Le lymphocyte T est une cellule clé de l'immunité spécifique. Dans le but de créer un outil de compréhension et de prédiction de certains mécanismes immunitaires, une modélisation de la réponse immunitaire du lymphocyte T est proposée. L'activation du lymphocyte par la reconnaissance d'un peptide apprêté par une cellule présentatrice d'antigène est une étape essentielle de cette réponse immunitaire. Cette activation a été modélisée par un système d'équations différentielles ordinaires, de type cinétique chimique, représentant l'évolution temporelle des concentrations de différentes protéines lymphocytaires (TCR/CD3, CD28, CD69, CD25, IL-2). Afin de considérer une quantité d'antigène variable dans l'organisme, un modèle de prolifération virale a aussi été écrit, basé sur des exemples de modèles proies/prédateurs, obtenant ainsi un système d'équations différentielles ordinaires mettant en jeu un virus donné, les cellules cibles du virus, saines ou infectées, et l'action des lymphocytes T cytotoxiques. Un couplage de ces deux modèles (activation lymphocytaire T et prolifération virale) permet une approche de simulation de la réponse lymphocytaire T spécifique à une infection virale.

La simulation numérique de systèmes d'équations différentielles raides ordinaires ou algébriques est devenue partie intégrante dans le processus de conception des systèmes mécaniques à dynamiques complexes. L'objet de ce travail est de développer des méthodes numériques pour réduire les temps de calcul par le parallélisme en suivant deux axes : interne à l'intégrateur numérique, et au niveau de la décomposition de l'intervalle de temps. Nous montrons l'efficacité limitée au nombre d'étapes de la parallélisation à travers les méthodes de Runge-Kutta et DIMSIM. Nous développons alors une méthodologie pour appliquer le complément de Schur sur le système linéarisé intervenant dans les intégrateurs par l'introduction d'un masque de dépendance construit automatiquement lors de la mise en équations du modèle. Finalement, nous étendons le complément de Schur aux méthodes de type "Krylov Matrix Free". La décomposition en temps est d'abord vue par la résolution globale des pas de temps dont nous traitons la parallélisation du solveur non-linéaire (point fixe, Newton-Krylov et accélération de Steffensen). Nous introduisons les méthodes de tirs à deux niveaux, comme Parareal et Pita dont nous redéfinissons les finesses de grilles pour résoudre les problèmes raides pour lesquels leur efficacité parallèle est limitée. Les estimateurs de l'erreur globale, nous permettent de construire une extension parallèle de l'extrapolation de Richardson pour remplacer le premier niveau de calcul. Et nous proposons une parallélisation de la méthode de correction du résidu.

A l'heure de l'acquisition de données à haut débit concernant le métabolisme cellulaire et son évolution, il est absolument nécessaire de disposer de modèles permettant d'intégrer ces données en un ensemble cohérent, d'en interpréter les variations métaboliques révélatrice, les étapes clefs où peuvent s'exercer des régulations, voire même d'en révéler des contradictions apparentes mettant en cause les bases sur lesquelles le modèle lui-même est construit. C'est ce type de travail que j'ai entrepris à propos de données expérimentales obtenues dans le laboratoire biologique sur le métabolisme de cellules tumorales en réponse à un traitement anti-cancéreux. Je me suis attachée à la modélisation d'un point particulier de ce métabolisme. Il concerne le métabolisme des glycérophospholipides qui sont de bons marqueurs de la prolifération cellulaire. Les phospholipides constituent l'essentiel des membranes d'une cellule et l'étude de leur synthèse (en particulier chez les cellules de mammifères) est de ce fait un sujet important. Ici, nous avons pris le parti de mettre en place un modèle mathématique par équations différentielles ordinaires, qui est essentiellement basé sur des équations hyperboliques (Michaelis-Menten), mais aussi sur des cinétiques type loi d'action de masse et diffusion. Le modèle, composé de 8 équations différentielles, donc de 8 substrats d'intérêt, comporte naturellement des paramètres inconnus in vivo, et certains dépendents des conditions cellulaires (différentiations de cellules, pathologies, . . .). Le modèle sépare la structure du réseau métabolique, l' ́écriture de la matrice de stoechiométrie, celles des équations de vitesse et enfin des équations différentielles. Le modèle choisi est le modèle murin (souris/rat), parce qu'il est lui-même un modèle de l'homme. Plusieurs conditions sont successivement considérées pour l'identification des paramètres, afin d'étudier les liens entre la synthèse de phospholipides et le cancer : - le foie sain du rat, - le mélanome B16 et le carcinome de la lign ́ee 3LL chez la souris, respectivement sans traitement, en cours de traitement 'a la Chloroéthyl-nitrosourée et après traitement, - enfin le mélanome B16 chez la souris sous stress de privation de méthionine. En résumé, ce travail fourni une interprétation nouvelle des données expérimentales en montrant le rôle essentiel de la PEMT et la nature superstable de l'état sta- tionnaire de fonctionnement du réseau métabolique des phospholipides lors de la cancérogènèse et du traitement des cancers. Il montre bien l'avantage de l'utilisation d'un modèle mathématique dans l'interprétation de données métaboliques complexes.

