Transtornos mentais graves são doenças crônicas altamente incapacitantes que geram um alto custo para a sociedade. Indivíduos acometidos por essas doenças apresentam maior morbidade e mortalidade. Dentre elas, a esquizofrenia parece possuir os piores desfechos. Portanto, estudar a esquizofrenia pode trazer contribuições importantes para o entendimento e manejo de transtornos mentais graves como a depressão maior e o transtorno bipolar. Esse trabalho buscou compreender mecanismos fisiopatológicos da esquizofrenia ao longo de quatro artigos que exploram aspectos de funcionamento cognitivo, funcionamento intelectual, de biomarcadores e de estrutura cerebral. O primeiro artigo investigou as alterações de performance de memória em indivíduos com esquizofrenia em estágios iniciais e tardios da doença comparadas ao transtorno bipolar e a sujeitos saudáveis. Os resultados mostraram que indivíduos com esquizofrenia apresentaram precoces prejuízos cognitivos de memória, diferentemente de indivíduos com transtorno bipolar quando comparados a controles. O segundo artigo investigou as influências das performances cognitiva e intelectual em estruturas cerebrais de indivíduos com esquizofrenia comparados a controles saudáveis. Os resultados indicaram que o funcionamento intelectual pré-morbido estava relacionado ao volume de estruturas globais, enquanto o funcionamento cognitivo estava relacionado ao volume e espessura de massa cinzenta cortical, sugerindo influências diferentes e complementares relacionadas a neurodesenvolvimento e neurodegeneração. O terceiro artigo investigou um biomarcador de envelhecimento precoce, um possível mecanismo para a neuroprogressão na esquizofrenia. Os resultados monstraram que indivíduos com esquizofrenia apresentaram encurtamento de telômero quando comparados a controles, mas não houveram diferenças entre o tamanho de telômero de pacientes e seus irmãos não afetados pela doença. Por fim, o quarto artigo buscou investigar a teoria do envelhecimentoa patológico acelerado na esquizofrenia, integrando os achados dos artigos anteriores. Os resultados demonstraram correlações entre comprimento de telômero, níveis de CCL11, performance de memória, volume de massa cinzenta e tempo de doença em indivíduos com esquizofrenia. Esses achados sugerem que a esquizofrenia seria uma doença do neurodesenvolvimento associada a uma carga adicional ao longo do curso da doença que levaria a um envelhecimento patológico precoce. A partir dos achados em esquizofrenia, pode-se ampliar a compreensão de alterações percebidas nas trajetórias de outras psicopatologias. Com adequado entendimento desses mecanismos, será possível o desenvolvimento de novos tratamentos e intervenções mais efetivas e eficazes. / Severe mental disorders are debilitating chronic diseases that have a high cost to society. Individuals affected by these diseases have increased morbidity and mortality. Among them, schizophrenia seems to have the worst outcomes. Therefore, studying schizophrenia may provide important contributions to the understanding and management of severe mental disorders such as major depression and bipolar disorder. The present study aimed to understand the pathophysiological mechanisms of schizophrenia over four articles that explore aspects of cognitive functioning, intellectual functioning, biomarkers and brain structure. The first article investigated changes in memory performance in individuals with schizophrenia in early and late stages of disease compared to bipolar disorder and healthy subjects. The results showed that subjects with schizophrenia had early cognitive deficits of memory, unlike individuals with bipolar disorder compared to controls. The second article investigated influences of cognitive and intellectual performances on brain structures of individuals with schizophrenia compared to healthy controls. The results indicated that premorbid intellectual functioning was related to volume of global structures, while cognitive functioning was related to volume and thickness of cortical gray matter, suggesting different and complementary influences related to neurodevelopment and neurodegeneration. The third article investigated an early aging biomarker, a possible mechanism of neuroprogression in schizophrenia. The results showed that individuals with schizophrenia had shortened telomeres when compared to controls, but there were no differences between the telometer length of patients and their siblings not affected by the disease. Finally, the fourth article sought to investigate the theory of pathological accelerated aging in schizophrenia, integrating the findings of the previous articles. The results demonstrated correlations between telometer length, CCL11 levels, memory performance, gray matter volume and illness duration in individuals with schizophrenia. These findings suggest that schizophrenia is a neurodevelopmental disorder associated with an additional burden over the course of the disease that leads to a pathological accelerated agig.

