As doenças peroxissomais são um grupo de doenças metabólicas geneticamente heterogêneas que compartilham disfunções peroxissomais. Estas disfunções estão associadas a mudanças fundamentais e até mesmo fatais no desenvolvimento neurológico humano. Embora os sintomas neurológicos e as anormalidades cerebrais sejam características dos pacientes com doenças peroxissomais, muito pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nos danos teciduais destas enfermidades. O principal objetivo deste estudo foi investigar parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com enfermidades peroxissomais, como adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) e Espectro Zellweger (ZSD). X-ALD é uma doença peroxissomal bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) em diferentes tecidos e fluidos biológicos e clinicamente caracterizada pela desmielinização central e periférica e pela insuficiência adrenal. Sete tipos de formas clínicas já foram descritas, sendo as mais comuns as formas cerebral infantil (cALD), adrenomieloneuropatia (AMN) e assintomática. Um considerável número de heterozigotas (HTZ) para X-ALD desenvolve sintomas neurológicos como o envolvimento da medula espinhal que se assemelha aos das formas mais amenas de AMN. A terapia recomendada para X-ALD consiste no uso da mistura gliceroltrioleato/glieroltrierucato conhecida como óleo de Lorenzo (OL) combinada a uma dieta pobre em VLCFA. No presente estudo, nós inicialmente avaliamos o curso bioquímico de pacientes com X-ALD com as formas cALD e assintomática tratados com OL e dieta restrita em VLCFA. Observamos que a concentração plasmática do ácido hexacosanóico (C26:0) e a razão entre os ácidos hexacosanóico/docosanóico (C26:0/C22:0) estavam significativamente reduzidas nos plasmas dos pacientes cALD e assintomáticos durante o tratamento quando comparado ao diagnóstico. Somente nos pacientes assintomáticos sob tratamento com OL o nível plasmático de C26:0 atingiu os valores de referência. Também, no presente estudo, objetivamos determinar e comparar o dano oxidativo a lipídios (espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico, TBA-RS) e as defesas antioxidantes teciduais (status antioxidante total, TAS) no plasma de pacientes com diferentes formas clínicas (cALD, AMN e assintomáticos). Foi demonstrado que pacientes sintomáticos e assintomáticos com X-ALD apresentaram um aumento significativo da medida de TBA-RS no plasma. Ainda, a determinação de TBA-RS mostrou-se mais aumentada em AMN quando comparada as formas cALD e assintomática. Também observamos que o TAS estava diminuído em pacientes sintomáticos e não em assintomáticos com X-ALD. Subseqüentemente, buscamos avaliar parâmetros de estresse oxidativo em plasma de HTZ para X-ALD para verificar se o dano oxidativo ocorre nestes indivíduos. Foi observado que HTZ para X-ALD apresentaram um aumento significativo da medida de TBA-RS, bem como uma diminuição da reatividade antioxidante total (TAR). ZSD são doenças progressivas caracterizadas pela perda de múltiplas funções metabólicas peroxissomais, sintomas neurológicos e anormalidades cerebrais. Ainda, muito pouco é sabido sobre os mecanismos envolvidos nos danos teciduais dessas enfermidades. Foi observado um aumento significativo na determinação de TBA-RS, assim como uma diminuição no conteúdo total de tióis em plasma de pacientes afetados por ZSD. Ao contrário, a medida de TAS não se mostrou alterada no plasma de indivíduos com ZSD, comparativamente aos controles. Em suma, nossos principais resultados mostram que: a) tratamento com OL em pacientes assintomáticos com X-ALD mostra uma boa resposta bioquímica e é importante recomendá-lo para este grupo de pacientes; b) lipoperoxidação parece ocorrer em formas clínicas sintomáticas (cALD, AMN) e assintomáticas (HTZ e assintomáticos) de X-ALD; c) estresse oxidativo ocorre em cALD, AMN e HTZ para X-ALD, provavelmente contribuindo para a fisiopatologia destas formas clínicas; d) pacientes assintomáticos com X-ALD parecem estar protegidos contra o estresse oxidativo devido a suas defesas antioxidantes normais, sugerindo que outros fatores além do dano oxidativo possam ser responsáveis pela gravidade dos sintomas na X-ALD; e) lipoperoxidação e oxidação protéica podem estar envolvidas na fisiopatologia das doenças do Espectro Zellweger; f) pode ser presumido que os antioxidantes possam ser usados como uma terapia adjuvante em pacientes afetados por doenças peroxissomais. / Peroxisomal disorders are a group of genetically heterogeneous metabolic diseases that shares peroxissomal dysfunctions. These defects functions are associated with major, and often fatal, changes in human neurological development. Although neurological symptoms and brain abnormalities are characteristic of patients with peroxissomal disorders, very little is known about the