A estimulação da reserva cognitiva e encefálica (BCR), através do enriquecimento ambiental (EA), por exemplo, influencia positivamente funções cognitivas e induz alterações neuroanatômicas, sendo sugerido muitas vezes como uma terapia complementar aos tratamentos farmacológicos convencionais em pacientes com distúrbios neurológicos. A esquizofrenia é um distúrbio neurológico o qual tem sido associado a um estado de hipoativação de receptores NMDA (NMDAR). O bloqueio de NMDAR durante períodos iniciais do desenvolvimento encefálico induz alterações duradouras nas redes neurais. Estas alterações estão associadas a prejuízos no aprendizado espacial, memórias de trabalho, memórias de curta e longa duração, comportamento exploratório e emocionalidade, apresentando alta relevância para o estudo da esquizofrenia. Durante estágios precoces do desenvolvimento encefálico a subunidade GluN2 predominantemente expressa nos NMDAR é a subunidade GluN2B. Desta forma, torna-se de extrema importância investigar se a hipoativação seletiva de NMDAR contendo a subunidade GluN2B durante períodos iniciais do desenvolvimento é capaz de induzir alterações comportamentais causando um fenótipo tipo-esquizofrênico similar as induzidas pela hipoativação de toda a população de NMDAR. Na presente Tese, investigamos se o EA durante a infância é capaz de prevenir a evolução das alterações comportamentais induzidas pela hipoativação de NMDAR durante o neurodesenvolvimento. Para atingir esses objetivos, primeiramente nós propusemos a utilização de uma ferramenta estatística alternativa, a Análise de Componentes Principais (PCA), para investigar se o período do dia em que os testes eram realizados afetava o comportamento de animais naive (Capítulo I) ou submetidos ao EA (Capítulo II). No Capítulo I nós validamos a utilização da PCA para o estudo do comportamento, a qual revelou que além do padrão de atividade dos animais, o período do dia também alterou a micro estrutura do comportamento exploratório. No Capítulo II, nós mostramos que algumas alterações comportamentais induzidas pelo EA (tais como diminuição na exploração e na auto-exposição a ambientes potencialmente perigosos) são observadas durante o período diurno, mas não durante o período noturno. Contudo, o EA melhorou o desempenho dos animais em uma tarefa que avalia a formação de memórias episódicas independentemente do período em que foram testados. Após validar a PCA e estabelecer os períodos do dia ideais para o estudo dos comportamentos de interesse, nós avaliamos os efeitos do EA durante a infância e do bloqueio neonatal de NMDAR sobre o comportamento e também sobre o metabolismo encefálico de glicose em animais adultos. No Capítulo III, nós mostramos que bloquear seletivamente NMDAR contendo a subunidade GluN2B durante períodos iniciais do desenvolvimento altera o comportamento dos animais de maneira diferente do bloqueio não-seletivo de NMDAR, sugerindo diferentes funções das diferentes populações de NMDAR nesta etapa do desenvolvimento. Além disso, nós observamos que o EA durante a infância é capaz de prevenir as alterações comportamentais induzidas pelo bloqueio de NMDAR contendo a subunidade GluN2B. Resultados parciais do Capítulo IV indicam que a hipoativação neonatal de NMDAR não induz macro-alterações na captação encefálica de glicose. Contudo, alterações no padrão regional de utilização de glicose pelo encéfalo não podem ser descartados. Além disso, animais submetidos ao EA apresentaram uma tendência a aumentarem a captação de glicose encefálica, o que pode indicar um aumento de atividade encefálica. Contudo, novos estudos são necessários para melhor elucidação deste fenômeno. Como conclusões da presente tese, nossos resultados permitem sugerir que diferentes populações de NMDAR estão envolvidas em diferentes processos de maturação encefálica, e que interferências no funcionamento das distintas populações de NMDAR durante períodos críticos de desenvolvimento podem alterar o funcionamento encefálico gerando adaptações nas comunicações neurais e modificando o fenótipo comportamental de maneira duradoura. A estimulação da BCR apresenta potencial para prevenir estas alterações, contudo, novos estudos são necessários para completa elucidação deste tema. / Brain and cognitive reserve (BCR) stimulation has been suggested as a complementary therapy to conventional pharmacological treatments in patients with neurological disorders since BCR stimulation, through environmental enrichment (EE) for instance, positively influences cognitive functions and induces neuroanatomical changes. Schizophrenia is a neurological disorder which has been associated with a NMDA receptor (NMDAR) hypoactivation state. NMDAR hypoactivation during early periods of brain development induces long-lasting changes in neural networks. These brain alterations are associated with impairments in spatial learning, working memory, short- and long-term memories besides exploration and emotionality, presenting high relevance to schizophrenia. Since GluN2B subunit is the predominant GluN2 subunit expressed during early stages of brain development, it becomes of extreme importance to investigate whether GluN2B-containing NMDAR hypoactivation during early periods of brain development is sufficient to induce schizophrenic-like behavioral changes