As teorias neurobiológicas defendem que a esquizofrenia é essencialmente causada por alterações bioquímicas e estruturais do cérebro. A importância que os aminoácidos tem com a fisiopatologia da esquizofrenia e, por este envolvimento encontrar-se pouco esclarecido é que esta pesquisa teve como propósito desenvolver e validar uma metodologia analítica para a análise simultânea dos aminoácidos: glutamato, aspartato, serina, glicina, arginina e lisina em plasma de pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, utilizando para isto a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por fluorescência. Os analitos foram inicialmente extraídos através do processo de precipitação protéica, com o solvente orgânico acetonitrila. Para que pudessem ser detectados por fluorescência os aminoácidos foram derivatizados empregando orto-ftalaldeído na presença de B-mercaptoetanol. O tempo total de separação foi de 18 minutos em coluna analítica LiChroCART® RP-18 (Merck, 125mm, 4mm d.i., 5m) no modo de eluição gradiente com tampão acetato de sódio 0,1 mol/L (pH 7,0, A) e acetonitrila e água (B), na proporção 70:30, respectivamente, para posterior detecção por fluorescência (excitação 340 nm, emissão 450 nm). O método foi validado segundo os critérios estabelecidos pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). A resposta do detector encontrou-se linear na faixa de 9,6 a 192 pmol/mL para todos os aminoácidos. O limite de detecção estabelecido foi de 7,68 pmol/mL e o limite de quantificação foi de 9,6 pmol/mL. A recuperação foi superior a 70%. A precisão e exatidão intra-ensaio variou de 3,6% a 5,3% e 3,1% a 8,3%, respectivamente. A precisão e exatidão interensaio variou de 3,6% a 7,1% e 3,1% a 11,4%, respectivamente. A especificidade foi determinada para os seguintes interferentes: lorazepam, diazepam, clonazepam, alprazolam, haloperidol, levomepromazina, propranolol, ranitidina, fluoxetina, olanzapina, carbamazepina, diclofenaco, amiodarona, sulfametoxazol e, ainda, plasma hemolisado, normal e lipêmico. O método desenvolvido e validado mostrou ser eficiente na determinação simultânea de aminoácidos podendo ser aplicado em amostras de pacientes esquizofrênicos a fim de investigar seu envolvimento com esta desordem psiquiátrica tão intrigante. / Schizophrenia is primarily caused by structural and biochemical changes in the brain according to the main neurobiological theory, including the amino acids concentrations in the human plasma. The relation between these amino acids concentrations and the schizophrenia needs more clarification. Therefore, an analytical tool is necessary to provide which of these amino acids are related with this mental disease. The aim of this research was to develop and to validate an analytical methodology using High Performance Liquid Chromatography with fluorescence detection for simultaneous analysis of the main human amino acids, which are: glutamate, aspartate, serine, glycine, arginine and lysine in plasma of schizophrenic patients. Protein precipitation was the extraction technique chosen for the amino acids determination using acetonitrile as organic solvent. The derivatization was conducted by the reaction between the amino acids and ortho-phthalaldehyde in the presence of B-mercaptoethanol. The separation was achieved using the analytical column LiChroCART® RP-18 (Merck, 125mm, 4mm ID, 5mm) by gradient elution in 18 minutes. The mobile phase was composed by sodium acetate buffer 0.1 mol / L (pH 7.0; A) and acetonitrile: water (B) (70:30, v/v). The detection was performed by fluorescence (excitation 340 nm, emission 450 nm). The method was validated according to criteria established by the regulatory agency (ANVISA). The detector response was found linear in the range 9.6 to 192 pmol / mL for all amino acids. The detection limit was set at 7.68 pmol / mL and the limit of quantification was 9.6 pmol / mL. The recovery was above 70%. The precision and accuracy intra-assay ranged from 3.6% to 5.3% and 3.1% to 8.3%, respectively. The precision and accuracy inter-assay ranged from 3.6% to 7.1% and 3.1% to 11.4%, respectively. The specificity was determined for the following possible interferents: lorazepam, diazepam, clonazepam, alprazolam, haloperidol, levomepromazine, propranolol, ranitidine, fluoxetine, olanzapine, carbamazepine, diclofenac, amiodarone, trimethoprim. Plasma hemolyzed, lipemic and normal were evaluated. This method was adequate to simultaneous determination of amino acids, therefore it can be applied to samples of schizophrenic patients and consequently, providing information of the main amino acids involvement with this psychiatric disorder.

