, several mast cells showed degranulation process, in anaphylactic degranulation type. After double immunogold staining, 10 nm (FXIIIa) and 15 nm (Tryptase) gold particles were seen together over the granules in mast cells indicating that tryptase and FXIIIa are each localized into granules of these cells. Interestingly, we found a strong evidence of than the exocytosed mast cell granules contents both FXIIIa and Tryptase immunolabelled are phagocytised by dermal dendrocytes. CONCLUSIONS: In drug-induced acute urticaria the degranulation pattern of mast cells found was composed by anaphylatic. This is the first report, in acute urtuicaria, concern of the expression of FXIIIa in the cytoplasmic mast cell and in extruded granules into extracellular matrix. Phagocytosis of the extruded mast cell granules by FXIIIa+ dermal dendrocytes in urticaria was observed

A Cannabis sativa L., conhecida popularmente no Brasil como maconha, tem sido apontada como a droga de uso ilícito de maior consumo no mundo contemporâneo. As análises toxicológicas utilizadas para verificar o seu uso vem ganhando cada vez maior importância em diversos ambientes de trabalho, desportivos, prisões, clínicas para tratamento de farmacodependência, centros de emergência toxicológica, enfermarias de psiquiatria, entre outros. A presença de canabinóides na urina indica o uso de produtos derivados da planta Cannabis. A maioria dos estudos encontrados na literatura especializada se refere ao perfil de eliminação do 11-nor-&#916 9-THC-COOH, principal produto de biotransformação do &#916 9-THC, que, dependendo da sensibilidade e especificidade da técnica analítica utilizada, poderá ser detectado a longo prazo na urina. Uma constante preocupação é determinar o período de detecção, ou seja, o tempo transcorrido desde a interrupção do uso da droga até a obtenção do primeiro resultado negativo na urina. Este trabalho teve como objetivo investigar o período de detecção de canabinóides urinários em uma população usuária de Cannabis, residentes em uma clínica de tratamento, pela técnica de imunofluorescência polarizada, considerando 50 ng/mL como valor de referência. Foi avaliada a influência do padrão de uso da droga no período de detecção de canabinóides. Entre os pacientes estudados, o período de detecção foi de grande variação: de 33 a 498 horas. Não houve correlação estatística relevante entre o período de detecção e as variáveis freqüência de uso, tempo total de utilização e quantidade de cigarros utilizada na última exposição. / The marijuana, one of the products originated from the Cannabis sativa L., is the illicit used drug of major consume in the world. The toxicological analysis to verify the use of the drug are increasing importance in several workplaces drug-testing programs, sportive, prisions, drug treatment and rehabilitation clinics, emergency toxicology departments and other. The cannabinoids in urine indicates the exposition of products originated from the Cannabis. An important concern is to determine the detection times of cannabinoids in urine i.e. the time from the use of the drug until the first negative result. Most of the studies in the speciallized literature report the elimination profile of the 11-nor-9-carboxy- &#916 9-tetrahydrocannabinol (THCCOOH), which the primary cannabinoid metabolite. According to those studies, the urinary cannabinoids detection times can be made for a long time depending on the sensibility and accuracy of the methods used. The purpose of this work was estudy the detection time of the urinary cannabinoids in the marijuana users population after drug abstaining, by FPIA, using a 50ng/mL cutoff. The pattern in drug use influence on the urinary cannabinoids detection times was evaluated. The detection time in the studied population ranged from 33 to 498 hours. The statistic correlation between the detection time and the drug use pattern was not significant (p&#8804 0,05).