Submitted by Carvalho Dias João Paulo (joao.dias@famerp.br) on 2018-04-10T18:32:44Z No. of bitstreams: 1 fabioborghi_dissert.pdf: 2895909 bytes, checksum: 286f9c8710bbee1509e1bba599cc0e05 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-10T18:32:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fabioborghi_dissert.pdf: 2895909 bytes, checksum: 286f9c8710bbee1509e1bba599cc0e05 (MD5) Previous issue date: 2016-09-26 / Introduction: Schizophrenia is a complex Neuropsychiatric disorder of uncertain etiology. About 30% of the affected population do not respond to the usual treatment with antipsychotic medication, therefore, they are considered a subgroup of refractory schizophrenics. Several different lines of research has been developed to understand the mechanisms related to the pathophysiology of Schizophrenia, standing out the role of oxidative stress. Objectives: To evaluate the oxidative stress biomarkers in Schizophrenia, and uncover a possible association to patients known to be refractory to antipsychotic treatment, also comparing positive and negative symptoms of schizophrenia on the schizophrenic population currently being treated at a tertiary healthcare center. Methods: Eightynine individuals were selected and divided into three groups: G1 - 36 healthy subjects (control group); G2 - 26 non-refractory schizophrenia patients; G3 - 27 refractory schizophrenia patients. All patients met the criteria for Schizophrenia diagnosis, as proposed by DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). The Kane et al. criteria and IPAP algorithms (International Psychopharmacology Algorithm Project) were also used to determine the presence of clinically refractory Schizophrenia. Clinical and sociodemographic data of groups were collected, analyzed and compared. For the clinical assessment of the patient’s psychopathological state, the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) tool was used. The patients had peripheral blood drawn for the measurements of oxidative stress biomarkers: malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity (TEAC), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GSH-Px), using the methodology of high performance liquid chromatography resolution and spectrophotometry. The Chi-Square test (χ2), Fisher’s exact test and Mann- Whitney non-paired test were used for statistical analysis. Results: There was MDA and CAT increase in the patient groups (G2 and G3) as compared to the control group (G1). The enzymatic activity of GSH-Px was reduced in G2 and G3 as compared to the control group. TEAC plasma levels remained similar among all groups. There was no statistic relevant difference among the patient groups concerning the analysis of all the studied biomarkers (MDA, TEAC, CAT and GSHPx). The scores obtained by the PANSS scale also showed no differences between the two groups of patients. The patient groups were similar on sociodemographic and lifestyle habits. Conclusion: Serum MDA, CAT and GSHPx were positively associated to Schizophrenia, unlike TEAC, which was not associated to this condition. Regarding clinical refractority, none of the studied biomarkers was associated to this schizophrenia characteristic, as well as the scores obtained by the PANSS, sociodemographic data and lifestyle habits. / Introdução: A Esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica complexa, cuja etiologia permanece incompletamente desvendada. Cerca de 30% dos pacientes mostram-se resistentes ao tratamento com medicamentos antipsicóticos, sendo considerados esquizofrênicos refratários. Diversas linhas de pesquisa têm sido desenvolvidas em busca da compreensão dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da Esquizofrenia, com destaque para o papel do estresse oxidativo. Objetivo: Avaliar biomarcadores de estresse oxidativo associados a pacientes com Esquizofrenia, refratários e não refratários ao tratamento antipsicótico e comparar sintomas positivos e negativos em pacientes esquizofrênicos acompanhados em um serviço terciário. Casuística e Método: Foram selecionados 89 indivíduos, divididos em três grupos: G1 - 36 indivíduos saudáveis (grupo controle); G2 - 26 pacientes com Esquizofrenia não refratária; G3 - 27 pacientes com Esquizofrenia refratária. Todos os pacientes preencheram critérios para o diagnóstico de Esquizofrenia, firmado de acordo com o DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais). Os critérios de Kane et al. e os algoritmos do IPAP (International Psychopharmacology Algorithm Project) foram usados para determinar a refratariedade clínica da Esquizofrenia. Os dados clínicos e sociodemográficos dos grupos foram coletados, analisados e comparados. Para a avaliação clínica do estado psicopatológico dos pacientes, foi aplicada a PANSS (Escala das Síndromes Positiva e Negativa). Os pacientes foram submetidos à coleta de sangue periférico para dosagens dos biomarcadores de estresse oxidativo: malondialdeído (MDA), capacidade antioxidante total (TEAC), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GSH-Px), realizados por cromatografia líquida de alta resolução e espectrofotometria. As análises estatísticas compreenderam os testes Qui-quadrado (χ2), teste exato de Fisher e teste não pareado de Mann-Whitney. Resultados: Foi observada elevação de MDA e CAT nos grupos de pacientes (G2 e G3) em relação ao grupo controle (G1). A atividade enzimática de GSH-Px mostrou-se reduzida nos grupos G2 e G3, quando comparada ao grupo controle. Os níveis plasmáticos de TEAC permaneceram semelhantes entre todos os grupos estudados. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de pacientes (G2 e G3) em relação à análise de todos os biomarcadores estudados (MDA, TEAC, CAT e GSH-Px). Os escores obtidos por meio da escala PANSS não evidenciaram diferenças entre os dois grupos de pacientes (G2 e G3). Os grupos de pacientes mostraram-se semelhantes em relação aos dados sociodemográficos e hábitos de vida estudados. Conclusão: Níveis séricos de MDA, CAT e GSH-Px estão associados à Esquizofrenia, diferentemente de TEAC, que não se associou a essa patologia. Em relação à refratariedade clínica, nenhum dos biomarcadores estudados mostrou associação a essa característica da Esquizofrenia, assim como os escores obtidos pela PANSS, dados sociodemográficos e hábitos de vida.