pathomechanisms involved in the tissue damage of these disorders. The main objective of the present study was to investigate oxidative stress parameters in patients with peroxissomal disorders like Xlinked adrenoleukodystrophy (X-ALD) and Zellweger spectrum disorders (ZSD). XALD is a peroxisomal disease biochemically characterized by the accumulation of very long chain fatty acids (VLCFA) in different tissues and in biological fluids and clinically characterized by central and peripheral demyelination and adrenal insufficiency. Seven clinical variants have been described, being the childhood cerebral form (CCER), adrenomyeloneuropathy (AMN) and asymptomatic the most common clinical forms. A considerable number of heterozygotes (HTZ) for X-ALD develop neurological symptoms like spinal cord involvement resembling milder forms of AMN. The recommended therapy consists of the use of the glyceroltrioleate/glyceroltrierucate mixture known as Lorenzo's Oil (LO), combined with a VLCFA-poor diet. In the present study we initially evaluated the biochemical course of patients with CCER and asymptomatic clinical forms of X-ALD treated with LO associated with a VLCFArestricted diet. We observed that hexacosanoic acid (C26:0) plasma concentrations and hexacosanoic/docosanoic ratio (C26:0/C22:0) were significantly reduced in CCER and asymptomatic patients during treatment when compared with patients at diagnosis. Only in asymptomatic patients under LO treatment, C26:0 plasma level was achieved the reference values. Also, in the present study, we aimed to determine and compare the lipid oxidative damage (thiobarbituric acid-reactive substances, TBA-RS) and the tissue antioxidant defenses (total antioxidant status, TAS) in plasma from patients with various clinical forms of X-ALD (CCER and AMN and asymptomatic). It was demonstrated that symptomatic and asymptomatic X-ALD patients presented a significant increase of plasma TBA-RS measurement. Furthermore, TBA-RS determination was higher in AMN, as compared to CCER and asymptomatic patients. We also observed that TAS was decreased in symptomatic but not in asymptomatic XALD patients. Subsequently, we aimed to evaluate parameters of oxidative stress in plasma of X-ALD female carriers in order to verify whether oxidative damage occurs in these individuals. It was observed that HTZ for X-ALD presented a significant increase of TBA-RS measurement, as well as a decrease of total antioxidant reactivity (TAR). ZSD are progressive disorders characterized by loss of multiple peroxissomal metabolic functions, neurological symptoms and brain abnormalities. Furthermore, very little is known about the pathomechanisms involved in the tissue damage of these disorders It was observed a significant increase of plasma TBA-RS measurement, as well as a decrease of total thiol content in plasma from patients affected by ZSD. In contrast, TAS measurement was not changed in plasma of ZSD patients, as compared to controls. In summary, our main results show that: a) LO treatment in asymptomatic X-ALD patients shows a good biochemical response and it is important to recommend LO treatment to this group of patients; b) lipid peroxidation seems to occur in symptomatic (CCER and AMN) and asymptomatic (HTZ and asymptomatic) clinical forms of XALD; c) oxidative stress occurs in CCER, AMN and HTZ for X-ALD, probably contributing to the pathophysiology of this clinical forms; d) asymptomatics patients seem to be protected against oxidative stress because of their normal antioxidant defenses, suggesting that other factors besides oxidative damage may be responsible for the severity of the symptoms in X-ALD; e) lipid peroxidation and protein oxidation may be involved in the pathophysiology of the Zellweger spectrum disorders; f) it may be presumed that antioxidant might be used as an adjuvant therapy for patients affected by peroxissomal disorders.

Resumo não disponível

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica complexa com diversas etiologias e elevada prevalência. No infarto agudo do miocárdio, a oclusão aguda da artéria coronária resulta em alterações complexas da arquitetura ventricular. Estas alterações começam a se estabelecer imediatamente após a oclusão arterial, progredindo por várias semanas após o dano isquêmico inicial. O processo inflamatório e a liberação de citocinas fazem parte da resposta a injuria sofrida pelo tecido e desempenha um papel importante no período pós-infarto. Dentre os múltiplos fatores que contribuem para a progressão do remodelamento ventricular, a participação das espécies ativas de oxigênio (EAOs) neste processo é de extrema relevância. Diante deste quadro, novas estratégias terapêuticas têm sido propostas e a terapia celular surge como uma alternativa viável promissora objetivando, em última análise, o reparo cardíaco. A hipótese