O potencial farmacológico de espécies do gênero Lippia no tratamento de infecções é conhecido popularmente, assim foi considerado o estudo da atividade da Lippia salviaefolia nativa do cerrado brasileiro. O objetivo do trabalho foi avaliar a atividade antimicrobiana de extratos de Lippia salviaefolia Cham. e sua citotoxicidade, visando aplicação como conservante natural em formulações cosméticas. O ensaio antimicrobiano foi realizado através do método de difusão em placa e determinação do CMI por de microdiluição em microplacas, utilizando os microrganismos: P. aeruginosa ATCC 9027, S. aureus ATCC 6538, E. coli ATCC 8739, C. albicans ATCC 10231. Desenvolveu-se e avaliou-se a estabilidade acelerada de cremes, geis e xampus contendo o extrato de Lippia salviaefolia. As formulações de melhor desempenho quanto à estabilidade foram submetidas ao teste de eficácia de conservante. Avaliou-se segurança das formulações in vitro, em substituto cutâneo dermo-epidérmico por meio de estudos histológicos e o teste de citotoxicidade em cultura de queratinócitos humanos. No teste de atividade antimicrobiana verificou-se que a fração de acetato de etila e a fração de clorofórmio foram frações mais ativas com CMI de 0,2 % para bactérias e fungos. Os testes de eficácia de conservante das formulações contendo fr. ac. etila de L. salviaefolia apresentaram atividade antimicrobiana para bactérias e C. albicans em creme, gel e xampu, para A. niger apresentaram atividade adequada somente em xampu. No teste de citoxicidade foi verificado segurança em concentrações a partir de 0,05 %. Sendo que na concentração de 0,2 %, correspondente ao CMI, se atinge a faixa de segurança apenas com meia hora de contato. Os resultados sugerem que a fração de acetato de etila da Lippia salviaefolia Cham. pode ser utilizada como conservante natural em produtos cosméticos. / The pharmacological potential of species of the Lippia in the treatment of infections has been known popularly, thus was considered the study of the activity of the native salviaefolia Lippia of the Brazilian Cerrado. The purpose of the work was to evaluate the antimicrobial activity of extracts of Lippia salviaefolia Cham. and its citotoxicy aiming the application as natural preservative in cosmetic formulations. The assay antimicrobial was carried through the method of diffusion in plate and determination of the MIC by microdilution, having used the microorganisms: P.aeruginosa ATCC 9027, S. aureus ATCC 6538, E. coli ATCC 8739, C. albicans ATCC 10231. It has developed and evaluated the stability of creams, gels and xampus with the extract of Lippia salviaefolia Cham. The formulations of the best stability performance have submitted to preservative efficacy test. The safe of the formulations has histological evaluated by in vitro. In the test of antimicrobial activity it has verified that the ethyl acetate and the chloroform fraction have been the most active and with CMI of 0.2 % for bacteria and fungus. The tests of effectiveness of preservatives have showed of the formulations contend the ethyl acetate fraction presented antimicrobial activity for bacteria and C. albican in cream, gel and shampoo. On the other hand, against A.niger it has been suitable activity in shampoo. In the citotoxity test, the 0,05 % ethyl acetate fraction has presented interval of security. And in the concentration of 0,2%, corresponding to CMI, safety\'s strip is just reached with half hour of contact. The results have suggested that the ethyl acetate extract of the Lippia salviaefolia Cham. should be used as natural preservative in cosmetic products.