similar to those induced by the entire NMDAR population hypoactivation. In the present Thesis, we investigated whether early life EE may prevent the evolution of schizophrenic-like behavioral changes induced by NMDAR hypoactivation during early periods of brain development. In order to reach these objectives, we first proposed the use of an alternative statistical tool, the Principal Component Analysis (PCA), to investigate whether the time-of-day in which tests were performed affected the behavior of naive animals (Chapter I) or EE submitted animals (Chapter II). In Chapter I, we validated the use of PCA to study animal behavior. PCA revealed that time-of-day influenced activity pattern of animals and altered the micro structure of exploratory behavior. In Chapter II, we have shown that some behavioral changes induced by EE (such as decreased exploitation and self-exposure to potentially dangerous places) are observed during the light period but not during the dark period of light/dark photoperiod cycle. However, EE improved the performance of animals in a task that evaluates the formation of episodic memories regardless of the time-of-day they were tested. After validating PCA and establishing the ideal time-of-day for investigation of the behaviors of interest, we evaluated the effects of neonatal NMDAR blockade and early life EE on behavior and brain glucose metabolism in adult animals. In Chapter III, we showed that selectively blocking GluN2B-containing NMDAR during early periods of brain development alters animals’ behavior differently from neonatal non-selective NMDAR blockade, suggesting different functions for the different NMDAR populations at this stage of development. In addition, we have observed that early life EE is able to prevent the behavioral changes induced by neonatal GluN2B-containing NMDAR blockade. Partial results from Chapter IV indicate that neonatal NMDAR hypoactivation does not induce macro-alterations in brain glucose uptake. However, changes in the regional pattern of glucose utilization by the brain cannot be ruled out. In addition, animals submitted to EE presented a trend to increase the brain glucose uptake, which may indicate an increase brain activity in these animals. However, additional studies are needed to complete elucidation of this phenomenon. As conclusions of the present Thesis, our results allow us to suggest that different populations of NMDAR are involved in different processes of brain maturation. We can also suggest that interferences in the different NMDAR populations’ activity during critical periods of brain development can alter brain functioning, which can generates adaptations in the neural communications and induce long-lasting behavioral alterations. BCR stimulation presents potential to prevent these alterations. However, additional studies are necessary to complete elucidation of this theme.

A introdução dos antipsicóticos na clínica psiquiátrica promoveu intensas mudanças no tratamento dos transtornos mentais. Apesar do sucesso terapêutico, a administração dos primeiros antipsicóticos, conhecidos como agentes típicos, foi associada a sérios efeitos adversos, principalmente sintomas extrapiramidais (SEP), comprometendo a adesão ao tratamento. Os SEP incluem distonias, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia. Após o surgimento da clozapina, uma nova geração de compostos, conhecida como agentes atípicos, de alto valor terapêutico e reduzida incidência de SEP foi desenvolvida. Investigações conduziram a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia e demonstraram que o efeito terapêutico destes agentes está associado ao bloqueio de receptores de dopamina da subfamília D2. Acredita-se que os agentes atípicos ocupem somente cerca de 65-80% dos receptores na região nigroestriatal e por isso atinjam o efeito terapêutico sem desencadear o surgimento de SEP, enquanto que agentes típicos ocupam níveis acima de 80%. Para explicar as diferenças entre agentes típicos e atípicos, foi proposto que, enquanto os primeiros se ligam com alta afinidade e bloqueiam os receptores por um longo período, os atípicos se ligam com baixa afinidade e se dissociam do receptor rapidamente, restabelecendo da sinalização dopaminérgica. Estudos recentes também demonstram o bloqueio de receptores D3 como importante alvo terapêutico para o tratamento da esquizofrenia e da dependência química, entre outros transtornos. Neste trabalho foi utilizada a estrutura tridimensional do receptor humano de dopamina D3 co-cristalizado com a eticloprida para investigar o perfil de ligação dos antipsicóticos eticloprida, haloperidol e risperidona neste receptor, através de métodos computacionais classicos e quânticos. A eticloprida é um potente agente com alta seletividade para receptores D2/D3 e de grande utilidade na pesquisa farmacológica. Este agente consiste no único antipsicótico co-cristalizado com um receptor de dopamina existente no momento. Nossos resultados destacam o papel central do resíduo Asp110 no ancoramento da eticloprida, além dos resíduos Val82, Val107, Cys114, Ser182, Ile183, Val189, Trp342, Phe345, Phe346 e Tyr373. Dentre estes, Val107, Ser182, Phe188, Val82 e Asn185 foram pela primeira vez relacionados diretamente com o mecanismo de ligação da eticloprida no receptor D3. O haloperidol