Vários estudos em esquizofrenia têm encontrado uma associação positiva entre desempenho cognitivo e status de trabalho, e foi relatado que o bom desempenho cognitivo no início prevê o sucesso das intervenções profissionais. No entanto, pouco se tem feito para investigar a influência das intervenções vocacionais sobre o desempenho cognitivo. Tem se levantado a hipótese de que intervenções profissionais podem compensar deficiências nas funções cognitivas mais básicas, que por sua vez podem refletir em aprimoramentos em domínios cognitivos mais complexos. Para testar esta hipótese foi realizado um estudo aleatorizado, controlado por placebo, para investigar o efeito de um programa de reabilitação profissional de 6 meses no desempenho cognitivo de pacientes esquizofrênicos em remissão. Foram recrutados 112 pacientes com esquizofrenia clinicamente estáveis e em remissão que desejavam participar de um programa de reabilitação profissional. Destes, 57 iniciaram imediatamente um programa de reabilitação vocacional de 6 meses, e os 55 restantes foram alocados no grupo controle, que recebeu acompanhamento ambulatorial por 6 meses. Além de uma bateria completa de testes neuropsicológicos, foram avaliadas também mudanças no status psicopatológico por meio de uma escala de qualidade de vida (QLS) e da Escala de Avaliação da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS). Encontrou-se que a reabilitação vocacional melhorou significativamente o desempenho de pacientes em medidas cognitivas que avaliam funções executivas (formação do conceito, flexibilidade mental, controle inibitório, análise de situações sociais e habilidades de julgamento e crítica). Além disso, após 6 meses o grupo que trabalhou melhorou significativamente os sintomas negativos e a qualidade de vida, quando comparados aos controles. E ainda, o modelo de regressão logística, apontou que o sucesso da reabilitação vocacional está relacionado a um valor maior de QI e a uma pontuação menor na PANSS total. Juntamente com os resultados provenientes da literatura, as nossas conclusões reforçam a noção de que a inclusão em intervenções vocacionais aumenta a eficácia das estratégias terapêuticas em pacientes com esquizofrenia. / Several studies in schizophrenia found a positive association between cognitive performance and work status, and it has been reported that good cognitive performance at the outset does predict the success of vocational interventions. However little has been done to investigate the influence of vocational interventions itself on cognitive performance. It has been hypothesized that vocational interventions may compensate for impairments in the most basic cognitive functions, which in turn may reflect in improvements in more complex cognitive domains. To test this hypothesis we performed a randomized, placebo-controlled trial to investigate in remitted schizophrenic patients the effect of a 6-months vocational rehabilitation program on cognitive performance. We recruited 112 remitted and clinically stable schizophrenic patients who aimed to enter a vocational rehabilitation program. From these, 57 immediately entered a 6-months vocational rehabilitation program, and the remaining 55 formed our control group, which received out-clinic follow-up treatment during these 6 months. Besides a thorough neuropsychological test battery, we also assessed changes in the psychopathological status by means of the Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS), and a Quality of Life Scale (QLS). We found that vocational rehabilitation significantly improved patients\' performance in cognitive measures that assess executive functions (concept formation, shifiting ability, flexibility, inhibitory control, and judgment and critics abilities). Moreover, after 6 months the vocational group improved significantly in the negative symptoms and in quality of life, as compared to controls. The model of logistic regression, pointed that the success of the vocational rehabilitation is related to a greater value of QI and a worse score in the total PANSS. Together with results from the literature, our findings reinforce the notion that the inclusion of vocational interventions does enhance the effectiveness of therapeutic strategies for schizophrenia patients.

Este estudo teve como objetivo avaliar o perfil comportamental e a competência social de crianças e adolescentes, filhos de mulheres com esquizofrenia, e compará-los com crianças da mesma faixa etária e sexo, filhos de mulheres sem transtorno mental grave. Para a avaliação das crianças e adolescentes foram utilizados o Inventário de Comportamentos para Infância e Adolescência (Child Behavior Checklist- CBCL) e o Inventário de Comportamentos Auto-Referidos para Adolescentes (Youth Self Report- YSR). Os filhos de mulheres com esquizofrenia apresentaram maior proporção de problemas de internalização e de problemas com o pensamento, principalmente para as crianças que moravam com a mãe com esquizofrenia, quando comparados a crianças e adolescentes do grupo comparativo com mães sem transtornos mentais / The objective of this study was to evaluate the behavior profile and social competence of children and adolescents of schizophrenic mothers, and compare it with children of the same age and gender of mothers without any severe mental disorder. To evaluate children and adolescents the Child Behavior Checklist (CBCL) and Youth Self Report (YSR) were used. The children of schizophrenic mothers had a higher proportion of internalizing problems and of thought problems, mostly for children living with their schizophrenic mothers, when compared to children and adolescents of mothers without any psychiatric disorder