inicial de que as células-tronco adultas poderiam ter efeito regenerativo do tecido miocárdio tem sido revisada e hoje, é cada vez mais aceito e reconhecido que as células-tronco adultas tem pouca ou nenhuma capacidade regenerativa e que os seus efeitos benéficos envolvam ações parácrinas sobre o tecido hospedeiro. Neste estudo avaliamos o perfil oxidativo e sua correlação com o processo inflamatório e função cardíaca, precocemente, 48 horas pós-infarto agudo do miocárdio (IAM). Analisamos também estes mesmos parâmetros no tecido cardíaco de animais infartados que receberam tratamento com terapia celular. Nosso estudo sugere que o comprometimento da função ventricular precocemente pós-IAM parece se associar com um desequilíbrio do estado redox e este por sua vez interage com os processos iniciais do fenótipo de remodelamento ventricular. A terapia celular, com células derivadas da medula óssea num modelo experimental de 48 horas pós-IAM, foi associada com redução da hipertrofia ventricular e menor secreção de citocinas inflamatórias sugerindo ações parácrinas das células, nesta janela temporal.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Farmácia, Florianópolis, 2009 / Made available in DSpace on 2012-10-24T08:58:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 266561.pdf: 720941 bytes, checksum: 360b9d9357d5199a927963f36755e55f (MD5) / Existem evidências sugerindo que o coração de pacientes chagásicos crônicos está exposto ao estresse oxidativo, e que este fator contribui para a progressão da doença. O benzonidazol (BZN) é a única terapia etiológica disponível no Brasil, sendo que seu mecanismo de ação reside na modificação covalente de macromoléculas do parasita através de espécies reativas geradas durante seu metabolismo nitroredutor. Entretanto, além do mecanismo tripanocida, seu metabolismo pode acarretar efeitos oxidativos deletérios ao hospedeiro. O presente projeto é uma seqüência de estudos anteriores, realizado nos mesmos pacientes chagásicos crônicos, os quais demonstraram um aumento do estresse oxidativo proporcional ao grau de severidade da doença (OLIVEIRA et al., 2007), o qual foi atenuado através da suplementação com vitaminas E e C (MAÇAO et al., 2007). Portanto, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito da suplementação antioxidante com vitamina E (800 UI/dia) e vitamina C (500 mg/dia), após a terapia com BZN durante 2 meses (5 mg/Kg/dia), com o intuito de minimizar os efeitos deletérios que essa terapia ocasiona no hospedeiro. Os pacientes foram classificados e divididos em quatro grupos, de acordo com a classificação clínica e hemodinâmica de Los Andes modificada, em grupos IA (n=10); IB (n=20); II (n=7) e III (n=4). As atividades da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), glutationa transferase (GST) e glutationa redutase (GR), além dos conteúdos de glutationa reduzida (GSH), vitaminas E e C, os marcadores de estresse oxidativo, como as substâncias reagentes ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e proteína carbonilada (PC), e os marcadores inflamatórios adenosina deaminase (ADA), mieloperoxidase (MPO) e óxido nítrico (NO), foram determinados no sangue dos pacientes, antes e após a terapia com BZN, e após a suplementação com a terapia antioxidante. Comparações entre os diferentes grupos foram realizadas usando ANOVA (análise de variância), complementada pelo teste de Tukey-Kramer, enquanto o teste t de Student foi usado para comparação pareada, antes e após alguma intervenção, admitindo um nível mínimo de significância de p 0,05. Os resultados revelaram que após dois meses de tratamento com BZN, as atividades das enzimas antioxidantes: GPx aumentaram em todos os grupos IA (p=0,0004), IB (p<0,0001), II (p=0,0087) e III (p=0,0008); da enzima SOD nos grupos IA (p<0,0001), IB (p=0,0007) e II (p=0,0087), CAT (IA (p=0,0390), IB (p=0,0001) e II (p=0,0068) e GST nos grupos IA (p<0,0001), IB (p<0,0001), II (p=0,0090), foram aumentadas em todos os grupos, exceto no grupo III; e os níveis de PC foram elevados nos grupos IA (p=0,0046), IB (p=0,0025) e II (p=0,0041), novamente exceto o grupo III, além da depleção de vitamina E nos grupos IA (p=0,0057), IB (p=0,0137) e II (p=0,0230). Após a suplementação antioxidante, a atividade da SOD nos grupos IA (p<0,0001); IB (p<0,0001); II (p=0,0002); da GPx nos grupos IA (p=0,0064), IB (p=0,0003), II (p<0,0001) e III (p=0,0108) e da GR nos grupos IA (p=0,0395) e IB (p=0,0345) foram diminuídas; os conteúdos de PC nos grupos IA (p=0,0034), IB (p=0,0003) e II (p=0,0014); TBARS nos grupos IA (p<0,0001), IB (p=0,0007), II (p=0,0011) e III (p=0,0341); NO nos grupos IA (p=0,0443), IB (p=0,0214) e II (p=0,0402); ADA nos grupos IA (p=0,0113) e IB (p=0,0022); e GSH nos grupos IA (p=0,0002), IB (p=0,0006), II (p=0,0211) foram diminuídos, enquanto que os níveis de vitamina E foram aumentados nos grupos IA (p=0,0006), IB (p=0,0118) e II (p=0,0061). Em resumo, o tratamento com BZN promoveu um insulto oxidativo em pacientes chagásicos crônicos demonstrado através dos aumentos das atividades de enzimas antioxidantes, aumentos dos níveis de PC e depleções de vitamina E, os quais foram atenuados através da suplementação antioxidante com vitaminas E e C durante seis meses, demonstrado pela diminuição das atividades das enzimas SOD, GPx e GR, menores níveis de PC, além de restaurar e aumentar os níveis de vitamina E. Além disso, a suplementação também diminuiu os níveis de TBARS e marcadores inflamatórios (NO e ADA) nos estágios com menor comprometimento cardíaco.