O presente estudo teve como objetivo identificar os padrões de uso de "êxtase" na cidade de São Paulo. Os usuários foram recrutados através da técnica de amostragem snowball, também utilizada para o recrutamento do grupo controle, composto de indivíduos com estilo de vida semelhante aos primeiros mas que nunca haviam experimentado "êxtase" (não usuários). Usuários (52) e não usuários (52) foram entrevistados quanto às características sócio-demográficas e quanto ao uso de drogas psicotrópicas; usuários também responderam questões sobre circunstâncias de uso e efeitos do "êxtase". Através da Escala de Impulsividade de Barratt e dos Inventários de Depressão de Beck e de Ansiedade Traço-Estado (IDATE-traço) foram medidas impulsividade, depressão e ansiedade de ambos os grupos. Os dois grupos apresentaram características sócio-demográficas semelhantes: a maioria pertencia à classe média, era jovem, heterossexual, solteira e com nível superior. Entre os usuários o consumo de outras drogas psicotrópicas foi expressivamente superior. Outras características mais freqüentes no grupo de usuários foram a presença de tatuagens e piercings, a frequência a "raves" e a preferência pela música eletrônica. No Inventário de Depressão de Beck os usuários apresentaram pontuação significativamente menor quanto à depressão. Os resultados das escalas de impulsividade e ansiedade não apresentaram diferenças significativas entre os dois grupos. Os padrões de uso de "êxtase" dos usuários entrevistados são semelhantes aos padrões descritos por pesquisas realizadas na Europa e em Sidney: a maioria dos usuários consome um ou dois comprimidos a cada episódio de uso, apenas nos finais de semana ou férias, mais freqüentemente na companhia de várias pessoas, em ambientes ligados ao lazer noturno, como lugares para dançar, "raves" e festas. Os comprimidos são geralmente adquiridos de amigos ou conhecidos nesses locais. A maioria dos usuários associa "êxtase" a outras drogas psicotrópicas, particularmente maconha. As características sócio-demográficas dos usuários entrevistados e seus padrões de aquisição e consumo de "êxtase" indicam um caráter pouco marginal do uso. São sugeridas estratégias de Redução de Dano caso o uso de "êxtase" se difunda em São Paulo. / The present study was aimed at identifying patterns of ecstasy (MDMA) use in the city of São Paulo. Ecstasy users were recruited through the snowball technique. Using the same technique, a control group of subjects that had never tried the drug (non users) was recruited among individuals sharing with users a similar life style. Users (N=52) and non users (N=52) were interviewed in order to obtain socio-demographic data and data on use of psychoactive drugs; users were also questionned as to the circumstances surrounding their use of the drug. Besides, levels of anxiety, depression and impulsiveness were assessed through Spielberger's IDATE Trace Inventory, Beck's Depression Inventory and Barratt Impulsiveness Scale. Both users and non users revealed similar socio-demographic characteristics: most subjects were middle class young heterosexual single men and women who had a college degree. Multiple drug use was more frequent among users than among non users. Other features that were significantly more accentuated among users than among non users were the presence of tattoos and piercings, the frequency to raves and the preference for electronic music. Beck Inventory results pointed to significantly lower depression scores among users. No differences were observed between groups in anxiety and impulsiveness scores. Ecstasy consumption patterns among users are similar to those reported in Europe and Australia: most subjects take one or two pills per episode, during weekends or vacations, usually with company and in social gatherings such as dancings, raves and parties. The drug is predominantly acquired from friends or acquaintances in these same spots. Most users reported consuming ecstasy in combination with other psychoactive drugs, particularly marihuana. The socio-demographic features of users as well as the way they buy and consume the drug suggest that the present pattern of use is not connected to illegal or marginal activities. Harm reduction strategies are suggested in case of ecstasy's use increases and spreads among the young population of the city.

A fencanfamina (FCF) é um agonista indireto do sistema dopaminérgico que tem efeitos neurais e comportamentais similares aos observados com outras drogas estimulantes como a anfetamina ou a cocaína (COC). O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da administração aguda e repetida de FCF sobre o valor reforçador dos estímulos (Re). Foi usada a equação de igualação proposta por Herrnstein (1970) para avaliar esse efeito motivacional Foi também medido o efeito dessa droga sobre a taxa de respostas e a capacidade motora (k). Três experimentos foram realizados. Nos três experimentos o efeito da FCF foi testado em ratos treinados em um esquema múltiplo de sete componentes de diferentes Vls. Nos Experimentos 1 e 2 (E1 e E2, respectivamente) três doses agudas de FCF (0,88 mg/kg, 