Duas enzimas têm-se destacado como possíveis marcadores biológicos periféricos na esquizofrenia: a fosfolipase A2 (PLA2) e a glicogênio sintase quinase-3 beta (GSK-3B). Essas moléculas exercem importante influência na arquitetura e plasticidade celulares, na regulação de vias metabólicas comuns (metabolismo de fosfolípides e via Wnt), em fatores de transcrição, na regulação de genes e na sobrevivência celular. Tais aspectos tornam pertinentes as investigações a respeito da possível participação dessas enzimas na fisiopatologia da esquizofrenia. Foi verificada a atividade de subtipos de PLA2 (método radioenzimático: iPLA2, cPLA2 e sPLA2) e os níveis de GSK-3B total (GSK-3Bt) e fosforilada [p(Ser9)-GSK-3B] (ELISA) em plaquetas de pacientes com esquizofrenia inicialmente livres de tratamento medicamentoso com média de 5 anos de doença (D+5a) (n=10), aos quais foi prescrita a olanzapina. Foi avaliado também um grupo de pacientes livres de tratamento medicamentoso com menos de 6 meses de sintomas psicóticos (D-6m) (n=6) aos quais foi posteriormente prescrito o haloperidol. Esses pacientes foram comparados com um grupo controle (n = 20) e avaliados longitudinalmente após o tratamento descrito por 8 semanas. Um grupo de 40 pacientes com esquizofrenia (tempo médio da doença: 17 anos) com pelo menos 6 meses de tratamento com antipsicótico (clozapina, olanzapina ou haloperidol) foi ainda avaliado. Os sintomas clínicos foram avaliados por meio da Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS). Quando comparado com o grupo controle, os pacientes D+5a apresentaram aumento da atividade de iPLA2 (p<0,01) e os pacientes D-6m apresentaram aumento da atividade de sPLA2 (p<0,05). Na avaliação longitudinal, somente a olanzapina diminuiu a atividade de iPLA2, cPLA2 e sPLA2 (p<0,01). Quando comparada a atividade dos subtipos de PLA2 entre os pacientes medicados a pelo menos 6 meses e o grupo controle, não foram observadas diferenças significativas. Quando comparado com o grupo controle, os pacientes D+5a apresentaram diminuição dos níveis de GSK-3Bt e p(Ser9)-GSK-3B (p<0,05). Na avaliação longitudinal, foi observado que somente a olanzapina aumentou os níveis de GSK-3Bt e p(Ser9)-GSK-3B (p < 0,01). Quando comparados os níveis de GSK-3Bt e p(Ser9)-GSK-3B entre os pacientes medicados a pelo menos 6 meses e o grupo controle não foram observadas diferenças significativas. Para os pacientes medicados a pelo menos 6 meses foram observadas correlações entre a sub-escala negativa da PANSS e os níveis de p(Ser9)-GSK-3B (r=,53, p<0,001). Sugere-se que a medicação module PLA2 e GSK-3B, independente do antipsicótico utilizado. Esses resultados apontam para uma futura aplicação dessas enzimas na verificação de adesão ao tratamento e estabilização do quadro clínico / The enzymes phospholipases A2 (PLA2) and glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3B) are thought to play a role in schizophrenia by influencing cellular architecture and plasticity, common signaling pathways (phospholipids metabolism and Wnt pathway), gene transcription, regulation factors and apoptosis. These aspects motivated the investigation of both these enzymes in schizophrenia. The activities of PLA2 subtypes (iPLA2, cPLA2 and sPLA2 by radio enzymatic method) and the levels of total GSK-3B and phosphorylated GSK-3B [p(Ser9)-GSK-3B] (by immune enzyme assay) were performed in platelets of drug free patients with schizophrenia for average 5 years of disease (D+5y) (n=10), who was lately prescribed with olanzapine and in drug naïve patients with less than 6 months of psychotic symptoms (D-6m) who was lately prescribed with haloperidol. These patients were compared to a control group (n=20) and were longitudinally evaluated after 8 weeks of monotherapy treatment with the prescribed antipsychotic. These enzymes were also investigated in a group of 40 patients with schizophrenia (mean duration of disease: 17 years) who were at least 6 months treated with antipsychotic (clozapine; olanzapine or haloperidol). Psychopathology was assessed with the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Patients D+5y presented higher iPLA2 activity than control group (p < 0.01) and patients D-6m presented higher sPLA2 activity than control group (p < 0.05). On longitudinal evaluation, only olanzapine decreased iPLA2, cPLA2 and sPLA2 activities (p < 0.01). In the long-term medicated patients group compared to the control group, no differences regarding PLA2 subtype activity were found. Patients D+5y presented lower GSK-3Bt and p(Ser9)-GSK-3B levels than control group (p<0.05). On longitudinal evaluation, only olanzapine increased GSK-3Bt and p(Ser9)-GSK-3B levels (p < 0.01). In the long-term medicated patients group compared to the control group, no differences regarding GSK-3B levels were found. For long-term medicated patients, it was observed correlation between p(Ser9)-GSK-3B and the PANSS negative syndrome subscale score (r = .53, p < 0.001). It was suggested that antipsychotic treatment modulated PLA2 and GSK-3B, in spite of the drug used. The results pointed to a future use of these enzymes to verify drug treatment compliance and clinical stabilization

Informe de Seminario para optar al grado de Licenciado en Lengua y Literatura Hispánica mención Lingüística / La presente investigación consiste en un análisis descriptivo de muestras de habla de un grupo de sujetos esquizofrénicos de diversos subtipos, síndromes y estados de desarrollo de la enfermedad. El objetivo del estudio es verificar en el lenguaje espontáneo el deterioro cognitivo en individuos que presentan esta patología, con el fin de, por una parte, comprobar si es que en la que la pérdida parcial o total de la capacidad comunicativa existe una clara evidencia en el diagnóstico clínico de la misma, así como del proceso evolutivo de esta enfermedad. Como bien sabemos, la literatura señala que, tal pérdida de la capacidad comunicativa es, sin duda, uno de los aspectos más característicos del comportamiento de los individuos esquizofrénicos. Por otra parte, también pretendemos establecer una estrecha relación entre dicho grado de deterioro cognitivo y la mencionada disminución de la eficiencia comunicativa de los sujetos. Esta relación acarrea un sin número de problemas sociales al sujeto enfermo, quien debe además de su enfermedad propiamente tal, debe lidiar con esta exclusión de su círculo más cercano, quedando a menudo en un aislamiento total, situación que incrementa la gravedad del problema.