A olanzapina é um fármaco antipsicótico atípico utilizado no tratamento da esquizofrenia. Como efeitos adversos relacionados ao seu uso, encontram-se obesidade, hiperlipidemia, Diabetes Mellitus tipo II, entre outros. O presente trabalho avaliou os efeitos adversos passíveis de desenvolvimento em pacientes esquizofrênicos que fazem uso deste medicamento, avaliando o indivíduo antes de começar o tratamento, 30 e 60 dias após o início (T0, T1 e T2) através de dosagens antropométricas (peso, IMC, circunferência abdominal e porcentagens de tecido adiposo no organismo), hemodinâmicas (pressão arterial, frequência cardíaca), perfil lipídico (colesterol total, LDL-col, HDL-col e triglicérides), glicêmico (resistência à insulina HOMA-R, QUICKI e razão G/I; glicemia de jejum) e bioquímico (avaliação da função renal, hepática e dosagem de homocisteína, um marcador de risco cardiovascular). A olanzapina plasmática foi dosada nos mesmos tempos com intenção de se buscar uma correlação de dose-resposta (efeito adverso). A análise estatística foi realizada com auxílio dos \"softwares\" Graphpad Instat e Statgraphics, para o estudo e análise das médias (ANOVA), e análise de comparação múltipla entre os grupos (Tukey-Kramer). O nível de significância foi fixado em p<0,05. Para os grupos sem diferença estatística relevante, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva para se observar diferenças mais sutis ou com relevância clínica. As altas concentrações plasmáticas encontradas não foram concordantes com os estudos prévios de outros autores, já que não foram mais propensos a desenvolver ganho de peso. Este efeito adverso foi encontrado no nosso grupo, porém sem apresentar uma correlação direta com a concentração plasmática. / The olanzapine is an atypical antipsychotic drug used to treat schizophrenia. The adverse effects related to its use are obesity, hyperlipidemia, diabetes mellitus type II and others. This study evaluated the adverse effects likely to develop in schizophrenia patients who use this drug, assessing the individual before starting treatment, 30 and 60 days after the start (T0, T1 and T2) by anthropometric measurements (weight, BMI , waist circumference and percentage of fat in the body), hemodynamic (blood pressure, heart rate), lipid profile (total cholesterol, LDL-col, col-HDL and triglycerides), glucose (insulin resistance - HOMA-R, QUICKI, G/I ratio and fasting plasma glucose) and biochemical (measurement of renal function, liver and determination of homocysteine, a marker of cardiovascular risk). The olanzapine plasma was measured at the same time looking for a dose-response (effect) correlation. Statistical analysis was performed using the \"software\" Statgraphics and GraphPad Instat for the study and analysis of means (ANOVA) and analysis of variance between groups (Tukey-Kramer). The significance level was set at p <0.05. For groups without statistical significant difference were used descriptive statistical techniques to observe more subtle differences or clinical relevance. The high plasma concentrations found were not consistent with previous studies of other authors, since there were more likely to develop weight gain. This adverse effect was found in our group, but without a direct correlation with plasma concentration.

O sucesso recente das disciplinas neurocientíficas tem provocado mudanças nas representações sociais acerca do que constituem sentimentos, emoções e ações humanas complexas. O campo da medicina mental talvez seja o que mais tenha sido afetado por estas disciplinas, desde as últimas três décadas. Cada vez mais as categorias psicopatológicas têm sido estudadas e descritas em termos neuropatológicos. Como se opera na prática quotidiana de um laboratório de pesquisas a naturalização de entidades nosográficas complexas, tendo o cérebro e as suas funções como objetos de estudo privilegiados? Que impacto isto poderia ter sobre a forma de se tratá-las? Como isto poderia alterar a maneira de um paciente se autodescrever e agir no mundo? Estas questões gerais foram tratadas ao longo desta tese, que se apoiou sobre um trabalho de campo realizado em uma unidade de pesquisas parisiense, onde se desejava validar um método de tratamento inovador para pacientes portadores de esquizofrenia: a remediação cognitiva. Este tipo de técnica, originalmente concebida para tratar de pacientes com lesões neurológicas, migrou para o campo psiquiátrico a partir de uma redefinição na forma de se conceber a categoria de esquizofrenia, promovida pelas neurociências cognitivas: esta teria como cerne, não os clássicos sintomas positivos e negativos que a caracterizam clinicamente, mas um conjunto de déficits neurocognitivos, que incluem problemas de memorização, de concentração, de planejamento da ação, do raciocínio lógico, entre outros. Esta tese descreve o modo como estas concepções são geradas no interior de uma equipe francesa de pesquisa em psiquiatria, interessada em validar um novo método de remediação cognitiva. Procurou-se descrever a vida social destes pesquisadores, os compromissos criados no processo de geração de enunciados sólidos, e as estratégias e dificuldades encontradas no percurso de naturalização de uma categoria psiquiátrica complexa, como a esquizofrenia. Descreveu-se igualmente as práticas de remediação cognitiva em ação e o modo como estas interagiriam com os pacientes de modo a modificá-los em um certo sentido, segundo certos valores, bem como o contexto social que torna plausível a adoção deste tipo de estratégia terapêutica.