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg) foram administradas i.p. No E1 o reforçador foi água e no E2 reforçador foi sacarose. Em ambos os experimentos, o efeito da droga sobre os parâmetros estudados foi semelhante: as três doses de FCF aumentaram a taxa de respostas e diminuíram Re, sem alterar k. No Experimento 3, seis injeções de veiculo (Grupo VEI) ou de 1,75 mg/kg de FCF (Grupo DROGA) foram administradas i.p. intermitentemente aos sujeitos a fim de promover sensibilização comportamental. Após sete dias de suspensão da droga, foi administrada uma dose de 0,88 mg/kg de FCF em animais de ambos os grupos e foi medido o efeito sobre a taxa de respostas, k e Re. Os resultados obtidos mostraram que a administração repetida de FCF não alterou o efeito dessa droga sobre os parâmetros estudados. Os resultados são consistentes com os dados que mostram que a FCF tem efeitos sobre o comportamento similares aos de outros estimulantes, e apoiam a hipótese de que o aumento da taxa de respostas observado após a administração da FCF está relacionado a mudanças no valor reforçador dos estímulos, o que sugere um efeito motivacional e não motor. Além disso, os resultados sustentam as hipóteses que relacionam o sistema dopaminérgico ao processo do reforço. A falha na obtenção de sensibilização após a administração repetida de FCF poderia estar relacionada à dose utilizada ou ao numero de injeções administradas. / Fencanfamina (FCF) is an indirect dopaminergic agonist with neural and behavioral effects similar to those observed for other stimulant drugs such as the amphetamine or cocaine (COC). The aim of the present investigation was to evaluate the effect of acute and repeated administration of FCF on the reinforcing value (Re) taken as a motivational index. The Herrnstein hyperbole equation (1970) was used to evaluate this motivacional effect. The effects of FCF on response rate and motor capacity (k) where also observed. Three experiments were conducted. In all of them the effect of FCF was tested on rats trained on seven VI multiple schedule. In Experiments 1 and 2 (E1 and E2, respectively) three acute doses of FCF (0.88 mg/kg, 1.75 mg/kg and 3.5 mg/kg) were administered (i.p.) The reinforcer was water (E1) or sacarose (E2). In both experiments, the effect of the drug on the parameters studied was similar: the three doses of FCF increased the response rate, decreased Re and had no effect on k. In Experiment 3, six injections of vehicle (VEI Group) or 1.75 mg/kg of FCF (DROGA Group) were intermittently administered (i.p.) in order to promote sensitization. Seven days after drug withdrawal a single dose of 0.88 mg/kg of FCF was administered to animals in both groups and the effect on response rate, k and Re was measured. Results showed that repeated administration of FCF did not change the effect of this drug on the parameters investigated. These results are consistent with the evidence showing that FCF has behavioral effects similar to those reported for other stimulants and support the interpretation that increases in response rate are primarily related to changes in reinforcing value. Thus they probably reflect a motivational effect of the drug. Moreover, the results support the hypotheses that associate the dopaminergic system to the process of reinforcement. It is speculate that the failure to obtain sensitization after repeated administration of FCF could be related to dosage or number of injections.

Após o surgimento e disseminação das β-lactamases de amplo espectro em membros da família Enterobacteriaceae, os antibióticos carbapenêmicos (imipenem, meropenemeertapenem) têm sido considerados a terapia de escolha devido à estabilidade apresentada contra estas enzimas. A desvantagem destes antibióticos é a sua capacidade de induzir resistência aos β-lactâmicos e a outros antibióticos quimicamente não relacionados. O imipenem tem favorecido a indução de cefalosporinases cromossômicas (AmpC) e também tem sido relacionado, in vivo, com a seleção de mecanismos intrínsecos de resistência, contribuindo com o perfil multi -droga resistente (MDR). Esse perfil é freqüentemente associado à diminuição da permeabilidade por alteração na síntese de porinas em conjunto com um aumento da atividade de bombas de efluxo, as quais não permitem o estabelecimento de uma concentração ativa do antibiótico no interior da célula bacteriana. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o estabelecimento do perfil MDR em enterobactérias provenientes de isolados clínicos em função da exposição a diferentes concentrações de imipenemin vitro. A seleção do grupo das amostras estudadas foi feito por meio da determinação do perfil de sensibilidade dos isolados, tipagem molecular e ensaio de hidrólise de Imipenem. Nos isolados selecionados para a indução foi realizada numa etapa inicial (etapa basal) a análise de porinas de membrana externa por SDS-PAGE e o estudo de genes codificadores de β-lactamases pela técnica de PCR. O estudo do estabelecimento do perfil MDR foi feito por meio de passagens sucessivas das amostras em meio contendo concentrações sub-inibitórias de imipenem seguido de análise fenotípica (CIM