Este estudio explora la relación funcional entre teoría de la mente (TM), comprensión del lenguaje (CL), inteligencia, funciones ejecutivas (FE) y sintomatología psicótica en la esquizofrenia. Un grupo de pacientes (22) y un grupo control (22) han sido evaluados mediante 3 tareas de TM, 8 tareas de CL, 1 test de inteligencia reducido y 8 pruebas de FE. Los resultados muestran que los pacientes tienen un déficit específico en su capacidad para atribuir/inferir estados mentales. La CL en sus niveles elementales no se ha hallado especialmente alterada en los pacientes, si bien éstos han mostrado un claro deterioro en la comprensión del lenguaje figurado (CLF). Los análisis de correlación parcial muestran una conexión primaria entre el deterioro en TM y el deterioro en la CLF. Dicha asociación no queda mejor explicada por déficits intelectuales y/o ejecutivos. La severidad de los síntomas psicóticos ha demostrado estar estrechamente relacionada con la severidad de los déficits mentalistas y con la severidad en el deterioro de la competencia pragmática de los pacientes. / This study explores the functional relationship between theory of mind (ToM), language comprehension (LC), intelligence, executive function (EF) and psychotic symptoms in schizophrenia. A group of patients (22) and a control group (22) have been assessed using 3 ToM tasks, 8 LC tasks, 1 reduced intelligence test, and 7 EF tasks. Overall, the results show that patients have a specific ToM deficit. At the basic level, LC has not been found to be especially altered in patients, although they exhibited an impairment in figurative language comprehension (FLC). Partial correlation analyses show a primary connection between impairment in ToM and impairment in FLC, and that association is not better explained by intellectual and/or executive decline. The severity of the psychotic symptoms in patients is closely related to both mentalizing deficits and to pragmatic competence impairments.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000392352-Texto+Completo-0.pdf: 3991245 bytes, checksum: 80c639419f3fca7909e35fe3f4fbdad6 (MD5) Previous issue date: 2007 / Introduction: Schizophrenia is displays a 1% worldwide prevalence in different countries and cultures. The clinical picture includes positive symptoms, such as delusions and hallucinations, negative symptoms, like the lack of spontaneity, and cognitive, like working memory. The last two groups of symptoms are associated to decreased pre-frontal, basal ganglia and thalamus metabolism. Despite the studied association with brain metabolism and clinical picture, there are almost no studies about brain metabolism and occupational and social handicaps. Objectives: Assessment of the association among cortico-talamic-striatal pathway metabolism by Proton Magnetic Resonance Imaging (1H-MRI) (dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), thalamus and striatum (putamen and caudate nucleus), with occupational handicaps in schizophrenics. Methods: 25 subjects with DSM-IV schizophrenia and 12 healthy controls were assessed by 1H-ERM and by selected Scales of Functional Outcomes (EAFSOSOFAS -Social and Occupational Functioning Assessment Scale), GAF-GAS - Global Assessment Scale), EAS- SAS -Social Adjustment Scale).Differences among groups were assessed by Student t test for differences in means, and Mann Whitney for medians, confirmed by Analysis of Covariance (ANCOVA). Covariance factors were age, sex education, age at onset, illness severity, and working memory. Results: There was a significant difference in metabolism among schizophrenics and controls regarding several parameters. Schizophrenics displayed lower Right DLPFC metabolism in NAA/Cr (p=0,009), NAA/Co (p=0,001), and NAA/(Cr+Co) (p=0,001) ratios, and lower Right Putamen NAA/Co (p= 0,020) and NAA/(Cr+Co) (p= 0,046) ratios, and higher Left Thalamus Co/Cr (p=0,013) ratio. Among schizophrenics Right DLPFC NAA/Co (p= 0,009) and NAA/Cr+Co ratios (p= 0,026) was associated to occupational and social handicap in EAFSO and NAA/Co (p= 0,005) and NAA/Cr+Co (p= 0,020) in GAF. NAA/Co (p= 0,026) ratios were negatively associated to symptom severity (BPRS) and NAA/Cr (p=0,050) ratios were negatively associated to Right Thalamus. DLPFC NAA/Co ratios were negatively associated (p=0,050) to WCST number of completed categories. Discussion: The study provides new evidence and four additional findings about brain metabolism in schizophrenia. The new finding is that lower Right DLPFC metabolism is associated to lower occupational and social functioning in schizophrenia.The additional evidences are (i) lower NAA metabolism (measured by NAA/Cr and NAA/Co ratios) in schizophrenics compared to normal controls, (ii) lower NAA metabolism and functional handicap (measured by EAFSO and GAF, (iii) cognitive deficit (measured by WCST) and (iv) negative association among DLPFC NAA and symptom severity (measured by BPRS). The confirmation of Frontotalamic- striatal metabolic deficits in schizophrenics compared to normal controls provides further insight about physiopathology of the illness. This study of functional and metabolic deficits in schizophrenia, if confirmed by additional studies in high risk population will strengthen that understanding of neuronal dysfunction and/or neuronal loss probably anteceding schizophrenia onset. Increased brain dysfunction after illness onset would result in decreased coping ability to daily life demands and lower occupational outcomes in schizophrenia. / Introdução: a esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, de etiologia multifatorial, atingindo cerca de 1% da população. Numerosos aspectos dos sintomas esquizofrênicos, incluindo as alterações cognitivas e o empobrecimento ocupacional e social, mostram grande similaridade