é um agente típico com alta afinidade por receptores da subfamília D2. Apesar de estar associado ao surgimento de SEP, o haloperidol é muito utilizado na clínica por suas propriedades terapêuticas e baixo custo. A compreensão do bloqueio de receptores de dopamina pelo haloperidol é de fundamental importância para o desenvolvimento de derivados/novos compostos com reduzido índice de SEP. Nossos resultados descrevem a orientação do haloperidol durante a interação com o receptor D3 e demonstraram a relevância dos resíduos Asp110, Cys114, Ile183, Phe345, Phe346, Tyr365 e Tyr373. A risperidona é um importante antipsicótico atípico utilizado no tratamento de esquizofrenia e sintomas de irritabilidade associado com autismo em crianças. Em nosso estudo, observamos que a risperidona pode ligar-se no receptor D3 em duas orientações distintas, RO1 e RO2. A análise da contribuição individual de cada resíduo juntamente com simulações de dinâmica molecular indicam que RO2 é mais propensa a desligar-se do receptor do que RO1, sugerindo um perfil de ligação misto, com rápida dissociação de uma fração dos antipsicóticos ligados. Os resultados apresentados neste estudo auxiliam na elucidação do mecanismo de ligação da eticloprida, haloperidol e risperidona no receptor de dopamina D3 e consolidam o uso de ferramentas clássicas e quânticas para a obtenção de estruturas tridimensionais e a análise do perfil de contribuição energética individual dos resíduos de aminoácido que compõem o sítio de ligação do receptor de dopamina D3. / The introduction of antipsychotics in the clinic significantly improved the treatment of mental diseases. Nevertheless, besides the therapeutic success of the first antipsychotics (known as typical agents), their administration was associated with serious side-effects known as extrapiramidal symptoms (EPS), that compromised the treatment. The EPS include dystonic reactions, akathisia, pseudoparkinsonism and tardive dyskinesia. Following the synthesis of clozapine, a new generation of antipsychotics (known as atypical agents) with reduced EPS incidence began to appear. A set of evidences lead to the dopaminergic hypothesis of schizophrenia and many studies associated the mechanism of action of antipsychotics with the blockade of D2-like receptors. It was demonstrated that while atypical antipsychotics elicit clinical effects through 65-80% of dopamine receptor occupancy, typical agents show occupancy levels above 80%, triggering EPS. To explain the differences between typical and atypical agents, it was proposed that the former have higher affinity for the receptors, blocking them for a longer period, while atypical agents show lower affinity and are easily dissociated from the receptor, allowing the restablishment of the dopamine signaling in the nigrostriatal pathway. Recently, the blockade of D3 receptors has been discovered as an important strategy for the treatment of schizophrenia and other neurological diseases. In this study, we took advantage from the published crystallographic data of D3R complexed with eticlopride, to investigate the binding profile of the antipsychotics eticlopride, haloperidol and risperidone, through classical and quantum computational methods. Eticlopride is a potent and selective D2/D3 antagonist agent and is widely used in pharmacological research. Moreover, up to date, it is the only antipsychotic co-crystallized with a dopamine receptor. Our results highlight the central role of the residue Asp110, followed by Val82, Val107, Cys114, Ser182, Ile183, Val189, Trp342, Phe345, Phe346 and Tyr373, among others, and demonstrated for the first time the participation of Val107, Ser182, Phe188, Val82 e Asn185 in this binding. Haloperidol is a typical agent with high affinity for D2-like receptors. Although associated with the onset of EPS, haloperidol is still widely used in clinic due to its clinical properties and lower cost. In this way, the understanding of the mechanism involving dopamine receptor blockade by haloperidol is of great importance for the development of derivatives/novel agents with reduced EPS incidence. Our results unveil the conformation of haloperidol during its interaction with the D3 receptor and highlight the role of residues Asp110, Cys114, Ile183, Phe345, Phe346, Tyr365 and Tyr373. Risperidone is an atypical antipsychotics used in the treatment of schizophrenia and symptoms of irritability associated with autism spectrum disorder (ASD) in children. Our results show that risperidone binds to D3 receptor in two possible orientations, RO1 and RO2. The analyses of the individual amino acid contribution and the molecular dynamics simulations indicated that RO2 exhibits a trend to dissociate faster from the receptor than RO1, suggesting the existence of a mixing binding profile, with a fast-off behavior observed in only a fraction of ligands corresponding to orientation RO2. Our results give support to the understanding of the binding mechanisms of the important antipsychotics eticlopride, haloperidol and risperidone in the human dopamine receptor D3. Also, our results highlight the relevance of the use of classical and quantum approaches in the modeling and analysis of the individual energy contribution of every amino acid residue in the binding site of the D3 dopamine receptor.