Afin de faire face à différents types de stress et s'adapter à de nouveaux environnements, les bactéries ont développé de nombreux mécanismes génétiquement régulés. La compétence pour la transformation naturelle est un processus qui favorise le transfert horizontal de gènes. Si les espèces phylogénétiquement éloignées partagent des mécanismes conservés d'intégration et de remaniement de l'ADN, les circuits de régulation de la compétence ne sont toutefois pas universels mais adaptés au mode de vie de chaque espèce. Chez les bactéries Gram-positives, les cascades de régulation de Streptococcus pneumoniae et Bacillus subtilis sont les mieux documentées. Si de nombreux modèles mathématiques ont été établis pour étudier différents aspects de la régulation des compétences chez B. subtilis, un seul modèle à échelle de population a été développé pour S. pneumoniae, il y a plus de dix ans, sur la base d'hypothèses contestées par de nouvelles données expérimentales. Nous avons développé, chez S. pneumoniae, un modèle fondé sur la connaissance de la régulation de la compétence qui intègre les éléments biologiques essentiels connus à ce jour. La cohérence structurelle de la topologie du réseau est confirmée par le formalisme des réseaux de Petri. Le réseau est ensuite transformé en un ensemble d'équations différentielles ordinaires pour étudier son comportement dynamique. La cinétique des protéines a été estimée en utilisant des données de luminescence et l'estimation des paramètres a été contrainte à partir des connaissances disponibles. Après avoir testé des modèles alternatifs, nous avons proposé l'existence d'un produit de gène tardif supplémentaire pouvant inhiber l'action de ComW, l'activateur du facteur sx. Nous apportons également un nouvel éclairage sur cette cascade de régulation en prédisant la cinétique de composantes du système qui pourraient être impliquées dans des comportements spécifiques. Ce modèle consolide les connaissances expérimentales acquises sur la régulation de la compétence chez S. pneumoniae. De plus, il peut être appliqué aux autres espèces de streptocoques appartenant aux groupes mitis et anginosus puisqu'ils partagent le même circuit régulateur. À l'échelle populationnelle, la transition vers l'état de compétence se produit d'abord dans une sous-population de cellules et se propage ensuite dans toute la population par contact physique cellule à cellule. En permettant la simulation du comportement d'une cellule individuelle, le modèle pourra servir de module dans la conception d'un modèle d'une population bactérienne composée de cellules hétérogènes. / Bacteria have evolved many types of genetically induced mechanisms to face different types of stresses and to adapt to new environments. Competence for natural transformation is one such process that promotes horizontal gene transfer. If phylogenetically distant species share conserved uptake and processing apparatus, competence regulatory circuits are not universal but adapted to every species' lifestyle. In Gram-positive bacteria, Streptococcus pneumoniae and Bacillus subtilis regulatory cascades are the best documented. If many mathematical models have been established to study different aspects of competence regulation in B. subtilis, only one population-scaled model has been developed for S. pneumoniae, a decade ago, based on hypotheses that are challenged by new experimental data. We develop, in S. pneumoniae, a knowledge-based model of the competence regulation at cell level that integrates the enriched biological knowledge acquired to date. The structural consistency of the network topology is confirmed using Petri net formalism. The network is further turned into a set of ordinary differential equations to study its dynamics behavior. Protein kinetics are estimated using time-series luminescence data and other parameter estimations are constrained according to available knowledge. We point out some gap in competence shut-off knowledge, and, after testing alternative models, we predict the requirement of a yet unknown late com gene product inhibiting the action of ComW, the ?x factor activator. We also bring new insights into this regulatory cascade by predicting the system components that might be involved in specific experimental behavior. Our model consolidates the experimental knowledge acquired on competence regulation in S. pneumoniae. Moreover, it can be applied to the other streptococci species belonging to the mitis and anginosus groups since they shared the same regulatory circuit. In the population, the competence shift happens first in a subpopulation of cells and spreads into the whole population through cell to cell contact. Allowing simulation of individual cell behavior, our model will provide a brick for the design of a population-scale model composed of heterogeneous cells.