e acúmulo do antibiótico intracelular e SDS-PAGE), e a análise da expressão gênica de genes associados a permeabilidade de membrana (ompC, ompF eAcrA) e genes reguladores(marA e ompR). Após a indução com o imipenem, 77% dos isolados induzidos aumentaram a CIM para os carbapenêmicos, mudando assim o perfil de resistência observado na etapa basal Também foi afetado o perfil de resistência para outros antibióticos não relacionados a β-lactámicos, porém numa percentagem menor. Com relação à alteração da permeabilidade, a perda de porina foi observada apenas para um isolado, no entanto a diminuição na expressão gênica de Omp36 foi significativa desde o começo da indução. A expressão da bomba de efluxoAcrAB foi afetada pela indução com imipenem, aumentando significativamente a expressão de AcrA, enquanto os reguladores estudados, MarA e OmpR tiveram a sua expressão induzida pelo imipenem. Foi possível observar também associação do nível de expressão gênica do regulador MarA com a expressão de AcrA,porém não foi possível observar uma associação estatisticamente significativa deste regulador com o perfil de expressão de OMPs. A indução de OmpR foi associado com um aumento da expressão de RNAm de Omp35, já para Omp36 foi possível observar apenas uma tendência na repressão deste gene. O estudo da resposta destes genes reguladores e determinantes de resistência, em resposta à exposição ao com o imipenem in vitro, permitiu reportar o comportamento molecular da bactéria numa resposta adaptativa no estagio inicial do estabelecimento do fenótipo MDR. A utilização de isolados clínicos com diversos determinantes de resistência permitiu observar a variabilidade nas respostas adaptativas das enterobacterias, o que é fundamental para a compreensão dos mecanismos de adaptação da bactéria e sua contribuição na falha terapêutica. / After emergence and broad dissemination of extended spectrum β-lactamases into the Enterobacteriaceae family, the carbapenemic antibiotics (imipenem, meropenem and ertapenem) have been considered the chosen therapy in the treatment of nosocomial infections by the stability that these antibiotics show to these enzymes. The disadvantage of carbapenems is theirs capacity to induce resistance against β-lactamics and to other chemically unrelated antibiotics. The imipenem has been shown to induce chromosomal cephalosporinases (AmpC) and it was also related, in vivo, with the selection of intrinsic mechanism leading to multi-drug resistance profile (MDR). This profile is usually associated with membrane impermeability due to reduced outer membrane porin synthesis with an incremented activity of efflux pumps, which results in a reduced concentration of antibiotics inside the bacteria. This study aimed to evaluate the establishment of the MDR profile in Enterobacteriaceae from clinical isolates by exposure to different concentrations of imipenem in vitro. The selection of the study group was performed by determination of antibiotic susceptibility profile,molecular typing and hydrolysis assay of imipenem. In the selected isolates submitted to induction, in an initial step (baseline), was performed the outer membrane porin analysis by SDS-PAGE and the gene-specific amplification of B-lactamase enzymes by PCR. The study of the establishment of MDR was performed by progressive passages with subclinical concentrations of imipenem, followed each one by the evaluation of phenotypic profile (MIC, accumulation antibiotic in celland SDS-PAGE) and gene expression analysisof genes related to membrane permeability (ompC, ompF and acrA) and regulatory genes(MarA and ompR). After induction with imipenem, 77 % of the isolates increased the MIC for the carbapenems, changing the resistance profile at the baseline. In a lesser percentage, the resistance profile to other β-lactams-unrelated antibiotics was also affected. Loss of porin was observed only for an isolated, however a significantly decreased Omp36 mRNA expression was observed from the start of induction. The expression of the efflux pump AcrAB ,was also affected by the imipenem induction, significantly increasing the AcrA gene expression, whereas the studied regulatory genes,MarA and OmpR,were induced by the imipenem. It was also possible to observe an association between the expression of the regulator MarA and the expression of AcrA, nevertheless no association was observed between this regulator and OMPs . OmpR induction was associated with an increased Omp35mRNA expression, however only a trend for the repression of Omp36was observed. The study of the response of these regulatory genes and genetic determinants of resistance, in response to the imipenem exposure in vitro, allowed to report the molecular behavior of the bacteria in an adaptive response in the initial stage of the establishment of a MDR phenotype. The use of clinical isolates with diverse resistance determinants allowed observing the variability in adaptive responses in enterobacteria, which is important to understand the adaptive mechanisms of bacteria to this antibiotic, the involvement in the emergence of the MDR profile and its contribution to the treatment failure.