Orientadora: Profa. Dra. Cristiane Otero Reis Salum / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, 2016. / O fortalecimento da hipótese de neurodesenvolvimento deficiente na esquizofrenia tem levado à utilização de modelos animais baseados em intervenções nesta fase. Um destes é o modelo que consiste na injeção do antimitótico acetato de metilazoximetanol (MAM) no décimo sétimo dia de gestação de ratas Wistar. Os filhotes destas ratas apresentam na fase adulta uma série de prejuízos comportamentais e neuroquímicos, tais como déficits no filtro sensório-motor, redução de interação social e hiperresponsividade a psicoestimulantes, evidências estas que se assemelham a alguns sintomas da esquizofrenia. Estudos apontam para uma redução do antioxidante endógeno glutationa (GSH) no líquido cefalorraquidiano de pacientes esquizofrênicos, dando margem para formação de hipóteses acerca do envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatologia da esquizofrenia. Resultados recentes mostraram que o tratamento com um inibidor da sintase de óxido nítrico (NO) foi capaz de reverter alguns destes déficits comportamentais no modelo MAM. Considerando que o NAcetil- Cisteína (NAC) é um precursor do GSH, também conhecido por sua habilidade de sequestrar NO, o presente estudo visou avaliar se o tratamento com NAC de forma aguda ou crônica é capaz de atenuar ou abolir déficits comportamentais gerados pelo MAM e se tal efeito pode ser revertido pelo precursor do NO, a L-arginina. Dezesseis ratas grávidas foram tratadas com uma injeção i.p. de MAM (25 mg/kg) ou salina (grupo controle) no 17º dia de gestação. Na fase adulta, os filhotes machos receberam tratamento agudo ou crônico com NAC e foram submetidos aos testes comportamentais de inibição pré-pulso (IPP), interação social e hiperlocomoção induzida pelo psicotomimético MK-801, que avaliam respectivamente, o filtro sensório-motor, o comportamento social e a sensibilidade a um antagonista de NMDA. No experimento1, cada rato recebeu uma injeção i.p. de NAC (150, 250 ou 500 mg/kg) ou salina, uma hora antes dos testes comportamentais. No experimento 2, cada rato recebeu um tratamento crônico por 15 dias com NAC (250 mg/kg) ou salina e, nos últimos 5 dias, receberam também injeção i.p. de L-arginina ou salina diariamente, sendo submetidos aos mesmos testes comportamentais um dia após a última injeção. Os resultados indicaram que a dose de NAC mais eficaz em reduzir significativamente os déficits comportamentais observados em filhotes machos MAM foi a de 250 mg/kg. O tratamento crônico com NAC nesta dose em machos MAM foi capaz de reduzir a hiperlocomoção induzida por MK-801, aumentar a interação social e reduzir a resposta de sobressalto no teste de IPP. O tratamento com L-arginina reverteu os efeitos do NAC, aumentando, portanto, os déficits comportamentais nos animais MAM. Os resultados indicam que o tratamento com NAC, tanto na forma aguda quanto crônica, foi eficaz em reduzir comportamentos em ratos MAM associados aos sintomas negativos, positivos e déficits cognitivos da esquizofrenia. Estes efeitos parecem estar diretamente ligados ao mecanismo de ação do NAC como sequestrador do NO. Resultados sugerem que o NAC pode apresentar efeitos do tipo antipsicótico que devem ser investigados com ensaios clínicos futuros. / The strengthening of deficient neurodevelopment hypothesis in schizophrenia has led to the use of animal models based on interventions at this stage. One of these is the model that consists on the injection of antimitotic metilazoximetanol acetate (MAM) at the seventeenth day of gestation in Wistar rats. The puppies of these rats present in adulthood a variety of behavioral and neurochemical alterations, such as deficits in sensorimotor filter, reduced social interaction and hyperresponsiveness to psychostimulants, which are similar to some symptoms of schizophrenia. Evidences point to a reduction in endogenous antioxidant glutathione (GSH) in the cerebrospinal fluid of schizophrenic patients, giving rise to the hypotheses about the involvement of oxidative stress in the pathophysiology of schizophrenia. Recent results have shown that treatment with a nitric oxide synthase inhibitor (L-Noarg) was able to reverse some of these behavioral deficits in MAM model. Considering that N-Acetyl-L-Cysteine (NAC) is a