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pos-Graduação em Nutrição, Florianópolis, 2009. / Made available in DSpace on 2012-10-24T09:57:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 267096.pdf: 783310 bytes, checksum: f9bb47deadf0f51c10994021ffab19b6 (MD5) / Obesity is an inflammatory condition associated to oxidative stress. This study#s objective was to evaluate the effect of weight loss over the ingestion of energy, vitamin C, carotene and vitamin E (diet / blood), blood concentration of reduced glutathione (GSH), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), catalase (CAT) and myeloperoxidasis (MPO) in patients submitted to Roux-en-Y gastric bypass. Methods: This was a prospective controlled single-blind study composed by a Control Group (CG) and a Surgery Group (SG), both with 5 men and 31 women, mean ages of 38.7±9.4 and 39.6±9.2 years, mean Body Mass Index (BMI) values of 22.2±2.1 and 47.6±9.1 kg/m2, respectively. The CG group was evaluated once and the SG group was evaluated in basal, 3rd, 6th, and 12th days post-surgery. After surgery, the SG group received daily supplementation of vitamin C (60mg), -carotene (3000ìg) and vitamin E (30mg). Results: Compared with basal period, weight loss in SG on the 12th month was of 35.8±1.0% (P<0.001). On the 3rd month, intakes of energy (61.0±2.9%, P<0.001) and vitamin C (21.3±1.8%, P<0.001) decreased while intakes of -carotene (30.1±2.0%, P<0.001) and vitamin E (532.0±37.6%, P<0.001) increased. On the 6th month, MPO e GSH levels decreased (39.9±3.2%, P<0.001; 19.7±6.3%, P=0.037, respectively) while CAT levels increased (46,1±26,3%,P=0,029). On the 12th month there was reduction of NOx (36.9±14.6%, P<0.001), TBARS (74.5±11.0%, P<0.001), TC (31.6±2.4%, P<0.001), TG (31.7±4.5%, P=0.002), -carotene (63.6±2.6%, P<0.001) and vitamin E (26.8±10.5%, P=0.004), and increased vitamin C levels (175.6±7.6%, P<0.001). BMI correlated with TBARS (r=0.409; P<0.001) and vitamin C (r=-0.405; P<0.001), MPO with CT (r=0.329; P>0.001) and TG (r=0.260; P=0.002), and the TBARS with vitamin C (r=- 0.532; P<0.001). Conclusion: After 12 months, the SG presented attenuated oxidative stress and inflammation levels with decreased TBARS and NOx. / Introducao: A obesidade e um estado inflamatorio associado com estresse oxidativo. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da perda de peso sobre a ingestao de energia, vitamina C, -caroteno e vitamina E (dieta/sangue), concentracao sanguinea de glutationa reduzida (GSH), substancias reativas ao acido tiobarbiturico (TBARS), catalase (CAT) e mieloperoxiadse (MPO) em pacientes submetidos a gastroplastia com bypass em y de Roux. Metodos: Tratou-se de um estudo prospectivo, controlado e mono cego composto por um Grupo Controle (CC) e um Grupo Gastroplastia (GG), ambos com 5 homens e 31 mulheres, com idade media de 38,7#}9,4 e 39,6#}9,2 anos e indice de massa corporal (IMC) medio de 22,2#}2,1 e 47,6#}9,1 kg/m2, respectivamente. Avaliou-se GC uma unica vez e GG no periodo basal, 3o, 6o, e 12o mes pos-cirurgia. Apos a cirurgia, GG foi suplementado diariamente com vitamina C (60mg), -caroteno (3000Êg) e vitamina E (30mg). Resultados: Comparado com o periodo basal, a perda de peso no GG no 12 mes foi de 35,8}1,0% (P<0,001). No 3o mes, houve reducao no consumo de energia (61,0}2,9%, P<0,001) e de vitamina C (21,3}1,8%, P<0,001) e aumento no de -caroteno (30,1}2,0%, P<0,001) e vitamina E (532,0}37,6%, P<0,001). No 6o mes a MPO e GSH reduziram (39,9}3,2%, P<0,001; 19,7}6,3%, P=0,037, respectivamnete) e CAT aumentou (46,1}26,3%,P=0,029). No 12o mes houve reducao de NOx (36,9}14,6%, P<0,001), TBARS (74,5}11,0%, P<0,001), CT (31,6}2,4%, P<0,001), TG (31,7}4,5%, P=0,002), -caroteno (63,6}2,6%, P<0,001) e vitamina E (26,8}10,5%, P=0,004) e aumento de vitamina C (175,6}7,6%, P<0,001). O IMC correlacionou-se com TBARS (r=0,409; P<0,001) e vitamina C (r=-0,405; P<0,001), a MPO com CT (r=0,329; P>0,001) e TG (r=0,260; P=0,002) e o TBARS com vitamina C (r=-0,532; P<0,001). Conclusao: Apos 12 meses, GG apresentou atenuacao do estresse oxidativo e da inflamacao com diminuicao do TBARS e de NOx.