com a hipofrontalidade decorrente de lesões do córtex frontal. Estudos de neuroimagem têm revelado hipometabolismo no córtex pré-frontal, no tálamo e nos núcleos da base e uma correlação positiva com a gravidade do quadro clinico dos pacientes esquizofrênicos. Entretanto, poucos estudos têm analisado a associação entre metabolismo cerebral e prejuízo no funcionamento ocupacional e social destes pacientes. Objetivos: Correlacionar as alterações metabólicas do córtex pré-frontal dorsolateral (CFDL), tálamo, e estriado (putâmen e núcleo caudado), bilateralmente, mensurados à ressonância magnética espectroscópica protônica (¹H-ERM) com o grau de alterações e ocupacionais e sociais em pacientes com esquizofrenia e controles. Materiais e Métodos: Participaram do estudo 25 pacientes com critérios da DSM-IV para esquizofrenia e 12 controles de voluntários sadios sem diagnóstico psiquiátrico de doenças graves, avaliados por ¹H-ERM e por medidas de desfecho funcional (EAFSO, AGF, EAS) cognitivo (WCST) e sintomatológico (BPRS). Foram utilizados métodos de determinação de diferenças entre 2 grupos de médias e medianas, por teste t de Student e Mann-withney, com confirmação através de análise de covariância (Ancova), nos modelos lineares(GLM), do software SPSS 10. 0.Com medida de covariância: idade, sexo, educação, início, tempo e gravidade de doença. Resultados: Houve diferença significativa de metabolismo cerebral entre esquizofrênicos e controles em relação a diferentes parâmetros. Foi evidenciada redução de metabolismo no grupo de esquizofrênicos, quando comparados com controles, em CFDL direito em relação às razões metabólicas NAA/Cr (p=0,009), NAA/Co(p=0,001), e NAA/(Cr+Co) (p=0,001), e em putâmen esquerdo nas razões metabólicas NAA/Co (p= 0,020) e NAA/(Cr+Co) (p= 0,046), e aumento de metabolismo em tálamo esquerdo, na razão Co/Cr (p=0,013). Dentro do grupo dos esquizofrênicos, foi detectada associação positiva no CFDL direito, entre os níveis de N-Acetilaspartato, em suas razões NAA/Co (p= 0,009) e NAA/Cr+Co (p= 0,026),e funcionamento ocupacional e social, medido pela escala EAFSO e na AGF em suas razões metabólicas NAA/Co (p= 0,005) e NAA/Cr+Co (p= 0,020) Uma associação negativa da razão NAA/Co (p= 0,026) e sintomatologia psiquiátrica, medida pelo BPRS e associação negativa da razão NAA/Cr (p=0,050) em tálamo direito e uma associação positiva para a razão NAA/Co (p=0,050) em CFDL direito e o número de categorias completadas no WCST.Conclusão: O estudo fornece quatro evidências adicionadas a estudos anteriores, e uma evidência original. O apoio encontrado aos dados da literatura é de (i) diminuição significativa de metabolismo de NAA (medido pelas razões NAA/Cr e NAA/Co) em relação a controles normais, (ii) associação entre metabolismo de NAA e prejuízo funcional, medido pela EAFSO e a AGF, (iii) prejuízo cognitivo medido por WCST e (iv) associação negativa entre alterações dos níveis de NAA no CFDL e sintomas psiquiátricos definidos pelo BPRS. A evidência original (v) foi de que portadores de esquizofrenia possuem menor metabolismo no córtex pré-frontal dorsolateral direito, sendo que maior prejuízo nesta área está associado a maior prejuízo de funcionamento ocupacional e social. Ao confirmar as diferenças de metabolismo cerebral em circuitos fronto-talámo-estriatais nos pacientes com esquizofrenia comparados com controles, corroborando no maior entendimento da fisiopatogenia desta doença. Tomadas em conjunto, estas alterações metabólicas e funcionais, indicam que existe uma possibilidade de que a esquizofrenia se apresente como resultado de uma disfunção ou perda de neurônios, que antecedem, provavelmente, ao início da doença, causando nesses pacientes um maior prejuízo de adaptação às demandas da vida cotidiana.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:42:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000435928-Texto+Completo-0.pdf: 6806594 bytes, checksum: 11503aa21c7d3d6a8d92e9b35f5788b2 (MD5) Previous issue date: 2011 / Schizophrenia is a severe mental illness characterized by positive and negative symptoms and cognitive deficits. This pathology is still poorly understood. Reduction of glutamatergic neurotransmission by NMDA receptor antagonists mimics disease symptoms. Many animal models have shown their importance in the study of this disease and the zebrafish has been proposed as a promissor model to study the in vivo effects of several drugs and to discover new pharmacological targets. In this study we characterized the behavioral syndrome produced by the NMDA receptor antagonist, MK-801, exposure in zebrafish and investigated the ability of antipsychotic drugs to reverse the schizophrenia-like symptoms. MK-801 (20 μM) increased the locomotor behavior as measured by the number of line crossings, distance traveled, and the mean speed in the tank test after 15, 30, and 60 min of exposure. The antipsychotics sulpiride, olanzapine, and haloperidol counteracted MK-801-induced hyperactivity on all parameters analyzed and at doses that, given alone, had no effect on spontaneous locomotor activity. Modeling social interaction and cognitive impairment in animals can be of great benefit in the effort to develop novel treatments for negative and cognitive symptoms of schizophrenia. Results showed that MK-801 (5 μM) given pre-training hindered memory formation while both atypical antipsychotics sulpiride (250 μM) and olanzapine (50 μM) improved MK-801-induced amnesia. The same change was observed in the social interaction task, where atypical antipsychotics reversed the MK-801-induced social interaction deficit whereas the typical antipsychotic haloperidol (9 μM) was ineffective to reverse those behavioral deficits. Some evidence suggests that changes in the purinergic system, more specifically in