Submitted by Franciele Moreira (francielemoreyra@gmail.com) on 2018-04-04T11:49:33Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nícolas Gustavo Matias de Oliveira - 2018.pdf: 1671663 bytes, checksum: 77209b17924ba8b6327e4442c9878a74 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-04-04T13:24:34Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nícolas Gustavo Matias de Oliveira - 2018.pdf: 1671663 bytes, checksum: 77209b17924ba8b6327e4442c9878a74 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-04T13:24:34Z (GMT). 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The agent that causes toxoplasmosis, Toxoplasma gondii, seems to be related to the development and progression of the disease, evidenced by studies that argue that T. gondii infection may be a triggering factor for psychosis in some individuals, since the parasite has a certain tropism by the central nervous system. Furthermore, studies have reported parasite infection as a factor related to genotoxicity, including toxoplasma infection in an animal model. Based on the foregoing, the present study aimed to evaluate the seropositivity to T. gondii (IgM or IgG) and the avidity of IgG in a group of individuals diagnosed with EQZ in the city of Goiânia and to evaluate the occurrence of genotoxicity in these, of genotoxicity with exposure to xenobiotics such as tobacco, alcohol, especially drugs, and / or T. gondii infection. Seropositivity was observed above 70% among individuals diagnosed with EQZ in relation to the controls, with avidity above 50%, indicating that individuals had contact with T. gondii at some time prior to the survey. Despite the genotoxic damage found, there was no significant difference in genotoxic damage among the infected individuals evaluated. The present study did not demonstrate that T. gondii may be a contributing factor to the occurrence of DNA damage, and the use of antipsychotic drugs, tobacco and alcohol, despite being a risk factor for genotoxicity, did not demonstrate an influence significant difference in the present study. However, it is necessary to carry out other analyzes and investigate parameters such as the time of drug use and exposure to other xenobiotics. In order to know better the life habits of individuals, it may help to provide more information about this relationship between T. gondii and EQZ. / A esquizofrenia (EQZ) é uma doença mental crônica que afeta cerca de 1% da população mundial e se caracteriza por domínios comportamentais, como sintomas positivos, caracterizados por alucinações e delírios e sintomas negativos, que envolvem apatia, anedonia e embotamento social. A causa da EQZ ainda permanece desconhecida, mas sabe-se que se trata de uma doença que cuja etiologia envolve fatores ambientais e genéticos. Vários estudos buscam identificar fatores que esclareçam a etiologia da doença. O agente causador da toxoplasmose, Toxoplasma gondii, parece ter relação com o desenvolvimento e progressão da doença, evidenciado por estudos que defendem que a infecção por T. gondii pode ser um fator desencadeante de psicoses em alguns indivíduos, já que o parasito apresenta um certo tropismo pelo sistema nervoso central. Ainda, estudos tem reportado a infecção por parasitos como fator relacionado a genotoxicidade, incluindo a infecção pelo toxoplasma em um modelo animal. Com base no exposto, o presente trabalho teve por objetivo avaliar a soropositividade para T. gondii (IgM ou IgG) e a avidez da IgG em um grupo de indivíduos diagnosticados com EQZ do município de Goiânia e avaliar a ocorrência de genotoxicidade nestes, procurando relação da genotoxicidade com a exposição a xenobióticos como tabaco, álcool, especialmente medicamentos, e/ou com a infecção pelo T. gondii. Observou- se soropositividade acima de 70% entre os indivíduos diagnosticados com EQZ em relação aos controles, com avidez acima de 50%, indicando que os indivíduos tiveram contato com o T. gondii em algum momento anterior a pesquisa. Apesar do dano genotóxico encontrado, não houve diferença significativa no dano genotóxico entre os indivíduos infectados avaliados. O presente estudo não demonstrou que T. gondii pode ser um fator contribuinte para a ocorrência de danos ao DNA, e o uso de fármacos antipsicóticos, o fumo e o álcool, apesar de serem um fator de risco para a genotoxicidade, não demonstraram uma influência significativa no presente estudo. Entretanto, há a necessidade de realizar outras análises e investigar parâmetros como o tempo de uso dos fármacos, e de exposição a outros xenobióticos, enfim, o melhor conhecimento dos hábitos de vida dos indivíduos pode ajudar a trazer mais informações acerca dessa relação entre T. gondii e a EQZ.