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-24T10:53:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 261995.pdf: 321783 bytes, checksum: 72f895ac23dffa9619095c5374a99fa3 (MD5) / O traumatismo cranio-encefalico (TCE) e a principal causa de morte e incapacidade em pessoas jovens. Estudos experimentais indicam que o estresse oxidativo esta envolvido em lesoes do SNC devido ao TCE. A associacao entre biomarcadores de lesao relacionados ao estresse oxidativo, como a peroxidacao de lipideos e proteinas, e o prognostico do TCE em humanos e um ponto controverso na literatura medica. Objetivo: Determinar a existencia ou nao de associacao entre os niveis plasmaticos de biomarcadores de peroxidacao de lipideos e de proteinas e a mortalidade precoce de pacientes com TCE grave. Metodos: Analisou-se a associacao entre mortalidade e variaveis clinicas, neurocirurgicas e medidas plasmaticas de marcadores de peroxidacao de lipideos (TBARS) e proteinas (grupos carbonil) apos 12, 30 e 70 horas apos o traumatismo de 79 pacientes consecutivos vitimas de TCE. Resultados: A media de idade dos pacientes foi 34,8 anos. Oitenta e seis porcento eram do sexo masculino e 35,4% morreram. Apos a regressao logistica multipla binaria, o odds ratio (OR) ajustado para obito foi 3,5 vezes maior nos pacientes com escore na ECG de admissao menor que 5 (OR ajustado = 3,57, CI 95% 1,03 . 12,37, p = 0,04) em comparacao com escores na ECG maiores. Os pacientes com pupilas midriaticas na admissao apresentaram mortalidade 20 vezes maior do que pacientes com pupilas isocoricas (OR = 20,52, CI 95% 2,37 . 177,8, p = 0,006). Os pacientes com pupilas anisocoricas apresentaram uma tendencia de mortalidade 2 vezes maior em comparacao aos pacientes com pupilas isocoricas (OR = 2,52, CI 95% 0,7 . 9,12, p = 0,15). Os niveis plasmaticos de glicose . 150 mg/dL nas primeiras 12 horas apos o TCE foram associados com uma mortalidade 3,5 vezes maior em comparacao aos pacientes com glicemias entre 70 e 149 mg/dL (OR = 3,49, CI 95% 1,06 . 11,48, p = 0,04). Os niveis plasmaticos de TBARS e proteinas (grupo carbonil) nao estao associados com a mortalidade precoce em pacientes com TCE grave Conclusao: Os niveis plasmaticos de carbonil e de TBARS, 12, 30 e 70 horas apos o TCE, nao estao associados a mortalidade no momento da alta hospitalar. Estudos avaliando aspectos de qualidade de vida, cognicao e alteracoes psiquiatricas podem demonstrar uma associacao entre os parametros de estresse oxidativo e a sobrevida a longo prazo. Traumatic brain injury (TBI) is the most common cause of death and incapacity in young people. Experimental studies demonstrate that oxidative stress is an important mechanism involved in the CNS lesions due to TBI. The association between biomarkers of lesions related to oxidative stress including lipids and proteins peroxidation and the prognosis o TBI in humans remain inconclusive in the medical literature. Objectives: To investigate the association of plasma levels of lipid and protein peroxidation biomarkers and the mortality of patients with severe TBI at the hospital discharge time. Methods: We analyzed the association between mortality and clinical, neurosurgical variables, plasma levels of TBARS and carbonyl proteins measured in the first 12, 30 and 70 hours after the severe TBI in 79 patients admitted at the intensive care unit. Results: The mean age of patients were 34.8 years. Eighty six percent were male and 35.4% died. After the binary multiple logistic regression, the adjusted odds ratio for death was 3.5 times greater in patients with admission Coma Glasgow Scale lower than 5 (adjusted OR 3.57, CI 95% 1.03 . 12.37, p = 0.04) in comparison to higher CGS scores. Patients with admission midritic pupils had 20 times greater mortality than patients with isocoric pupils (OR = 20.52, CI 95% 2.37 . 177.8, p = 0.006). Patients with anisocoric pupils showed a nonsignificant trend for 2 times greater mortality in comparison to isocoric patients (OR 2.52, CI 95% 0.7 . 9.12, p = 0.15). The serum glucose . 150 mg/dL in the first 12 hours after trauma were 3.5 times greater association with death in comparison to patients with glucose levels between 70 and 149 mg/dL (OR 3.49, CI 95% 1.06 . 11.48, p = 0.04). The plasma TBARS and protein carbonyl levels were not associated to early mortality in severe head injury. Conclusions: Plasma TBARS and protein carbonyl levels at 12, 30 and 70 hours after severe TBI are not associated to mortality at time of discharge. The association between serum levels of oxidative stress parameters and long-term recovery including the cognitive, psychiatric and quality of life aspects remain to be investigated.