Orientadora: Profa. Dra. Mariana Rodrigues da Silveira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Matemática , 2014. / Neste trabalho apresentamos um estudo das Teorias de Morse e Morse-Bott no contexto de sistemas dinâmicos. Consideramos uma variedade Riemanniana suave e fechada M de dimensão finita. Dada f : M ! R uma função de Morse-Smale, associamos a f o complexo de cadeia de Morse-Smale-Witten, que recupera a homologia da variedade M (Teorema de Homologia de Morse). Mais geralmente, qualquer função de Morse- Bott-Smale f :M !R pode ser associada ao complexo de cadeia de Morse-Bott-Smale, que é um multicomplexo que se reduz ao complexo de cadeia de Morse-Smale-Witten quando f é uma função de Morse. O Teorema de Homologia de Morse-Bott mostra que a homologia deste multicomplexo também coincide com a homologia de M sua prova tem como caso particular uma prova para o Teorema da Homologia de Morse. / In this work we present a study of Morse and Morse-Bott theories in the context of dynamical systems. We consider a Riemannian smooth, closed n-dimensional manifold M. Given a Morse-Smale function f :M !R, we associate f to the Morse-Smale-Witten chain complex, which recovers the homology of the manifold M (Morse Homology Theorem). More generally, any Morse-Bott-Smale function f :M !R can be associated to the Morse-Bott-Smale chain complex, which is a multicomplex that coincides with the Morse-Smale-Witten complex when f is a Morse function. The Morse-Bott Homology Theorem shows that the homology of thismulticomplex also coincides with the homology of M and its proof has as a particular case a proof for the Morse Homology Theorem.

Submitted by Rosana Amâncio (rosana.amancio@ufcg.edu.br) on 2018-07-12T22:11:47Z No. of bitstreams: 1 ERICA RENATA NOGUEIRA SÁ CAETANO - DISSERTAÇÃO PPGCNBio 2016..pdf: 2506925 bytes, checksum: 2aee1b855d59914fe68902bb6ec5b3fe (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-12T22:11:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ERICA RENATA NOGUEIRA SÁ CAETANO - DISSERTAÇÃO PPGCNBio 2016..pdf: 2506925 bytes, checksum: 2aee1b855d59914fe68902bb6ec5b3fe (MD5) Previous issue date: 2016-07-14 / CNPq / Miraculina é uma glicoproteína que possui uma incrível propriedade de converter o sabor amargo em doce. Como a miraculina não apresenta sabor algum e tem um baixo teor calórico, esta proteína pode ser usada como adoçantes direcionados para pacientes com doenças relacionadas ao consumo excessivo de açúcar. Estudos comprovaram que membros da família de proteínas miraculinas também possuem atividade de inibidor de tripsina do tipo Kunitz, atuando como agentes naturais de defesa da planta contra pragas e predadores. Diante disso, proteínas do tipo miraculina são de grande relevância para aplicações biotecnológicas. Esse estudo teve como objetivo geral realizar a caracterização estrutural e funcional comparativa de duas miraculinas de Citrus sinensis, por meio de modelagem e docking molecular. Modelos 3D foram gerados e validados para as miraculinas CsMir1 e CsMir4, tripsina de Acryrthosiphon pisum e para os receptores de sabor doce mT1R2 e T1R3 de Mus musculus. Modelos homodiméricos foram gerados para CsMir1 e CsMir4 e modelo heterodimérico foi gerado para mT1R2-T1R3. Estudos da atividade de inibidor de tripsina foram feitos para CsMir1 e CsMir4 por interação com tripsina. Para analisar a atividade de modificação de sabor doce, foi realizada a interação das miraculinas com o receptor mT1R2-T1R3. Como resultados, os modelos dos monômeros e dímeros criados foram considerados bons modelos, válidos e confiáveis, com representações muito próximas das estruturas nativas dessas proteínas. A miraculina CsMir1, na forma monomérica ligou-se a tripsina de A. pisum e na sua forma dimérica ligou-se ao receptor heterodimérico mT1R2-T1R3 através do domínio ATD da subunidade T1R2, entretanto o potencial para as atividades de inibição de proteases e de indução ou inibição a modificação de sabor amargo/azedo em doce é menor do que para a CsMir4. A miraculina CsMir4, na sua forma monomérica ligou-se a tripsina de A. pisum, possivelmente apresentando atividade de inibição de proteases. CsMir4, na sua forma dimérica, ligou-se ao receptor heterodimérico mT1R2-T1R3, através do domínio ATD da subunidade T1R2, potencialmente apresentando atividade de indução ou inibição a modificação de