From a genealogical perspective, this theoretical and conceptual work, addresses the current field of mental health, in particular, alcohol and other drugs. The current context sometimes is dominated by criminalizing and medicalized perspectives with regard to the use and care for drug users. Therefore, we have claimed to question such reductionist practices in the light of power analyzes carried out by Michel Foucault‟s genealogical perspective, focusing in particular, the strategic function of Compulsory Admission, used today for crack users in the streets, like the cracolândias in São Paulo and Rio de Janeiro cities.This hospitalization provided by law, is an action taken in individual and specific cases, backed by court order, indicated when the person is endangering his own life or that of third parties and has already exhausted all other intervention resources. The methodology used was the genealogy, in order to understand some power games built throughout history and analyze how these still operate and are updated in the contemporary. Michel Foucault‟s genealogy (Power-Know) analyzes the onset of knowledge, which takes place from conditions of external possibilities for own knowledge, that is, lie them as elements of a strategic nature essentially device. Foucault points out the existence of a network of articulated micro powers to the State and that permeate the entire social structure. For that we used some research and Michel Foucault´s reflections on the disciplinary power and biopower. Thus, from these reflections on trying to understand other possibilities of expansion of the practice regarding crack users in the streets. / A partir de uma perspectiva genealógica, o presente trabalho, de cunho teórico conceitual, aborda o atual campo da saúde mental, em específico, de álcool e outras drogas. O atual contexto, por vezes, é dominado por perspectivas criminalizante e medicalizante no que diz respeito ao uso e aos cuidados aos usuários de drogas. Diante disto, tivemos a pretensão de questionar tais práticas reducionistas a luz das análises do poder realizadas pela perspectiva genealógica de Michel Foucault, focalizando em específico, a função estratégica da Internação Compulsória hoje para usuários de crack em situação de rua, a exemplo das cracolândias, nas capitais São Paulo e Rio de Janeiro. Esta internação, prevista em lei, é uma medida tomada em casos pontuais e específicos, respaldada por ordem judicial, indicada quando a pessoa está pondo em risco sua própria vida ou a de terceiros e quando já se esgotaram todos os outros recursos de intervenção. A metodologia empregada foi à genealogia, com o intuito de compreender alguns jogos de força construídos ao longo da história e analisar como estes ainda operam e se atualizam no contemporâneo. A genealogia (Poder-Saber) de Michel Foucault busca analisar o aparecimento dos saberes, que se dá a partir de condições de possibilidades externas aos próprios saberes, ou seja, os situam como elementos de um dispositivo de natureza essencialmente estratégica. Foucault assinala a existência de uma rede de micro-poderes articulados ao Estado e que permeiam toda a estrutura social. Assim, procuramos analisar o poder partindo não do seu centro (Estado), mas a partir desses micro-poderes que permeiam a estrutura social, considerando suas relações com a estrutura mais geral do poder que seria o Estado. Para isso utilizamos algumas pesquisas e reflexões de Michel Foucault acerca do poder disciplinar e do biopoder. Partimos dessas reflexões na tentativa de entender outras possibilidades de ampliação das práticas de cuidado referentes aos usuários de crack em situação de rua.