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T06:31:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 288714.pdf: 1529404 bytes, checksum: 691274f054853c4f49b51329f2595552 (MD5) / A aterosclerose é uma doença progressiva caracterizada pelo acúmulo de lipídios e elementos fibrosos nas artérias de médio e grande calibre. As doenças cardiovasculares decorrentes da aterosclerose, dentre elas o infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular cerebral, são a principal causa de mortalidade e morbidade mundial. O estresse oxidativo e a deficiência da enzima glutationa peroxidase (GPx) possuem um importante papel no desenvolvimento da aterosclerose. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do disseleneto de difenila (DD), um composto orgânico de selênio, em modelos experimentais de aterosclerose, in vivo e in vitro. O tratamento com baixas doses de DD (0,1 e 1 mg/kg/dia, v.o.) por 30 dias reduziu a formação de lesões ateroscleróticas em camundongos com deleção gênica para o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr -/-) submetidos a uma dieta hipercolesterolêmica. Esta redução foi acompanhada por melhora na vasodilatação dependente do endotélio, diminuição da expressão de 3-nitrotirosina e malondialdeído (marcadores de estresse oxidativo), redução da razão colesterol não-HDL/HDL, diminuição da infiltração de células inflamatórias na lesão e dos níveis sistêmicos de MCP-1. Em cultura de células endoteliais de aorta bovina (BAECs), o pré-tratamento por 24 horas com DD (0,5 e 1 M) atenuou a apoptose induzida por LDL humana isolada associada à diminuição da formação de EROs e o consumo de GSH, e restabelecer o aumento do potencial de membrana mitocondrial. Os estudos em macrófagos murinos da linhagem J774 expostos a oxLDL (100 g/mL), demonstraram que o DD (1 M) reduziu significativamente a formação de células espumosas, a produção de EROs e de mediadores inflamatórios (MCP-1 e TNF- ). Este conjunto de resultados revela o potencial antiaterogênico do DD, tanto em modelos experimentais in vivo quanto in vitro. Os efeitos demonstrados pelo composto sugerem ser relacionados às suas propriedades antioxidante, mimética da GPx e anti-inflamatória.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2012-10-22T12:49:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 230241.pdf: 975395 bytes, checksum: e71c6d82630aa4dba1e9f2852b78bd59 (MD5) / O estresse oxidativo desempenha um importante papel na patogênese de várias doenças humanas, tais como injúria por isquemia e reperfusão, aterosclerose, doenças neurodegenerativas e câncer. No sistema cardiovascular, os radicais livres estão envolvidos principalmente no desenvolvimento da hipertensão e aterosclerose. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo investigar, in vitro e in vivo, a atividade antioxidante de Cyathea phalerata, além de sua atividade vasodilatadora em anéis de aorta torácica isolada de rato. A atividade antioxidante in vitro foi avaliada através da medida da capacidade seqüestradora do Extrato Bruto (EB), Precipitado (PPT), Fração Aquosa (FAQ), Fração n-Butanol (FBU) e Fração Acetato de Etila (FAE), sobre os radicais DPPH, O2"- e OH", e sobre a peroxidação lipídica. Nestes ensaios foi possível observar o relevante potencial antioxidante da FAE, principalmente a sua capacidade de captar o radical OH" e inibir a peroxidação lipídica. A avaliação in vivo do estresse oxidativo foi realizada em camundongos pré-tratados com a FAE (10, 30 ou 100 mg/kg) e posteriormente expostos ao tetracloreto de carbono (CCl4), através da medida ex vivo de fragmentação do DNA, carbonilação de proteínas e lipoperoxidação de membranas, e das defesas antioxidantes (concentração de GSH e atividades de CAT e GST). A FAE foi capaz de reduzir o dano induzido pelo agente estressor (CCl4) ao DNA, lipídeos e proteínas e aumentar a atividade das enzimas CAT e GST. O importante potencial antioxidante apresentado pela FAE de Cyathea phalerata levou ao estudo desta fração em um modelo de reatividade vascular in vitro (aorta torácica isolada de ratos). A FAE apresentou um efeito vasodilatador dependente da camada de células endoteliais, principalmente nas menores concentrações. A incubação prévia com L-NOARG e ODQ demonstrou a participação da via NO/GMPc no efeito vasodilatador desta fração. Além disso, prostaciclina produzida pelas células endoteliais também parece participar desta atividade. A FAE não alterou a contração induzida pela fenilefrina e nem o relaxamento induzido pelo SNP. O relevante potencial antioxidante e a atividade vasodilatadora de Cyathea phalerata podem estar relacionados à sua composição química, rica em flavonóides. Esta planta pode ser importante para o tratamento de patologias que envolvem estresse oxidativo, podendo diminuir os dano causados à macromoléculas (lipídeos, proteínas e DNA) e aumentar as defesas antioxidantes. Destaca-se a importância da FAE de Cyathea phalerata, rica em flavonóides, para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-05-23T04:21:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345302.pdf: 