sabor amargo/azedo em doce em M. musculus. / Miraculins are glycoproteins that displays a remarkable property in bitter to sweet taste conversion. As miraculin does not have any taste and has a low calorie, this protein can be used as sweeteners targeted to patients with diseases related to excessive sugar consumption. Studies have shown that members of miraculins protein family also display inhibitor activity against the Kunitz trypsin, acting as natural agents of plant defense against pests and predators. In this context, miraculin proteins are of great relevance for biotechnological applications. The aim of this research was to characterize structurally and functionally two miraculins of Citrus sinensis using in silico tools. Tridimensional models were built and validated for CsMir1 and CsMir4 miraculins, Acryrthosiphon pisum trypsin and for Mus musculus mT1R2-T1R3 receptor. Homodimeric and hetrodimeric models were generated for miraculins (CsMir1, CsMir4) and mT1R2-T1R3, respectively. Molecular docking simulations were performed to investigate the trypsin inhibitory activity and taste conversion activity of CsMir1 and CsMir4. The results showed that the predicted models were reliable and presented good quality parameters. The monomeric CsMir1 miraculin bound to A. pisum trypsin, while its dimeric form bound to ATD domain of the mT1R2-T1R3, although its potential as trypsin inhibitor and bitter/sweet taste modifier were minor than that presented by its homologous CsMir4. The dimeric form of CsMir4 bound to mT1R2-T1R3 receptor in the ATD domain, which strongly suggests bitter/sweet taste modifier activity in M. musculus.

Submitted by Izabel Franco (izabel-franco@ufscar.br) on 2016-09-20T14:33:37Z No. of bitstreams: 1 TeseDSC.pdf: 4230414 bytes, checksum: d505357e4ed13e446578eb00507beec7 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-21T12:36:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseDSC.pdf: 4230414 bytes, checksum: d505357e4ed13e446578eb00507beec7 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-21T12:36:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseDSC.pdf: 4230414 bytes, checksum: d505357e4ed13e446578eb00507beec7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-21T12:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseDSC.pdf: 4230414 bytes, checksum: d505357e4ed13e446578eb00507beec7 (MD5) Previous issue date: 2015-06-16 / Não recebi financiamento / Malaria is an acute febrile disease caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium, being the species P. falciparum responsible for the most severe forms and deaths caused by the disease. These parasites have developed resistance to commonly used drugs and therefore there is a need to develop new antimalarial agents. Aryltetralone lignans are compounds that show antiplasmodial activity in vitro against P. falciparum, but its mechanism of action is still not fully understood. In this work, we postulate a plausible mode of action of some aryltetralone lignans and according to the obtained results we suggest modifications to the ligands for a better biological activity. In order to achieve our objectives we first performed a search for similar chemical compounds, for which their macromolecular targets were known. From the results obtained, P. falciparum tubulin was selected as a potential target for these lignans. Since there is no experimentally determined three-dimensional structure for this protein, we performed a molecular homology modeling of P. falciparum tubulin and the structure of bovine tubulin complexed with colchicine was selected as template. The analysis of the obtained model showed that the three dimensional structure of Plasmodium tubulin is conserved in relation to the bovine tubulin with some important substitutions occurring in the colchicine binding site region: Ala250B by Ser248B, Ala316B by Cys314B and Ile318B by Met316B. Then, molecular docking of the aryltetralone lignans, colchicine and podophyllotoxin was performed in the modeled P. falciparum tubulin. The docking calculations results allowed to conclude firstly that, although the amino acid substitutions in the binding site, the colchicine binding mode in the P. falciparum tubulin is exactly the same as that already described in the literature for bovine tubulin. As for podophyllotoxin, a different binding mode from that described in the literature for bovine tubulin was obtained due to the replacement of Ala250B by Ser248B and the Val318B by Met316B. For the aryltetralone lignans studied, three different binding modes were obtained: one exhibited by compounds 1, 2 and 3, another by 4 and 6, and a third one by 5. The lignans 1, 2 and 3 are oriented in a way so that the C ring containing the dimethoxy or methylenedioxy group is positioned in the same region obtained for the ring containing the trimethoxy group in the case of colchicine and podophyllotoxin, performing a C-H...