Ce travail porte sur l'étude de structures multicouches à gradient de propriétés (FGM : Functionnally Graded Materials). Ces matériaux sont apparus afin d'obtenir des dépôts aux caractéristiques nouvelles et innovantes. Les FGM sont désormais présents dans divers applications de haute technologie.Un système multicouche à gradient de composition entre le cuivre et le nickel, a fait l'objet d'une étude expérimentale par l'application de la technique des ultrasons laser (LU) couplée à une étude numérique basée sur le formalisme de Stroh et la méthode de la matrice de raideur. Le travail de thèse est organisé autour de quatre chapitres. Le premier chapitre est dédié à l'aspect théorique de la propagation des ondes de surface dans une structure multicouche et à gradient de propriétés. Ainsi, un développement des méthodes numériques pour les matériaux dotés de la piézoélectricité est fourni. Le second chapitre se consacre à l'élaboration des échantillons utilisés dans notre étude et obtenus par pulvérisation cathodique. Le troisième chapitre présente la méthode opto-acoustique utilisée pour caractériser les échantillons réalisés. le dernier chapitre présente les résultats expérimentaux, confrontés aux résultats théoriques, décrivant le comportement dispersif des multicouches submicrométriques. / This thesis focuses on the study of multilayered and FGM systems (FGM : Functionnally Graded Materials). The main purpose of this type of materials is to obtain deposits with new and innovative features and to increase the fracture toughness. From now on, FGM have been used in various high technology applications.A multilayer system with a composition gradient of copper and nickel was studied experimentally by the application of the laser ultrasonics (LU) technique which was coupled to a theoretical study based on the ordinary differential equations (ODE) and the Stiffness Matrix Method (SMM). This PhD thesis is organized around four chapters. The first chapter is dedicated to a theoretical study of the propagation behavior of surface acoustic wave (SAW) in a multilayer system with à gradient of properties. Thus, the numerical methods developped for the piezoelectric materials (FGPM) are presented. The second chapter is devoted to describe the setup for making the samples used in this study which were obtained by sputtering technique. The third chapter presents the experimental study dedicated to the measurement of surface wave velocities in many crystal orientations. The last chapter of the manuscript presents experimental results, compared to the theoretical results, describing the dispersive behavior of submicrometer multilayers.