1277817 bytes, checksum: da130881829af3e35d5529ba0e720ff7 (MD5) Previous issue date: 2016 / A gota é uma forma de artrite inflamatória extremamente dolorosa causada pela deposição de cristais de urato monossódico (MSU) nas articulações. A terapia farmacológica para a gota é prejudicada pelos efeitos adversos e pela refratariedade que os pacientes desenvolvem aos fármacos utilizados atualmente, indicando que novos agentes antigota são necessários. Vias anti-inflamatórias e antioxidantes parecem ser um alvo em potencial no tratamento da gota. O triterpeno sintético metil-bardoxolona (metil-2-ciano 3,12-dioxooleano-1,9-dien-28-oato; CDDO-Me) é um potente indutor de vias de sinalização anti-inflamatórias e antioxidantes (incluindo aquelas que são reguladas pelo fator de transcrição Nrf2) que está sendo testado clinicamente para o tratamento de tumores sólidos, linfomas, doença renal crônica e hipertensão arterial pulmonar. Com base no exposto, este estudo objetivou avaliar o efeito do triterpeno sintético CDDO-Me em um modelo de ataque agudo de gota em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss machos adultos e os experimentos foram realizados de maneira cega e randomizada. Os animais foram previamente tratados com o CDDO-Me, indometacina ou veículo durante três dias por via oral. No terceiro dia, os animais foram injetados intra-articularmente (i.a.) com cristais de MSU para induzir um ataque agudo de gota. Foram avaliados parâmetros nociceptivos, inflamatórios e toxicológicos após a injeção de MSU. O tratamento com CDDO por 3 dias ou indometacina não alterou o consumo de água ou ração e o peso corporal dos animais. Comparado aos animais não tratados, animais tratados com MSU e veículo apresentaram nocicepção espontânea, hiperalgesia mecânica e edema na articulação que recebeu a administração de MSU, além de alterar as concentrações séricas de ácido úrico e de alguns marcadores inflamatórios/oxidantes na articulação (número de leucócitos, proteína, peróxido de hidrogênio e atividades da mieloperoxidase e da glutamato cisteína ligase), mas não no soro (interleucina-6/IL-6 e proteína amiloide A/SAA). O tratamento com CDDO-Me ou indometacina foi capaz de prevenir a hiperalgesia, a nocicepção, o edema e o aumento na concentração de peróxido de hidrogênio induzidos pelo MSU. O CDDO-Me, mas não a indometacina, também preveniu a infiltração de leucócitos. Comparado ao grupo veículo, o tratamento com CDDO aumentou as concentrações séricas da IL-6 ou da SAA e o tratamento com indometacina aumentou as concentrações articulares de interleucina-1ß. Finalmente não foi detectada atividade do fator Nrf2 na articulação dos animais pelo imunoensaio utilizado. Analisados em conjunto os presentes resultados demonstram que o tratamento com CDDO-Me pode prevenir parcialmente o desenvolvimento do ataque aguda de gota em camundongos, porém sugerem que o CDDO-Me não parece ser superior à indometacina em produzir este efeito.<br> / Abstract : Gout is an extremely painful form of inflammatory arthritis caused by the deposition of monosodium urate (MSU) crystals in the joints. The pharmacological therapy for gout is impaired by adverse effects and the refractoriness to drugs currently used that is developed by patients, which indicates the necessity for new anti-gout agents. Antiinflammatory and antioxidant pathways appear to be a potential target in the treatment of gout. The synthetic triterpene methyl-bardoloxone (2-methyl-3,12-dioxooleano cyano-1,9-dien-28-oate; CDDO-Me), is a potent inducer of anti-inflammatory and antioxidant signaling pathways, (including those regulated by the transcription factor Nrf2), which is being clinically tested for the treatment of solid tumors, lymphomas, chronic kidney disease and pulmonary arterial hypertension. Based on the above, this study aimed to evaluate the effect of CDDO-Me synthetic triterpene in an acute attack of gout model in mice. Swiss adult male mice were used and the experiments were performed in a blind and randomized manner. The animals were pretreated with CDDO-Me, indomethacin or vehicle for three days through oral route. On the third day, the animals were intra-articularly injected (i.a.) with MSU crystals to induce an acute attack of gout. Nociceptive, inflammatory and toxicological parameters were evaluated after MSU injection. Treatment with CDDO-Me or indomethacin for 3 days did not alter water and food consumption or bodyweight of animals. Compared with control animals, MSU and vehicle-treated animals presented spontaneous nociception, hyperalgesia, edema, and altered serum concentrations of uric acid and some inflammatory/oxidative markers in the joint (white blood cell count, protein, hydrogen peroxide and myeloperoxidase activity glutamate cysteine ligase), but not in serum (interleukin-6 