precursor of GSH, also known for its ability of scavenging NO, this study aimed to evaluate whether acute or chronic treatment with NAC is able to reduce or abolish behavioral deficits observed in MAM model and whether this effect can be reversed by the NO precursor, L-arginine. Sixteen pregnant rats were treated with an i.p injection of MAM (25 mg/kg) or saline (control group) on the 17th day of gestation. In adulthood, the male litters received acute or chronic treatment with NAC and were exposed to behavioral tests of pre-pulse inhibition (PPI), social interaction and hyperlocomotion induced by psychotomimetic MK-801, which assess respectively the sensorimotor filter, social behavior and sensitivity to an NMDA antagonist. In experiment 1, each rat received an i.p injection of NAC (150, 250 or 500 mg/kg) or saline one hour prior to behavioral testing. In experiment 2, each rat received a chronic treatment for 15 days with NAC (250 mg/kg) or saline and for the last five days, also received an i.p injection of L-arginine or saline daily and they were subjected to the same behavioral tests one day after the last injection. Results indicated that 250 mg/kg was the most effective dose of NAC, which significantly reduced the behavioral deficits observed in MAM male offspring. Chronic treatment with NAC in this dose also reduced the hyperlocomotion induced by MK-801, increased social interaction and reduced startle response in the IPP test. Treatment with L-arginine reversed the effects of NAC, increasing, therefore, the MAM behavioral deficits in animals. Results indicate that NAC acute and chronic treatments were effective in reducing behavior deficits in MAM rats associated with negative and positive symptoms and cognitive deficits of schizophrenia. These effects appear to be directly linked to the NAC mechanism of action as an NO scavenger and suggest that NAC can provide antipsychotic-like effects that should be investigated with further clinical trials.

Ce travail développe le thème de la direction du traitement dans la clinique de la schizophrénie, en reprennant la théorie psychanalytique de la psychose. Dabord nous avons repris les élaborations de Freud sur le narcissisme et ses éclaircicements sur le phénomène du mot pris comme une chose et le langage d organe. Nous avons développé les concepts lacaniens de forclusion du Nom-du-père et du Stade du miroir, ainsi que le retour du symbolique dans le réel et la position du schizophrène en dehors du lien social. Nous comptons sur l'hypothèse que la forclusion du Nom du Père empêche le franchissement du stade du miroir dans la schizophrénie, conduisant à de gros obstacles pour que le sujet se constitue comme un corps et devienne quelqu'un qui porte lunité corporale. En conséquence, il ya le phénomène hypocondriaque dans lequel le sujet éprouve le corps comme l'Autre absolu, l'expression radicale de l'impossibilité de parvenir à l unification des pulsions par la médiation du signifiant. Enfin, nous avons appliqué ces concepts à l'étude de deux cas dans le but de démontrer que la paranoization est une direction possible du traitement psychanalytique dans la clinique de la schizophrénie. / Este trabalho de dissertação desenvolve o tema da direção do tratamento na clínica da esquizofrenia, a partir da teoria psicanalítica da psicose. Partimos das elaborações de Freud sobre o narcisismo e de seus esclarecimentos acerca do fenômeno da palavra tomada como coisa e da linguagem de órgão. Desenvolvemos os conceitos lacanianos de foraclusão do Nome-do-Pai e do Estádio do espelho, assim como o retorno do simbólico no real e a exterioridade do esquizofrênico em relação ao laço social. Baseamo-nos na hipótese de que a foraclusão do Nome-do-Pai impossibilita o atravessamento do Estádio do espelho na esquizofrenia, acarretando grandes obstáculos para que o sujeito se constitua como um corpo e se torne alguém que sustenta uma unidade corporal. Em consequência, surge o fenômeno hipocondríaco em que o sujeito experimenta o corpo como o Outro absoluto, expressão radical da impossibilidade de alcançar qualquer unificação das pulsões através do significante. Finalmente, aplicamos esses conceitos no estudo de dois casos clínicos visando demonstrar que a paranoização é uma direção possível do tratamento psicanalítico na clínica da esquizofrenia.