La simulation numérique de systèmes d’équations différentielles raides ordinaires ou algébriques est devenue partie intégrante dans le processus de conception des systèmes mécaniques à dynamiques complexes. L’objet de ce travail est de développer des méthodes numériques pour réduire les temps de calcul par le parallélisme en suivant deux axes : interne à l’intégrateur numérique, et au niveau de la décomposition de l’intervalle de temps. Nous montrons l’efficacité limitée au nombre d’étapes de la parallélisation à travers les méthodes de Runge-Kutta et DIMSIM. Nous développons alors une méthodologie pour appliquer le complément de Schur sur le système linéarisé intervenant dans les intégrateurs par l’introduction d’un masque de dépendance construit automatiquement lors de la mise en équations du modèle. Finalement, nous étendons le complément de Schur aux méthodes de type "Krylov Matrix Free". La décomposition en temps est d’abord vue par la résolution globale des pas de temps dont nous traitons la parallélisation du solveur non-linéaire (point fixe, Newton-Krylov et accélération de Steffensen). Nous introduisons les méthodes de tirs à deux niveaux, comme Parareal et Pita dont nous redéfinissons les finesses de grilles pour résoudre les problèmes raides pour lesquels leur efficacité parallèle est limitée. Les estimateurs de l’erreur globale, nous permettent de construire une extension parallèle de l’extrapolation de Richardson pour remplacer le premier niveau de calcul. Et nous proposons une parallélisation de la méthode de correction du résidu. / This PhD Thesis deals with the development of parallel numerical methods for solving Ordinary and Algebraic Differential Equations. ODE and DAE are commonly arising when modeling complex dynamical phenomena. We first show that the parallelization across the method is limited by the number of stages of the RK method or DIMSIM. We introduce the Schur complement into the linearised linear system of time integrators. An automatic framework is given to build a mask defining the relationships between the variables. Then the Schur complement is coupled with Jacobian Free Newton-Krylov methods. As time decomposition, global time steps resolutions can be solved by parallel nonlinear solvers (such as fixed point, Newton and Steffensen acceleration). Two steps time decomposition (Parareal, Pita,...) are developed with a new definition of their grids to solved stiff problems. Global error estimates, especially the Richardson extrapolation, are used to compute a good approximation for the second grid. Finally we propose a parallel deferred correction

(\bf RESUME) \footnote(Les références sont celles de la liste des publications.) \end(center) * Dans la première, on examine les propriétés de la fonction elliptique\\ $\wp(z,\omega,\omega')$\ de Weierstrass et les fonctions \ $\theta(v,\tau)$ \ classiques, à la lumière d'un nouveau développement trigonométrique. On détermine explicitement les coefficients en fonction de \ $\tau$, qui sont en fait des fonctions hypergéométriques. (\it [P1], [P6]). \\ Cela permet en particulier une nouvelle construction de la théorie des fonctions elliptiques et de retrouver certaines propriétés. Notamment, celle concernant la fonction zeta de Jacobi \ $Zn(z,k).$\ Aussi, on met en évidence des relations modulaires entre ces coefficients. \ (\it [P7], [P19], [P22]). * Dans la deuxième partie, on s'intéresse aux solutions\ périodiques \ de \ certaines\ équations\ différentielles\ ordinaires et, plus précisèment à la croissance de la fonction période dépendant de l'énergie et, aux conditions de sa monotonie. Nous mettons en évidence une nouvelle condition suffisante. (\it [P5]). On montre en particulier que tous les critères connus - à savoir ceux de Chow, Schaaf Chicone et Rothe - ne sont pas optimaux. (\it [P8]).\\ On s'intéresse aussi à la monotonie de la période du système de Liénard avec un centre à l'origine.On donne en particulier une preuve plus simple d'un résultat de Christopher et Devlin. (\it [T30] ) En utilisant des séries trigonométriques, on montre l'existence de solutions périodiques pour une équation de type Duffing perturbée. (\it [P10], [P12]).\\ Enfin, on utilise avec succès une méthode de Farkas concernant la controllabilité de la période pour montrer l'existence d'une solution périodique de l'équation de Liénard perturbée. (\it [P13] ). * Dans la troisième partie, nous mettons en évidence les propriétés des courbures riemannienne et de Ricci de certaines métriques à courbure scalaire constante positive, ainsi que leurs singularités. (\it [P3], [P4]).\\ Ces métriques en nombre fini sont appelées pseudo-cylindriques. De plus, elles ont une courbure harmonique et une courbure de Ricci non paralléle, et sont solutions du problème de Yamabe singulier sur la sphère standard privée de deux points\ $S^n -\(p_1,p_2\).$ \ On examine aussi leurs propriétés asymptotiques. De plus, pour certaines valeurs de \ $n \ =3,4$\ ou\ $6$ \ on peut déterminer ces métriques explicitement. On s'intéresse aussi au problème d'existence de métriques tordues de A. Derdzinski. (\it [P11], [P15]). * Enfin, dans la dernière partie, on considère des inégalités isopérimètriques de type Bonnesen en rapport avec des conjectures de P. Lévy et de X.M. Zhang sur des polygones plans. Nous proposons en particulier une conjecture plus générale.\ (\it [P2], [P9], [P18]).