Submitted by Liliane Ferreira (ljuvencia30@gmail.com) on 2018-04-13T11:51:22Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Thays Millena Alves Pedroso - 2018.pdf: 1986082 bytes, checksum: b3aac60659fe2df15ac816445271ea24 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-04-13T12:39:28Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Thays Millena Alves Pedroso - 2018.pdf: 1986082 bytes, checksum: b3aac60659fe2df15ac816445271ea24 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-13T12:39:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Thays Millena Alves Pedroso - 2018.pdf: 1986082 bytes, checksum: b3aac60659fe2df15ac816445271ea24 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-09 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / Schizophrenia is a complex mental disorder in which the individual has difficulty distinguishing between what is real and what is imaginary. It is a multifactorial disease in which factors such as environment, genetic predisposition, toxoplasmosis and biochemical changes in the brain are closely related to the severity of the disease, both positive and negative symptoms. The present study aimed to evaluate the prevalence of toxoplasmosis and genotoxicity of Toxoplasma gondii in individuals diagnosed with schizophrenia. The ELISA immunoenzymatic assay was used to evaluate the seropositivity to T. gondii and the comet assay to detect genotoxic damage. In the group, 69 individuals and 45 individuals who did not have schizophrenia or any mental disorder were analyzed. A statistically significant difference (p <0.05) was observed when the mean age and tobacco use frequency were analyzed, the individuals diagnosed with schizophrenia showed higher seropositivity (p <0.01) when compared to the control group. Analyzing the mean ± SD (standard deviation), they showed greater genotoxic damage in the case group in relation to the control group. In addition, it was observed that the association between the genotoxic damage of the case group with sex, IgG, disease, smoking and alcoholic beverages presented values of p> 0.05. Thus, it can be concluded that there was no significant difference when comparing the genders to the prevalence of toxoplasmosis in the individuals diagnosed with schizophrenia. In the case group it was possible to verify greater genotoxic damage in the DNA than in the control group. / A esquizofrenia é um transtorno mental complexo em que o indivíduo tem dificuldades para distinguir o que é real e o que é imaginário. É uma doença multifatorial, em que fatores como ambiente, pré-disposição genética, toxoplasmose e alterações bioquímicas no cérebro estão intimamente relacionados com a severidade da doença, sintomas positivos e negativos. O presente estudo teve como objetivo avaliar a prevalência da toxoplasmose e genotoxicidade do Toxoplasma gondii em indivíduos diagnosticados com esquizofrenia. Foi usado o teste imunoenzimático ELISA para avaliar a soropositividade para T. gondii e o ensaio cometa para detectar o dano genotóxico. Foram analisados no grupo caso 69 indivíduos e 45 indivíduos que não possuem esquizofrenia ou qualquer transtorno mental. Observou-se diferença estatisticamente significativa (p<0,05) ao se analisar as médias de idade e na frequência do uso de tabaco, os indivíduos diagnosticados com esquizofrenia apresentaram a soropositividade maior (p<0,01), ao serem comparadas ao grupo controle. Analisando a média ± DP (desvio padrão), mostraram maior dano genotóxico no grupo caso em relação ao grupo controle. Além disso, observou se que a análise quanto a associação entre o dano genotóxico do grupo caso com o sexo, IgG, doença, tabagismo e bebida alcoólica apresentou valores de p>0,05. Sendo assim pode-se concluir que não houve diferença significativa ao se comparar os gêneros quanto à prevalência de toxoplasmose nos indivíduos diagnosticados com esquizofrenia. No grupo caso foi possível verificar um maior dano genotóxico no DNA do que no grupo controle.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-02-23T12:27:50Z No. of bitstreams: 2 Tese - Rodrigo Bernini de Brito - 2015.pdf: 2201255 bytes, checksum: a184a6bcdb4f9d15e5944a689b43f0e5 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-02-23T12:33:46Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Rodrigo Bernini de Brito - 2015.pdf: 2201255 bytes, checksum: a184a6bcdb4f9d15e5944a689b43f0e5 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-23T12:33:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Rodrigo Bernini de Brito - 2015.pdf: 2201255 bytes, checksum: a184a6bcdb4f9d15e5944a689b43f0e5 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-08-26 / The aim of pharmacogenetics is to understand the hereditary basis of therapeutic response and side effects of pharmacological agents for each individual. Antipsychotics and antidepressants are effective drugs for schizophrenia and major depressive disorder (MDD) treatment, respectively. Although a number of patients respond satisfactorily to antipsychotics and antidepressants, 20-40% of them present inadequate response, and the treatment with ineffective medication may take weeks of unremitted illness, potential adverse drug reactions and nonadherence to treatment. This study aims to identify polymorphisms in genes that potentially influence the treatment response to clozapine in schizophrenic patients and the treatment with escitalopram in MDD patients. This approach involved the study of CYP1A2 and CYP2C19 genes related to the metabolism of these drugs and which may to affect the efficacy of treatment. It was studied 54 schizophrenic patients taking clozapine and 31 patients with MDD treated with escitalopram, both for long term. The investigated polymorphisms, CYP1A2*1F in schizophrenic patients