and amyloid protein A/SAA). Treatment with CDDO-Me or indomethacin was able to prevent spontaneous nociception, hyperalgesia, edema and the MSU-induced increase in hydrogen peroxide concentration. CDDO-Me, but not indomethacin also prevented leukocyte infiltration. Compared with vehicle group, treatment with CDDO-Me increased serum levels of interleukin-6 or A/SAA and treatment with indomethacin increased the articular concentrations of interleukin-1ß. Finally, Nrf-2 factor activity was not detected in the articulation of animals with the immunoassay used. Taken together, our results show that treatment with CDDO-Me can partially prevent the development of an acute attack of gout in mice, but also suggest that CDDO-Me does not appear to be greater than indomethacin in mediating such effect.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:40:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 323099.pdf: 659120 bytes, checksum: 22fb47aff929dadd499b8af2f917d0b1 (MD5) Previous issue date: 2013 / O estresse é capaz de afetar vários processos fisiológicos e, portanto, é considerado como determinante no desenvolvimento de diversas patologias. A exposição a estímulos estressores é responsável por alterações na regulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) que, por sua vez, são capazes de induzir uma elevação na secreção de glicocorticóides, hormônios esses reconhecidos como marcadores biológicos de grande importância na resposta ao estresse. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do modelo proposto de estresse por instabilidade social (IS) e validá-lo como modelo indutor de estresse. Para tanto, camundongos machos suiços presenciaram, a curta distância e sem contato físico direto, lutas entre animais mais velhos. Os episódios de luta foram promovidos por 30 minutos e aplicados por um ou quatro dias consecutivos. O nível de estresse, após a exposição ao modelo de instabilidade social, foi mensurado pelas análises da concentração plásmática dos hormônios, adrenocorticotrópico (ACTH) e corticosterona, da atividade da enzima glutationa redutase (GR) e a expressão do comportamento do tipo ansiedade. Os resultados mostraram que o modelo de estresse por IS gerou reações típicas de estresse com ativação do eixo HPA e alterações na atividade da enzima GR. Observou-se que as exposições repetidas (quatro) ao modelo de IS foram capazes de induzir um efeito cumulativo que se refletiu sobre os níveis elevados de ACTH e corticosterona, sobretudo quando comparados com os níveis desses hormônios em uma única exposição a IS. Em adição, verificou-se que a exposição a um estímulo heterotípico, após a aplicação do modelo de IS, foi responsável pela redução da atividade exacerbada do eixo HPA e da atividade da enzima GR, observada anteriormente pela exposição ao estresse de IS. Em conjunção, os dados do presente estudo indicam que o protocolo de instabilidade social proposto é um modelo válido e eficaz para a indução de estresse de natureza psicossocial. <br> / Abstract : Stress can affect various physiological processes and thus is considered a key factor in the development of several pathologies. The exposure to stressful stimuli is responsible for alterations in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) which, in turn, are capable of inducing an increase in the secretion of glucocorticoids, recognized as biological markers of great importance in response to stress. The aim of this study was to evaluate the effects of the proposed model of social instability stress (IS) and validate it as a model of stress inducer. Therefore, male Swiss mice witnessed fights between older animals in a short distance, without direct physical contact. The fighting episodes were promoted for 30 minutes and applied in one or four consecutive days. After exposure to the model of social instability, the stress level was measured by analysis of plasma concentrations of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and corticosterone, Glutathion Reductase (GR) enzyme activity and expression of anxiety-like behavior. The results showed that the model of IS generated typical reactions to stress with HPA axis activation and changes in the activity of the enzyme GR. It was observed that repeated exposure (four) to IS model was able to induce a cumulative effect which was reflected on high levels of both hormones, especially when compared with the levels of these hormones in a single exposure to IS. In addition, the exposure to a stimulus heterotypic, after applying the model IS, was responsible for reducing the heightened activity of the HPA axis and GR enzyme activity, previously observed by exposure to stress IS. In conjunction, the data of this study indicate that the protocol of social instability stress is a valid and effective model for the induction of psychosocial stress.