Cette thèse est dédiée au développement d’algorithmes génériques pour l’observation ensembliste de l’état continu et du mode discret des systèmes dynamiques hybrides dans le but de réaliser la détection de défauts. Cette thèse est organisée en deux grandes parties. Dans la première partie, nous avons proposé une méthode rapide et efficace pour le passage ensembliste des gardes. Elle consiste à procéder à la bissection dans la seule direction du temps et ensuite faire collaborer plusieurs contracteurs simultanément pour réduire le domaine des vecteurs d’état localisés sur la garde, durant la tranche de temps étudiée. Ensuite, nous avons proposé une méthode pour la fusion des trajectoires basée sur l'utilisation des zonotopes. Ces méthodes, utilisées conjointement, nous ont permis de caractériser de manière garantie l'ensemble des trajectoires d'état hybride engendrées par un système dynamique hybride incertain sur un horizon de temps fini. La deuxième partie de la thèse aborde les méthodes ensemblistes pour l'estimation de paramètres et pour l'estimation d'état hybride (mode et état continu) dans un contexte à erreurs bornées. Nous avons commencé en premier lieu par décrire les méthodes de détection de défauts dans les systèmes hybrides en utilisant une approche paramétrique et une approche observateur hybride. Ensuite, nous avons décrit deux méthodes permettant d’effectuer les tâches de détection de défauts. Nous avons proposé une méthode basée sur notre méthode d'atteignabilité hybride non linéaire et un algorithme de partitionnement que nous avons nommé SIVIA-H pour calculer de manière garantie l'ensemble des paramètres compatibles avec le modèle hybride, les mesures et avec les bornes d’erreurs. Ensuite, pour l'estimation d'état hybride, nous avons proposé une méthode basée sur un prédicteurcorrecteur construit au dessus de notre méthode d'atteignabilité hybride non linéaire. / This thesis is dedicated to the development of generic algorithms for the set-membership observation of the continuous state and the discrete mode of hybrid dynamical systems in order to achieve fault detection. This thesis is organized into two parts. In the first part, we have proposed a fast and effective method for the set-membership guard crossing. It consists in carrying out bisection in the time direction only and then makes several contractors working simultaneously to reduce the domain of state vectors located on the guard during the study time slot. Then, we proposed a method for merging trajectories based on zonotopic enclosures. These methods, used together, allowed us to characterize in a guaranteed way the set of all hybrid state trajectories generated by an uncertain hybrid dynamical system on a finite time horizon. The second part focuses on set-membership methods for the parameters or the hybrid state (mode and continuous state) of a hybrid dynamical system in a bounded error framework. We started first by describing fault detection methods for hybrid systems using the parametric approach and the hybrid observer approach. Then, we have described two methods for performing fault detection tasks. We have proposed a method for computing in a guaranteed way all the parameters consistent with the hybrid dynamical model, the actual data and the prior error bound, by using our nonlinear hybrid reachability method and an algorithm for partition which we denote SIVIA-H. Then, for hybrid state estimation, we have proposed a method based on a predictor-corrector, which is also built on top of our non-linear method for hybrid reachability.

Chez les patients infectés par le VIH, les traitements antirétroviraux empêchent la réplicationvirale, ce qui est suivi, dans la plupart des cas, par une restauration de la population des lymphocytesT CD4+ (CD4). Néanmoins ce n’est pas le cas pour certains patients appelés patients àfaible réponse immunitaire. Des injections d’interleukine-7 (IL7) exogène, une cytokine impliquéedans l’homéostasie des CD4, sont considérées afin de maintenir les taux de CD4 au-dessus de500 cellules par μL, taux au-dessus duquel les patients ont une espérance de vie comparable auxpersonnes non infectées par le VIH. Les essais INSPIRE ont évalué l’effet d’injections répétéesd’IL7 chez les patients à faible réponse immunologique.Nous présentons plusieurs modèles mécanistes de l’effet des injections d’IL7 sur les CD4, quiincluent des effets aléatoires afin de tenir compte de la variabilité inter-individuelle. En utilisantces modèles avec une approche Bayésienne, les paramètres individuels d’un nouveau patient sontéchantillonnés, ce qui nous permet de faire des prédictions sur sa dynamique de CD4 et donc depersonnaliser le traitement. Nous proposons quatre protocoles adaptatifs permettant de limiter letemps passé sous 500 CD4 par μL, sans pour autant augmenter le nombre d’injections. Ces protocolesont été implémentés dans une application Shiny présentant une interface facile d’utilisation,et pourront être testés lors d’essais cliniques.Le réservoir viral, principalement