and CYP2C19*2 and CYP2C19*17 in depressive patients, were analyzed by polymerase chain reaction (PCR), followed by sequencing (CYP1A2*1F) or by restriction fragment length polymorphism (RFLP) (CYP2C19*2 and *17) techniques. The results pointed for the association between CYP1A2*1F polymorphism and super-refractory clozapine treatment and for the association between CYP2C19*17 polymorphism and the decreased response to escitalopram treatment. No association was observed between CYP2C19*2 and the response to escitalopram treatment. These findings suggest that these genetic variants have an important influence on the treatment effectiveness of antipsychotics and antidepressants in psychiatric disorders, as schizophrenia and MDD. The pharmacogenetics may be useful to the psychiatrists helping in the choice of drugs and doses more efficient for each patient, reducing suffering and costs and contributing to improve the quality of life for patients and families. / A farmacogenética busca compreender a base hereditária da variabilidade da resposta e dos efeitos adversos dos agentes farmacológicos entre os indivíduos. Os medicamentos antipsicóticos e antidepressivos são utilizados em tratamentos bastante efetivos para a esquizofrenia e transtorno depressivo maior (TDM), respectivamente. Embora boa parte dos pacientes responda às terapias com antipsicóticos e antidepressivos, 20-40% mostram resposta inadequada, e o custo de cada tentativa de medicação não-efetiva para os pacientes pode levar a semanas de permanência da doença, ocorrência de efeitos adversos potenciais e nãoaderência ao tratamento. Este estudo teve como objetivo identificar polimorfismos genéticos que podem potencialmente influenciar a resposta ao tratamento à clozapina em pacientes esquizofrênicos e ao escitalopram em pacientes com TDM. Essa abordagem envolveu o estudo de genes das enzimas metabolizadoras de fármacos CYP1A2 e CYP2C19, potencialmente envolvidas no metabolismo desses fármacos e que podem afetar a eficácia do tratamento. Foram estudados 54 pacientes esquizofrênicos em uso de clozapina e 31 pacientes com TDM em tratamento com escitalopram, ambos por longo prazo. Os polimorfismos investigados, CYP1A2*1F em pacientes esquizofrênicos e CYP2C19*2 e CYP2C19*17 em pacientes depressivos, foram estudados por métodos baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR) seguido por sequenciamento (CYP1A2*1F) ou pela técnica de polimorfismo no comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) (CYP2C19*2 e *17). Os resultados encontrados apontam a associação do polimorfismo CYP1A2*1F com a super-refratariedade ao tratamento à clozapina e a associação do polimorfismo CYP2C19*17 com resposta diminuída ao tratamento com escitalopram. Não foi encontrada associação entre o polimorfismo CYP2C19*2 e a resposta ao tratamento ao escitalopram. Os resultados obtidos sugerem que as variantes genéticas CYP1A2*1F e CYP2C19*17 podem desempenhar um papel importante na efetividade do tratamento com antipsicóticos e antidepressivos em transtornos psiquiátricos incapacitantes como a esquizofrenia e o TDM. A farmacogenética pode auxiliar na psiquiatria como ferramenta para a escolha de medicamentos e doses mais adequadas para cada paciente, diminuindo o sofrimento, reduzindo custos e trazendo qualidade de vida a pacientes e familiares.

Introdução: Os transtornos esquizofrênicos comprometem as esferas do funcionamento social, afetivo e produtivo. Em decorrência do período da vida em que se manifesta, pode influenciar diretamente na aquisição dos papéis ocupacionais e qualidade de vida. Os papéis ocupacionais são funções e práticas que os indivíduos vão adquirindo ao longo da vida, se relacionam com as fases/anseios e sofrem influência do ambiente e das expectativas sociais. Objetivo: Identificar os papéis ocupacionais e a relação destes com a qualidade de vida em uma amostra de 45 pacientes portadores de esquizofrenia. Método: Participaram deste estudo 45 pacientes com esquizofrenia de acordo com o critério do DSM-IV, com idade média de 29,4 anos (DP= 8,9), sendo 77,8% do sexo masculino e 45 familiares/responsáveis. Foram utilizados: a) Lista de Identificação de Papéis Ocupacionais, cujo propósito é identificar a percepção do indivíduo em sua participação nos principais papéis ocupacionais ao longo da vida (Parte I), bem como o grau de importância que atribui a cada um destes papéis (Parte II); b) Inventário de Habilidades de Vida Independente (ILSS-BR), utilizado para avaliar o grau de habilidades de pacientes psiquiátricos; c) Escala de Avaliação da Qualidade de Vida de Pacientes com Esquizofrenia (QLS-BR), que acessa informações sobre sintomas e nível geral de funcionamento; d) Escala Calgary de Depressão para Esquizofrenia (ECDE), que quantifica o nível de depressão em esquizofrenia; e) Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), que avalia características clínicas do transtorno. Para análise estatística dos dados, adotou-se como critério valores de p < 0,05. Resultados: Todos os domínios de qualidade de vida (QV), inclusive o global, apresentaram escores compatíveis com QV baixa ou muito baixa. Observou-se correlação positiva entre as escalas ILSS, ECDE, BPRS e os dados sóciodemográficos quanto à ocupação atual e grau de autonomia (Fisher\'s exact = 0,048). Adicionalmente, foi verificada correlação positiva entre papéis ocupacionais e a QV. Discussão: A Lista de Identificação de Papéis Ocupacionais atendeu aos objetivos deste estudo. Este trabalho poderá propiciar subsídios para futuras intervenções em pacientes com esquizofrenia, além de enfatizar a importância de mais pesquisas sobre instrumentos de Terapia Ocupacional aplicáveis na saúde mental. / Introduction: Schizophrenic disorders affect social, affective, and