adenosinergic activity, could be involved in the physiopathology of schizophrenia. In this study, we demonstrated that haloperidol treatment (9 μM) was able to decrease ATP hydrolysis (35%), whereas there were no significant changes in ADP and AMP hydrolysis in brain membranes. Adenosine deaminase activity in membrane fractions was significantly inhibited (38%) after haloperidol treatment when compared to the control group. Furthermore, haloperidol exposure also led to a decrease in NTPDase gene expression (entpd2_mq and entpd3), and adenosine deaminase (adal). Considering that the enzyme Na+,K+-ATPase is essencial to brain normal function, we evaluated the effect of MK-801 and antipsychotic drugs on activity this enzyme. Our results showed that MK-801 treatment significantly decreased Na+,K+-ATPase activity, and all antipsychotics tested prevented such effects. Moreover, it is known that oxidative stress may be associated with the physiopathology of schizophrenia and the Na+,K+-ATPase is particularly susceptible to free radical attack. We showed that MK-801 treatment did not alter reactive oxygen/nitrogen species by 2′7′-dichlorofluorscein (DCF) oxidation assay, but increased the levels of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), when compared to controls. The antipsychotics sulpiride, olanzapine, and haloperidol prevented the increase of TBARS caused by MK-801. Therefore, we demonstrated that zebrafish might present some behavioral and biochemical features observed in schizophrenia, being considered a promising animal model able to contribute for providing information on potential treatments and disease characteristics. / A esquizofrenia é uma doença mental grave caracterizada por sintomas positivos, negativos e déficits cognitivos que ainda é pouco compreendida. A redução da neurotransmissão glutamatérgica por antagonistas dos receptores NMDA mimetiza os sintomas da esquizofrenia. Muitos modelos animais têm mostrado sua importância para o estudo dessa doença, e o peixe-zebra tem sido proposto como um modelo promissor para estudar os efeitos in vivo de várias drogas e descobrir novos alvos farmacológicos. Neste estudo caracterizamos a síndrome comportamental produzida pela exposição ao antagonista do receptor NMDA, MK-801, no peixe zebra, e investigamos a capacidade dos fármacos antipsicóticos em reverter estes sintomas. MK-801 (20 μM) aumentou o comportamento locomotor que foi medido pelo número de linhas cruzadas, a distância percorrida e a velocidade média no aquário teste, após 15, 30 e 60 min de exposição. Os antipsicóticos sulpirida, olanzapina e haloperidol reverteram as alterações locomotoras induzidas pelo MK-801 em todos os parâmetros testados, e em doses que administrado isoladamente não tiveram efeito sobre a atividade locomotora. Modelos de interação social e déficits cognitivos em animais pode ser de grande utilidade para o desenvolvimento de novos tratamentos para os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. Os resultados mostraram que o MK-801 (5 μM) administrado antes do treino impediu a formação da memória, enquanto ambos os antipsicóticos atípicos sulpirida (250 μM) e olanzapina (50 μM) melhoraram a amnésia.A mesma alteração foi observada na tarefa de interação social, onde os antipsicóticos atípicos reverteram o déficit de interação social induzida pelo MK-801, enquanto o antipsicótico tipico testado, o haloperidol (9 μM), não foi capaz de reverter esse déficit comportamental. Algumas evidências sugerem que mudanças no sistema purinérgico, mais especificamente na atividade adenosinérgica, poderiam estar envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia. Nesse estudo, mostramos que o tratamento com haloperidol (9 μM) foi capaz de diminuir a hidrólise de ATP (35%), enquanto que não houve mudanças significativas na hidrólise de ADP e AMP em membranas cerebrais. A atividade da ADA em frações de membrana também foi inibida significativamente (38%) após o tratamento com haloperidol, quando comparado ao grupo controle. Além disso, a exposição ao haloperidol também promoveu uma diminuição na expressão gênica das NTPDases (entpd2_mq e entpd3) e adenosina desaminase (adal). Considerando que a enzima Na+, K+- ATPase é essencial para a função cerebral normal, avaliamos os efeitos do MK-801 e farmacos antipsicóticos na atividade desta enzima. Nossos resultados mostraram que o tratamento com MK-801 diminuiu significativamente a atividade da Na+, K+-ATPase, e todos os antipsicóticos testados impediram tais efeitos. Sabe-se que o estresse oxidativo pode estar associado com a fisiopatologia da esquizofrenia e que a Na+,K+-ATPase é particularmente suscetível ao ataque de radicais livres. Mostramos que o tratamento com MK-801 não alterou as espécies reativas de oxigênio/nitrogênio pelo ensaio de oxidação 2'7'-diclorofluorosceína (DCF), mas aumentou os níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS).Os antipsicóticos haloperidol, sulpirida e olanzapina preveniram o aumento nos níveis de TBARS induzidos pelo MK-801. Portanto, demonstramos que o peixe zebra pode apresentar algumas características comportamentais e bioquímicas observadas na esquizofrenia, sendo considerado um promissor modelo animal capaz de contribuir na obtenção de informações sobre potenciais tratamentos e características da doença.