Numa perspectiva psicanalítica, a esquizofrenia corresponde a uma das possibilidades de estruturação psíquica situada no campo das psicoses. As peculiaridades da linguagem na esquizofrenia, identificadas na clínica, tais como: as referências a um corpo despedaçado, a fragmentação da fala, e, em especial, o uso da terceira pessoa para referir-se a si mesmo, remetem-nos a questões extremamente arcaicas do processo de constituição psíquica. De que lugar é possível ao sujeito produzir endereçamentos discursivos e situar-se no mundo? Em outras palavras, o que impossibilita um sujeito endereçar a palavra em nome próprio? Tais questões foram tomadas como um norte para esta pesquisa, cujo objetivo consistiu em estudar a linguagem na esquizofrenia em articulação com questões relativas ao endereçamento entre mãe e criança, como também, à constituição do sujeito a partir de sua relação com o Outro o Outro da linguagem, lugar de ancoragem para o sujeito. Para tanto, utilizamos a construção do caso clínico em pesquisa psicanalítica, que enfatiza a localização do sujeito e suas produções pela via do discurso. Em busca de uma interlocução entre a teoria e a clínica, trabalhamos com o caso clínico de João, que, com sua fala, introduz o singular no universal, fazendo-nos refletir sobre a especificidade de uma clínica que privilegia a palavra do sujeito. Assim, considerando que a estrutura do sujeito se desvela no próprio dizer, a partir da fala de João, interrogamos a consistência do Outro na esquizofrenia, no que este tem a ver com o desejo da mãe e com o Nome-do-Pai, além de discutirmos sobre as intervenções clínicas e a possibilidade de inscrição de um lugar menos mortífero diante do Outro

Resumo não disponível.

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, caracterizado por distúrbios do pensamento, prejuízo da lógica, alterações cognitivas e emocionais, e/ou isolamento social. Apesar da introdução de novos antipsicóticos, um grupo considerável de pacientes ainda é refratário aos tratamentos disponíveis. Além disso, a alta incidência de efeitos adversos leva à baixa adesão ao tratamento em esquizofrênicos. O desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e com menor incidência de efeitos adversos, que aumentem a adesão ao tratamento e melhorem a qualidade de vida destes pacientes, é assim altamente desejável. Em uma expedição etnofarmacológica entre os Igbo na Nigéria identificou-se uma preparação a base de plantas usada no tratamento de pacientes com distúrbios mentais. O alcalóide indólico alstonina é o componente majoritário desta preparação, e possui um claro perfil comportamental de antipsicótico atípico em modelos animais de sintomas positivos, com aparentes vantagens em relação à clozapina. Este trabalho teve o objetivo principal de dar continuidade à caracterização de alstonina como fármaco antipsicótico. Demonstramos que este alcalóide aumenta a interação social e previne o déficit de interação social induzido por MK801 em camundongos, sugerindo utilidade da alstonina no manejo de sintomas negativos da esquizofrenia. Quanto ao mecanismo de ação, a avaliação do efeito de alstonina sobre as aminas biogênicas em córtex frontal e estriado de camundongos sugere que este alcalóide potencia a transmissão serotonérgica e aumenta o catabolismo intraneuronal de dopamina. Quanto aos possíveis efeitos adversos, dados preliminares mostram que alstonina não altera os níveis de prolactina, não induz ganho de peso corporal, mas impede a diminuição da glicemia induzida por jejum. Este trabalho confirma o perfil antipsicótico de alstonina bem como a possibilidade de um mecanismo de ação inovador. Os resultados justificam investimento em novos estudos, quer seja para o desenvolvimento de alstonina como fármaco, quer no sentido de trazer inovação farmacodinâmica tão necessária para avançar no tratamento da esquizofrenia. / Schizophrenia is a serious psychiatric illness, characterized by alterations in thought, deficits in logical thinking, changes in cognition and emotion, and/or social isolation. Despite the introduction of newer antipsychotic drugs, a sizable number of patients are still refractory to the available medication. Moreover, the high incidence of side effects determines the low adhesion of patients to treatments. The development of more efficacious treatments with lower incidence of side effects, ameliorating adhesion to treatment and improving patient’s quality of life is, therefore, sorely wanted. During an ethnopharmacological expedition among the Igbo in Nigeria, a plant based treatment to mentally ill patients was identified. The indole alkaloid alstonine is the major component of this remedy and shown to have a clear behavioral profile of an atypical antipsychotic in rodent models, apparently with advantages in comparison to clozapine. This study had the main purpose of continuing the characterization of alstonine as an antipsychotic drug. We show that this alkaloid increases social interaction and prevents MK801-induced social withdrawal in mice, pointing to its utility in managing negative symptoms of schizophrenia. Regarding its mechanism of action, the effects of alstonine on biogenic amines in mice frontal cortex and striatum suggest that it enhances serotonergic neurotransmission and increases the intra neuronal catabolism of dopamine. In relation to possible side effects, preliminary data suggest that alstonine does not affect prolactin levels, does not induce gains in body weight, but prevents the expected fasting-induced decrease in glucose levels. This study corroborates the antipsychotic profile of alstonine, as well as the possibility of an innovative mechanism of action. These results justify further studies either to develop alstonine as a medication, or to bring pharmacodynamic innovation so sorely needed to move forward in the treatment of schizophrenia.