professional functioning. According to the period of life in which onset occurs, the disorder may directly affect the acquisition of occupational roles and quality of life (QOL). Occupational roles refer to functions and practices that individuals take on throughout life, are related to life phases and expectations, and suffer the influence of environmental and social demands. Objective: To identify occupational roles and their relationship with QOL in a sample of schizophrenia patients. Method: Forty-five patients fulfilling DSM-IV criteria for schizophrenia were enrolled, as well as 45 relatives/guardians. The mean age of the patients sample was 29.4 years (SD = 8.9) and 77.8% were male. Assessment instruments used included the (a) Role Checklist, designed to identify ones perception concerning the participation in major occupational roles throughout life (Part I) and the importance attributed to each of these roles (Part II); (b) Independent Living Skills Survey Brazilian version (ILSS-BR), used to assess living skills in psychiatric patients; (c) Quality of Life Scale (QLS-BR), which measures symptoms and general functioning; (d) Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS), that quantifies depression symptoms in schizophrenia; and the (e) Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), used to assess the clinical characteristics of psychiatric disorders. The level of statistical significance for all analyses performed was p < 0.05. Results: All QOL domains, including global QOL, had scores compatible with low or very low status. Positive correlations were found among the ILSS, CDSS, BPRS and demographics in relation to current occupation and autonomy (Fishers exact = 0.048). In addition, a positive correlation was found between occupational roles and QOL. Discussion: The Role Checklist proved adequate for the purpose of this study. The findings presented may provide support for future interventions with schizophrenia patients, besides highlighting the importance of further research on Occupational Therapy instruments to be used in mental health settings.

INTRODUÇÃO: A esquizofrenia é um transtorno que se caracteriza pela desorganização de diversos processos mentais, dentre os quais a cognição. Pacientes com esquizofrenia apresentam alterações na amplitude e latência dos potenciais evocados P300 e MMN. A maioria das drogas antipsicóticas atuais têm pouco efeito sobre os sintomas negativos e prejuízos cognitivos dos pacientes, por isso, pesquisadores têm buscado alternativas farmacológicas que possam agir sobre os prejuízos cognitivos e sintomas negativos. Pesquisas recentes demonstraram que o nitroprussiato de sódio (NPS) é capaz de atenuar algumas das manifestações do transtorno que não respondem adequadamente aos tratamentos hoje disponíveis. OBJETIVO: Investigar os efeitos da infusão de NPS sobre a sintomatologia e os potenciais evocados auditivos MMN e P300 em pacientes com esquizofrenia em um ensaio duplo-cego controlado por placebo. MÉTODO: Foram avaliados 12 pacientes com idade entre 25 e 54 anos em tratamento antipsicótico acompanhados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Cada paciente participou de duas sessões experimentais, uma com infusão de NPS e outra com placebo. Escalas psiquiátricas (BPRS e PANSS) foram aplicadas imediatamente antes da infusão de NPS ou soro glicosado, a cada hora durante a infusão e imediatamente após a realização dos exames de P300 e MMN, realizados após o fim da infusão. RESULTADOS: A infusão de NPS foi associada a um aumento significativo da amplitude do potencial evocado MMN e a uma redução nos escores das escalas de sintomas psiquiátricos BPRS e PANSS em comparação com o placebo. CONCLUSÃO: A infusão de NPS foi associada à melhora dos sintomas de esquizofrenia conforme medidos pela BPRS e PANSS e a um aumento da amplitude do potencial evocado MMN. Não houve efeitos da administração do NPS sobre o potencial evocado P300. / INTRODUCTION: Schizophrenia is a mental disorder characterized by disorganization of several mental processes including cognition. Schizophrenia patients present alterations in the amplitude and latency of auditory evoked potentials P300 and MMN. Most current antipsychotics have little or no effect on the negative symptoms or cognitive impairment in schizophrenia, which led researchers to search for pharmacological alternatives that may counteract these manifestations. Recent evidence suggests that sodium nitroprusside (SNP) is able to ameliorate some of the manifestations associated with schizohrenia that do not respond adequately to currently available treatments. OBJECTIVE: To investigate the effects of SNP on schizophrenia symptoms and on the evoked potentials P300 and MMN in a double-blind, placebocontrolled trial. METHODS: The trial involved 12 patients aged 25-54 years in antipsychotic treatment followed up at the Ribeirã Preto Medical School University Hospital. Each patient attended two experimental sessions, one for the infusion of SNP and another for the infusion of placebo. The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) and the Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS) were completed immediately before the infusion, every consecutive hour, and immediately after the P300 and MMN tests, performed after the end of the infusion. RESULTS: The infusion of SNP was associated with a significant increase in the amplitude of MMN and with a reduction in the psychopathology scores of the BPRS and PANSS compared to placebo. CONCLUSION: The administration of SNP was associated with an improvement in schizophrenia symptoms as measured with the BPRS and PANSS and with an increase in the amplitude of the evoked potential MMN. There were no effects of SNP on the evoled potential P300.