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:42:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000410539-Texto+Completo-0.pdf: 3151865 bytes, checksum: 48590cfe5b0c95580f676ed19d3f2c46 (MD5) Previous issue date: 2009 / Zebrafish is a small teleost considered an ideal model for studies of several human diseases. The genome of this specie has been partially sequenced and studies have shown several genes of this fish are similar to mammals, including humans. Schizophrenia is a serious neuropsychiatric syndrome that attains around 1% of world population. The use of antipsychotic drugs is the base for schizophrenia treatment. Evidence has shown the important role of ATP and adenosine in the central nervous system (CNS). The neurotransmitter ATP is stored in a vesicular manner and released in the synaptic cleft, where can act in specific receptors located in the cell membrane. The inactivation of signaling mediated by extracellular ATP is promoted by a family of enzymes named ectonucleotidases, which includes NTPDases (nucleoside triphosphate diphosphohydrolases) and the ecto-5´-nucleotidase. These enzymes are responsible for the extracellular catabolism of neurotransmitter ATP to adenosine. Studies from our laboratory have shown the presence of ectonucleotidases, such as NTPDases and ecto-5´-nucleotidase in CNS of zebrafish. Acetylcholine (ACh) is a neurotransmitter secreted by cholinergic nerve terminals together with ATP. After exerting its signal in nicotinic and muscarinic receptors, ACh is inactivated by the action of an enzyme named acetylcholinesterase (AChE), which hydrolyzes ACh to choline and acetate. The gene of AChE is already cloned and sequenced and this enzyme activity was detected in zebrafish brain. Considering that: (1) zebrafish is an important experimental model in pharmacological, biochemical, and pathological studies and (2) cholinergic and purinergic systems exert an important role in the CNS signaling and (3) receptors and enzymes involved in these neurotransmitter systems have been already described in this specie, it become important to evaluate the effects of antipsychotic drugs on enzymes involved in adenine nucleotide and acetylcholine hydrolysis in CNS from zebrafish. The in vitro effect of sulpiride, olanzapine, and haloperidol on AChE activity was evaluated. All the drugs inhibited this enzyme activity. In the in vivo study, haloperidol altered the AChE activity, activating ACh hydrolysis and increasing gene expression of AChE. It has been evaluated the in vitro effect of antipsychotic drugs on NTPDase activities in brain membranes of zebrafish. The three tested drugs were able to alter the NTPDase activities. Haloperidol inhibited the ATP and ADP hydrolysis, sulpiride inhbited ADP hydrolysis and olanzapine inhibited ATP hydrolysis. However, none promoted significant alteration on ecto-5’-nucleotidase activity. The results have shown that antipsychotics can influence the enzyme activities involved in the degradation of neurotransmitter ATP and acetylcholine, suggesting that purinergic and cholinergic systems can be a target of neurochemical effects promoted by these drugs. / O zebrafish é um pequeno teleósteo que vem sendo considerado um modelo ideal para estudos de numerosas doenças humanas. O genoma desta espécie está quase todo sequenciado e estudos demonstraram que muitos genes deste peixe são similares ao de mamíferos, inclusive humanos. A esquizofrenia é uma grave síndrome neuropsiquiátrica que acomete em torno de 1% da população mundial. O uso de fármacos antipsicóticos é a base dos tratamentos para esquizofrenia. Evidências têm demonstrado o importante papel desempenhado pelo ATP e a adenosina no sistema nervoso central (SNC). O neurotransmissor ATP é armazenado de forma vesicular e liberado na fenda sináptica, onde pode agir em receptores específicos localizados na membrana celular. A inativação do sinal mediado pelo ATP extracelular é realizada por uma família de enzimas denominadas ectonucleotidases, incluindo as NTPDases (nucleosídeo trifosfato difosfoidrolases) e a ecto-5´- nucleotidase. Estas enzimas são responsáveis pelo catabolismo extracelular do neurotransmissor ATP até adenosina. Estudos do nosso laboratório demonstraram a presença de ectonucleotidases como as NTPDases e a ecto-5´-nucleotidase no SNC de zebrafish. A acetilcolina (ACh) é um neurotransmissor secretado pelos nervos colinérgicos terminais, juntamente com o ATP. Após exercer seu sinal nos receptores nicotínicos e muscarínicos, a ACh é inativada pela ação de uma enzima denominada acetilcolinesterase (AChE), que hidrolisa a ACh até colina e acetato. O gene da AChE já foi clonado e sequenciado e esta atividade enzimática foi detectada em cérebro de zebrafish. Considerando que: (1) o zebrafish é um importante modelo experimental em estudos farmacológicos, bioquímicos e patológicos, e que (2) os sistemas purinérgico e colinérgico exercem um importante papel na sinalização no SNC e (3) receptores e enzimas envolvidos nestes sistemas de neurotransmissão já foram descritos nesta espécie, torna-se importante avaliar os efeitos das drogas antipsicóticas sobre enzimas envolvidas na hidrólise dos nucleotídeos de adenina e acetilcolina no SNC do zebrafish. O efeito in vitro de sulpirida, olanzapina e haloperidol foram avaliados na atividade da AChE. Todas as drogas promoveram inibição na atividade desta enzima. Já no estudo in vivo somente o haloperidol alterou a atividade da AChE, ativando a hidrólise de ACh e aumentando a expressão gênica da AChE. Foi avaliado o efeito in vitro das drogas antipsicóticas sobre a atividade das NTPDases em membranas cerebrais de zebrafish. As três drogas testadas foram capazes de alterar a atividade das NTPDases, sendo que o haloperidol inibiu a hidrólise de ATP e ADP, a sulpirida inibiu a hidrólise de ADP e a olanzapina inibiu a hidrólise de ATP. Entretanto, nenhuma das três drogas testadas promoveu alteração significativa na atividade da ecto-5´- nucleotidase. Os resultados demonstram que os fármacos antipsicóticos podem influenciar na atividade das enzimas envolvidas na degradação dos neurotransmissores ATP e acetilcolina, sugerindo que o sistema purinérgico e colinérgico podem ser alvo dos efeitos neuroquímicos promovidos por estes fármacos.