Introdução: Estudos demonstram que a alimentação dos pacientes com esquizofrenia é rica em gorduras e pobre em fibras e vitaminas, quando comparados com a população geral, refletindo suas más escolhas alimentares e a associação com a obesidade e síndrome metabólica. Estas condições modificam a auto-estima e a atividade social dos pacientes, além de estarem associadas ao aumento no estresse oxidativo. Além disso, sabe-se que o estresse oxidativo pode estar associado à fisiopatologia da esquizofrenia. Sendo assim, surge o interesse em estudar os efeitos de um tratamento nutricional e as alterações que podem ocorrer no peso e parâmetros de estresse oxidativo nesta patologia. Métodos: Este estudo transversal incluiu 96 pacientes selecionados aleatoriamente por conveniência. Todos apresentavam diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e CID-10. Os pacientes tiveram suas medidas antropométricas aferidas (peso, altura, circunferência abdominal, percentual de gordura e pressão arterial) e responderam verbalmente a um questionário de anamnese alimentar, incluindo informações clínicas relevantes do histórico da patologia. Foram coletadas amostras de sangue para avaliação dos parâmetros de estresse oxidativo (TRAP, TAR e TBARS) e exames sanguíneos de rotina (Colesterol Total, HDL, LDL, triglicerídeos, glicose de jejum). Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e estavam em tratamento crônico com antipsicóticos. Resultados: Os pacientes apresentaram níveis aumentados de circunferência abdominal, percentual de gordura corporal, excesso de peso e tabagismo. Aparentemente, o ganho de peso ocorre em todos os pacientes expostos a antipsicóticos, independentemente do tipo de medicação e de resposta clínica, e a qualquer momento ao longo da evolução da doença. Foi identificada correlação entre tempo de doença e percentual de gordura corporal. Na avaliação dos parâmetros de estresse oxidativo foi observada redução na capacidade antioxidante total e conseqüente aumento na peroxidação lipídica em pacientes que fazem acompanhamento dietoterápico. Em uma análise retrospectiva de prontuários pode-se evidenciar redução significativa de peso e IMC em pacientes que fazem acompanhamento dietoterápico. Conclusão: Este estudo traz evidências clínicas de extrema importância na relação terapêutico-nutricional do paciente com esquizofrenia. As evidências reforçam aspectos já estudados anteriormente por outros autores, a respeito dos fatores protetores ou danosos de uma intervenção nutricional, porém traz dados inéditos ao tratar de uma patologia complexa, como a esquizofrenia. Uma dieta hipocalórica, ao mesmo tempo em que traz benefícios quanto ao tratamento da obesidade e síndrome metabólica, pode estar associada a prejuízos nas defesas antioxidantes dos pacientes. A partir desses dados, inicia-se um campo instigante e o desafio de estudar e estabelecer informações concretas no que se refere à hormese da restrição calórica, antioxidantes e pró-oxidantes na esquizofrenia. / Introduction: Studies show that patients with schizophrenia present high fat and low fiber and vitamins consumption when compared with the general population. These poor food choices were associated with obesity, metabolic syndrome, low self-esteem and social activity in the patients and are associated with increased oxidative stress. Moreover, it is known that oxidative stress may be associated with the physiopathology of schizophrenia. Therefore, we aimed to study the effects of a nutritional treatment and changes on weight and oxidative stress in this pathology. Methods: This cross-sectional study included 96 patients selected for convenience. Patients had a diagnosis of schizophrenia by DSM-IV and ICD-10. We evaluated anthropometric measurements (weight, height, waist circumference, body fat percentage and blood pressure) and a questionnaire of anamnesis, including clinical history of the disease. We collected blood samples for assessment of oxidative stress parameters (TRAP, TAR and TBARS) and total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides and fasting glucose. All participants agreed to take part in this study through a written informed consent and they were on chronic treatment with antipsychotics. Results: Patients have increased levels of waist circumference, body fat percentage, overweight and smoking. Weight gain occurs in all patients exposed to antipsychotics, regardless of type of medication and clinical response, and any time over the course of the disease. In the evaluation of parameters of oxidative