A conduta terapêutica em relação ao paciente psiquiátrico que prescrevia o asilamento sofreu alterações ao longo do tempo. Após a Segunda Guerra Mundial, em conseqüência de uma série de fatores sociais e econômicos, a desospitalização aparece como elemento da assistência psiquiátrica, desencadeando um processo de construção de uma nova política de saúde mental. Apesar de nacionalmente haver uma proposta de desospitalização, observa-se atualmente um número significativo de pessoas que permanecem internadas em hospitais psiquiátricos por tempo indeterminado. Na região de Ribeirão Preto, no Hospital Santa Tereza, nota-se uma situação particular: alguns pacientes internados recusam-se a desospitalização. O presente trabalho objetivou estudar os fatores envolvidos na recusa da desospitalização a partir do relato de pacientes internos em um hospital psiquiátrico com o diagnóstico de esquizofrenia e capacidade verbal preservada, investigando como os mesmos se posicionam em relação a sua hospitalização e desospitalização. Estudou-se aqueles que realmente confirmavam a recusa à desospitalização e, dentre esses, segundo escolha aleatória, foi aplicada uma entrevista semi-estruturada. Foi desenvolvida uma análise qualitativa, tendo como referência a análise de conteúdo temática. Após leitura exaustiva das entrevistas, chegou-se a oito unidades temáticas e os respectivos achados: O porquê da internação, os pacientes relataram ter “adoecido”, descrevendo vozes e profunda tristeza; Causalidade, houve associação entre perda de pessoas queridas e bens materiais, assim como evento espiritual e o advento dos sintomas psiquiátricos; Atribuição do destino ao outro, o outro como responsável pelo seu enlouquecimento e pela sua internação, selando, assim, seu destino; As mazelas sociais, características pessoais que não correspondem aos padrões sociais, como rompimento com família, trabalho e razão; Família, ausência da instituição familiar ou de vínculos familiares; Proteção hospitalar, proporcionando a sensação de segurança material como abrigo e assistência médica e a garantia de não contato com o outro, ameaçador e diferente; Identidade, possibilidade de exercer um trabalho limitado às suas capacidade físicas, estar cumprindo pena e estar se submetendo a um tratamento de saúde física; Motivo alegado como recusa, surgindo variados relatos que se estendem desde a sensação de liberdade ainda que internado até os longos anos de internação, fazendo com que o modo de vida asilar fosse incorporado fortemente pelos pacientes. A partir da análise dos dados se conclui que aspectos subjetivos dos pacientes, como o alheamento e o ‘sujeitamento’, são reforçados pelo funcionamento institucional, combinando-se de forma a perpetuar o isolamento na vida desses pacientes. Esses achados mostram-se importantes na medida em que podem contribuir com futuras elaborações de políticas públicas em saúde mental, além de trazer aspectos da dinâmica subjetiva que devem ser considerados no planejamento de tratamentos mais adequados à especificidade da população. / The therapeutic conduct which used to prescribe the isolation to the psychiatric pacient, has undergone some alterations along the time. After the Second World War, in consequence of a series of social e economic factors, the dehospitalization appears as na element of the psychiatric assistence, unleashing a process of construction of a new policy of mental health. In spite of a national proposal of dehospitalization, we currently observe a meaningful number of people who remain confined in psychiatric hospitals for indeterminate time. In the region of Ribeirão Preto city, in the Santa Tereza Hospital, we can see a peculiar situation: some confined pacients who refuse the dehospitalization. The present research aims at studying the factors involved in the refusal of dehospitalization, departing from the report of pacients with diagnosis of schizophrenia and preserved verbal hability, interned in a psychiatric hospital, to investigate how they behave concerning their hospitalization and dehospitalization. We have studied those who really confirmed the refusal to dehospitalization and, among these, by random choice, a semi- structured interview was applied. A qualitative analysis was developed, having the analysis of thematic content as reference. After exaustive reading of the interviews, we got to eight thematic units, and the respective results: The reason for the internation, the pacients reported having gotten “sick”, describing voices and deep sadness; Origin, there was association with the loss of dear people and possessions, as well as spiritual event and the beginning of the psychiatric symptoms; Attribution of the destiny to the other one, the other as responsible for the madness and for the internation, sealing the patient´s fate; The social illnesses, personal characteristics that do not correspond to the social patterns, as family breakdowns, work and reasoning disruption; Family, the lack of the family institution, or of family ties; Hospital protection, providing the feeling of material security as shelter and medical assistance, the warranty of no contact with the other, which is threatening and different; Identity, possibility to carry out a work limited to his/her own physical capacity, be under punishment, and undergoing a physical health treatment; The reason alledged as refuse, arising several reports which go since the feeling of liberty, even confined, to the long years of confinement, that make the life pattern of the asylum to be strongly assimilated by the pacients. From the data analysis, it was concluded that the subjective aspects of the pacients, like the alienation and the ‘submition’, are reinforced by the institutional functioning, which combined, perpetuate the isolation in the life of these people. These findings show important as they can corroborate with future elaborations of public policies in Mental Health, besides bringing aspects of the subjective dynamics that should be considered for the planning of more adequate treatments to the specificity of the population.