Made available in DSpace on 2015-04-17T15:01:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 357932 bytes, checksum: 1491fef7c4db350acf36305238a0782c (MD5) Previous issue date: 2011-07-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In contemporary times, despite all the changes in mental health care in the last decades, it is observed that people diagnosed with schizophrenia are often labeled as being pathologically ill and suffered from social exclusion. Religiosity and sexuality are significant spheres of the human experience. They play an important role in the discursive practices of people experiencing psychological distress, tending to lead professionals and family in a negative way. Based on the theoretical-methodological framework of Critical Discourse Analysis, I interviewed seven patients, five women and two men, from an outpatient psychosocial care center, CAPS, located in Recife / PE. The aim of the research was to understand the discursive practices of the participants about the themes of sexuality and religion, also their articulation and perceptions of the differences of women and men s speech on the subject. In the group interviews, the discussion of the topic was generated from stimulus, using words related to sexuality and religion. In the Critical Discourse Analysis, the analytical framework used for the interpretation of the material produced during the interviews, the researcher s position clearly recognizes the power abuse experienced by the research subjects. The research practice may encourage the articulation of discursive practices as an alternative to the hegemonic discourses of "normality." In accordance to the Queer theories, this research has identify in the subject s statements a deconstruction of values, reproduced in preconceived terms in relation to sex, gender, normality and mental illness. The Christian tradition tends to shape the discursive practices of sexuality, even for those who are not particularly religious. This impact of Christian tradition is felt not only upon people diagnosed with schizophrenia. According to the literature review, the impact of Christian tradition extends upon most of the population, with a Christian heritage. The men interviewed in this research have illustrated their religious practices in a more institutionalized term in comparison to the women. In the feminine perspective, religion is experienced in a more personal terms. Violence against women is present, but considering an intersectional glance, a schizophrenic woman is more vulnerable to this type of aggression. The research concludes that the discursive practices of the participants interviewed have an emancipatory potential. They may produce counterdiscourses, the deconstruction and negotiation of the hegemonic power that tends to influence religion and biomedical practices. This may leads to the re-construction, redefinition of their identity positions in society. / Na contemporaneidade, a despeito de todas as mudanças ocorridas na assistência em saúde mental nas últimas décadas, observa-se que as pessoas diagnosticadas como esquizofrênicas são estigmatizadas com rótulos patologizantes e excludentes. A religiosidade e a sexualidade são esferas significativas da experiência humana, e nas práticas discursivas de pessoas em sofrimento psíquico ocupam um lugar de destaque mobilizando, geralmente, profissionais e familiares de maneira negativa. Tendo como referencial teórico-metodológico os Estudos Críticos do Discurso entrevistei sete usuários/as, cinco mulheres e dois homens, de um centro de atenção psicossocial, CAPS, localizado na cidade de Recife/Pe, com o objetivo de conhecer as práticas discursivas dos/as participantes sobre os temas sexualidade e religiosidade, suas articulações e possíveis diferenças nos discursos das mulheres e homens sobre essa temática. Nas entrevistas de grupo, a discussão acerca dos temas foi gerada a partir de palavras- estímulo, relacionadas à sexualidade e religiosidade. Nos Estudos Críticos do Discurso, aporte analítico do material produzido nas entrevistas, o posicionamento da/o pesquisador/a é explícito em relação ao abuso de poder sofrido pelos sujeitos da pesquisa, aqui compreendido no sentido de intervir para favorecer a emergência de práticas discursivas alternativas aos discursos hegemônicos de normalidade . Numa perspectiva Queer, é possível interpretar nas falas dos sujeitos a desconstrução de valores tidos como naturalizados em relação ao sexo, ao gênero, à normalidade e à doença mental. Verificou-se um forte apelo e penetração das religiões de tradição cristã modelando as práticas discursivas sobre a sexualidade, mesmo para aquelas/es que alegaram não possuir uma prática religiosa. Tal fato não é exclusividade das pessoas com diagnóstico de esquizofrenia e, segundo a literatura especializada, se estende à maior parte da população brasileira, onde o discurso cristão tem forte ascendência. Os homens entrevistados têm uma prática religiosa mais dependente da instituição do que as mulheres, a religiosidade sendo para elas uma vivência mais pessoal. A violência contra a mulher é presente, todavia a mulher esquizofrênica, numa mirada interseccional, está mais vulnerável a este tipo de agressão. O estudo permite concluir que as práticas discursivas das/os entrevistadas/os são potencialmente emancipatórias, pois produzem contra-discursos capazes de desconstruir e negociar com instâncias hegemônicas, como a religião e o modelo biomédico, propondo a ressignificação das suas posições identitárias na sociedade.