constitué de CD4 quiescentes infectées, est la première barrièreà l’éradication du VIH. Les injections d’IL7 entrainent une augmentation du nombre deCD4 et donc du réservoir viral ; la question est alors de savoir si les injections provoquent denouvelles infections cellulaires ou si le réservoir augmente de la même façon que les CD4. Nousconcluons que si quelques patients ont présenté des dynamiques de marqueurs compatibles avecla survenue de nouvelles infections de cellules, ce n’est pas le cas de la majorité des patients. Laconfirmation de ces phénomènes et la caractérisation de potentiels patients à risque nécessite desdonnées supplémentaires mesurables dans un essai clinique. / In HIV infected patients, antiretroviral therapy suppresses the viral replication which is followedin most patients by a restoration of the CD4+ T cells (CD4) pool. However, it is not the case forsome patients called low immunological responders. Injections of interleukin-7 (IL7), a cytokineinvolved in the CD4 homeostasis, are considered in order to maintain the CD4 levels above 500cells per μL, the level at which life expectancy is similar to that of the non-infected. INSPIREtrials evaluated the effect of repeated injections of IL7 on low immunological responders.We present a few mechanistic models of the effect of IL7 injections on CD4, which includerandom effects to account for inter-individual variability. Using these models with a Bayesianapproach, the individual parameters of a new patient are sampled, which allows us to makepredictions about its CD4 dynamics and thus to personalize the treatment. We propose fouradaptive protocols that limit the time spent under 500 CD4 per μL, without increasing thenumber of injections. Those protocols are implemented into a Shiny app with an easy to useinterface, and they could be tested during clinical trials.The viral reservoir, mainly made up of quiescent infected CD4, is the main obstacle to HIVeradication. IL7 injections induce an increase of the level of CD4, hence of the viral reservoir ; thequestion is then to determine if the injections induce new cell infections or if the reservoir increasesin the same way as CD4. We conclude that while some patients presented marker dynamicsconsistent with the occurrence of new cell infections, this is not the case for the majority ofpatients. Confirmation of these events and characterization of potential at-risk patients requiresadditional measurable data in a clinical trial.

Lors de l’infection par un pathogène intracellulaire, l’organisme déclenche une réponse immunitaire spécifique dont les acteurs principaux sont les lymphocytes T-CD8. Ces cellules sont responsables de l’éradication de ce type d’infections et de la constitution du répertoire immunitaire de l’individu. Les processus qui composent la réponse immunitaire se répartissent sur plusieurs échelles physiques inter-connectées (échelle intracellulaire, échelle d’une cellule, échelle de la population de cellules). La réponse immunitaire est donc un processus complexe, pour lequel il est difficile d’observer ou de mesurer les liens entre les différents phénomènes mis en jeu. Nous proposons trois modèles mathématiques multi-échelles de la réponse immunitaire, construits avec des formalismes différents mais liés par une même idée : faire dépendre le comportement des cellules TCD8 de leur contenu intracellulaire. Pour chaque modèle, nous présentons, si possible, sa construction à partir des hypothèses biologiques sélectionnées, son étude mathématique et la capacité du modèle à reproduire la réponse immunitaire au travers de simulations numériques. Les modèles que nous proposons reproduisent qualitativement et quantitativement la réponse immunitaire T-CD8 et constituent ainsi de bons outils préliminaires pour la compréhension de ce phénomène biologique. / Upon infection by an intracellular pathogen, the organism triggers a specific immune response,mainly driven by the CD8 T cells. These cells are responsible for the eradication of this type of infections and the constitution of the immune repertoire of the individual. The immune response is constituted by many processes which act over several interconnected physical scales (intracellular scale, single cell scale, cell population scale). This biological phenomenon is therefore a complex process, for which it is difficult to observe or measure the links between the different processes involved. We propose three multiscale mathematical models of the CD8 immune response, built with different formalisms but related by the same idea : to make the behavior of the CD8 T cells depend on their intracellular content. For each model, we present, if possible, its construction process based on selected biological hypothesis, its mathematical study and its ability to reproduce the immune response using numerical simulations. The models we propose succesfully reproduce qualitatively and quantitatively the CD8 immune response and thus constitute useful tools to further investigate this biological phenomenon.