stress, there was a reduction in total antioxidant capacity and an increase in lipid peroxidation in patients who received hypocaloric diet. In a retrospective analysis, we showed significant reduction in weight and BMI in patients who received hypocaloric diet. Conclusion: This study provides clinical evidence in the therapeutic nutrition for patients with schizophrenia. These evidences reinforce previous studies, concerning the harmful or protective factors of a nutritional intervention, but there is new data in a complex pathology, such as schizophrenia. Hypocaloric diet, while providing benefits on the treatment of obesity and metabolic syndrome may be associated with impairments in antioxidant defenses of these patients. From these data, begins an exciting and challenging field of study and provide specific information regarding to hormesis of calorie restriction, antioxidants and pro-oxidants in schizophrenia.

A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica caracterizada classicamente pela perda de contato com a realidade, onde os pacientes são incapazes de distinguir uma experiência real da imaginária. Pacientes esquizofrênicos apresentam importante transtorno psicossocial e emocional, prejudicando a vida de relações interpessoais e familiares. As características da doença incluem a presença de delírios, alucinações, alterações de comportamento e diminuição da capacidade mental. A etiologia da doença é complexa e multifatorial, estando envolvidos fatores genéticos, biológicos e ambientais. A utilização de medicamentos antipsicóticos é peça fundamental no tratamento. Os fármacos antipsicóticos são agrupados em “típicos” e “atípicos”, atuando sobre o sistema dopaminérgico e serotoninérgico. Neste estudo, foram selecionados 79 pacientes diagnosticados com esquizofrenia, atendidos no Programa de Atendimento do Ambulatório de Esquizofrenia e Demências do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, cujo diagnóstico seguiu critérios do CID-10 e DSM-IV. O objetivo do presente estudo foi associar o tempo de exposição de drogas antipsicóticas e o estado nutricional destes pacientes. Para tanto, foram coletados, analisados e interpretados dados referentes a exames laboratoriais, medidas de pressão arterial, avaliação antropométrica e o tempo diagnóstico de início da doença e procura por auxílio clínico. Concluímos que pacientes esquizofrênicos deste estudo apresentam sobrepeso (34,2%), elevada circunferência da cintura (68,4%), elevado índice cintura-quadril (72,2%) e excesso de adiposidade (96,2%) com risco aumentado para alterações metabólicas. Entretanto, apenas o índice cintura-quadril mostrou associação e correlação positiva e significativa com o tempo de uso da medicação. / The schizophrenia is a psychotic illness classically marked by the lost of contact with reality, when the patients are unable to distinguish a real experience from an imaginary one. Schizophrenic patients present an important psychosocial and emotional disorder, affecting the life of interpersonal and family relations. The characteristics of this illness include the presence of delusions, hallucinations, behavior changes and lowering of mental capacity. The etiology of this condition is complex and multifactorial, being involved genetic, biological and environmental factors. The use of antipsychotic drugs is a fundamental part in the process of treatment. The antipsychotic medicines are grouped in typical and atypical, acting on the dopaminergic and serotoninergic systems. This study selected 79 schizofrenic patients who were treated in the Ambulatory Treatment Program for Schizophrenia and Dementia in the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, which the diagnoses followed criteria from the CID-10 and DSM-IV. The objective of the present study was to associate the exposition time of antipsychotic drugs and the nutricional condition of these patients. In order to achieve that, rererent data and laboratorial exams, arterial pressure measurement, anthropometric avaluation and the diagnosis time between the beginning of the illness and the search for clinical help were collected, analysed and interpreted. We concluded that the schizophrenic patients in this study present overweight (34,2%), high waist circumference (68,4%), high waist-hip ratio (72,2%) and adipositivity excess (96,2%) with increased risk for metabolic alterations. However, just the waist-hip ratio shown positive and significant association and correlation with the time period of the medication use.

Resumo não disponível.