Made available in DSpace on 2017-06-01T18:08:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 paulo_tarso_monteiro_albuquerque.pdf: 31861361 bytes, checksum: 88d28a24d32dd8f021c0dead158c201a (MD5) Previous issue date: 2013-07-09 / Introduction: Literature considers that a gathering of family values, beliefs and practices compose the cultural reference of the family and this interferes in the participation of relatives during the treatment for users of crack and other drugs. Social Cognitive Theory, as well as some other contemporary theoretical reflections about the subject, substantiates the following investigation. Objective: To investigate family beliefs about consumption of crack and its relation to the family participation during the treatment of a relative in the Therapeutic Communities (TC). Method: Ten families of crack users that were being treated in a Therapeutic Community and a representative of the institution participated in this research. That TC, even being private, has an agreement with UHS in order to treat mental disorders and chemical dependency. The following instruments were applied: a scale to measure socioeconomic status (ABIPEME) that identify five social strata (A, B, C, D and E) in terms of consumption power; an abridged version of the CEBRID/SAMSHA questionnaire in order to evaluate the perception of risks about the consumption of psychoactive substances and two scripts for semi-structured interviews family and CT representative s versions, in order to evaluate the beliefs about crack consumption, family participation and treatment effectiveness . Results: The socio-demographic and economic profile shows that the interviewed relatives were between 24 and 62 years of age, the majority being of economic status E, wives and mothers of crack users, young adults that were in their first treatment or had been treated before. In the evaluation of risks, the relatives said that crack, since the first use, already presented a serious risk, comparing to other substances. The most exceeded beliefs were: influence of friends, destruction of family, involvement in illicit activities and the risk of life. The relatives believed in the family participation and considered themselves as cooperators. Discussion: The results could provide material for a better comprehension of family beliefs about the consumption of crack, thus contributing to foment an intervention that promotes the family participation during the treatment. / Introdução: A literatura considera que existe um conjunto de valores, crenças e práticas familiares que constituem o referencial cultural da família e que interfere na participação dos familiares no tratamento dos consumidores de crack e outras drogas. A Teoria Social Cognitiva, bem como reflexões teóricas mais contemporâneas sobre o tema, fundamentaram a presente investigação. Objetivo: Investigar as crenças familiares sobre consumo de crack e sua relação com a participação familiar no tratamento de seus membros em Comunidade Terapêutica (CT). Método: Participaram dessa pesquisa qualitativa dez familiares de consumidores de crack que estavam em tratamento em uma Comunidade Terapêutica e um representante da instituição. Esta CT, apesar de ser particular, mantém convênio com o SUS para o tratamento de transtornos mentais e dependência química. Foram aplicados os seguintes instrumentos: uma escala para avaliar o nível socioeconômico (ABIPEME) que identifica cinco estratos sociais (A, B, C, D e E) em termos de poder de consumo; uma versão resumida do questionário CEBRID/SAMSHA para avaliar a percepção de risco sobre o consumo de substâncias psicoativas e dois roteiros de entrevista semiestruturada versões família e representante CT, para avaliar as crenças sobre o consumo de crack, participação familiar e eficácia do tratamento. Resultados: O perfil sociodemográfico e econômico revela que os familiares entrevistados tinham entre 24 e 62 anos de idade, sendo em sua maioria da classe E, mulheres e mães de consumidores de crack, adultos jovens, que estavam em primeiro tratamento ou que já haviam passado por tratamentos anteriores. Na avaliação de risco, os familiares consideraram que o consumo de crack, desde a primeira vez na vida, já apresentava um risco grave, em comparação com as outras substâncias. As crenças que mais sobressaíram foram: a influência dos amigos, a destruição da família, o envolvimento com atividades ilícitas e o risco de vida. Os familiares acreditam na importância da participação familiar e consideram que contribuem nesse sentido. Discussão: Os resultados puderam fornecer subsídios para uma melhor compreensão das crenças familiares sobre o consumo de crack, contribuindo para fomentar uma intervenção que favoreça a participação familiar no tratamento.