π interaction with Leu246B. Lignans 4 and 6 orient themselves with the aromatic ring C between Ala180A and Leu246B and being held in this position by C-H...π interactions. Lignan 5 is oriented with the aromatic ring C between Leu246B and Leu253B, performing C-H...π interactions with these residues, in a similar way to what was obtained with colchicine in this site. So the likely mechanism of action of the aryltetralone lignans studied here would be their binding to the same colchicine binding site in the tubulin protein of P. falciparum and thereby interrupting the divisions and other cellular functions. / A malária é uma doença febril aguda causada por protozoários parasitas pertencentes ao gênero Plasmodium, sendo a espécie P. falciparum a responsável pela maioria das formas severas e mortes pela doença. Estes parasitas desenvolveram resistência aos fármacos comumente utilizados e, portanto, existe a necessidade de se desenvolver novos agentes antimaláricos. Lignanas ariltetralônicas são compostos que apresentam atividade antiplasmodial in vitro contra o P. falciparum, porém seu mecanismo de ação ainda não é totalmente compreendido. Neste trabalho, conseguimos postular o modo de ação de algumas lignanas ariltetralônicas e, a partir dos resultados obtidos, sugerimos modificações nestes compostos de modo a obter uma melhoria na sua atividade biológica. Para isso, primeiramente foi realizada uma busca por compostos químicos semelhantes, cujos alvos macromoleculares eram conhecidos. A partir dos resultados obtidos, selecionou-se a tubulina do P. falciparum como potencial alvo para estas lignanas. Como não há estrutura tridimensional determinada experimentalmente para esta proteína, foi realizada a modelagem molecular por homologia da tubulina do P. falciparum, selecionando como molde a estrutura da tubulina bovina complexada com colchicina. A partir da análise do modelo construído, verificou-se que a estrutura tridimensional da tubulina do Plasmodium é conservada em relação à tubulina bovina e que ocorrem algumas substituições importantes na região do sítio de ligação da colchicina: Ala250B por Ser248B, Ala316B por Cys314B e Ile318B por Met316B. Em seguida, foi realizado o docking molecular das lignanas ariltetralônicas, da colchicina e da podofilotoxina na tubulina do P. falciparum. Os resultados do docking permitiram concluir primeiramente que, embora ocorram algumas substituições de aminoácidos no sítio, o modo de ligação da colchicina na tubulina do P. falciparum é exatamente o mesmo ao já descrito na literatura para a tubulina bovina. Já para a podofilotoxina, foi obtido um modo de ligação diferente do descrito na literatura para a tubulina bovina, devido à substituição da Ala250B pela Ser248B e da Val318B pela Met316B. Para as lignanas ariltetralônicas estudadas, foram obtidos três modos de ligação diferentes: um exibido pelos compostos 1, 2 e 3, outro para 4 e 6 e um terceiro modo exclusivo para 5. As lignanas 1, 2 e 3 orientam-se de modo que o anel C, que contém o grupo dimetóxi ou metilenodióxi, se posiciona na mesma região do sítio obtida para o anel contendo o grupo trimetóxi da colchicina e da podofilotoxina, realizando uma interação C–H...π com a Leu246B. As lignanas 4 e 6 orientam-se com o anel aromático C entre a Ala180A e a Leu246B, sendo mantido nesta posição por interações C–H...π. No caso da lignana 5, esta se orienta com o anel aromático C entre a Leu246B e Leu253B, realizando interações C– H...π com estes resíduos, semelhante ao que foi obtido para a colchicina neste sítio. Assim, o mecanismo provável de ação das lignanas ariltetralônicas aqui estudadas passaria pela sua ligação ao mesmo sítio de ligação da colchicina na proteína tubulina do P. falciparum e, com isso, interrompendo as divisões e outras funções celulares.

Submitted by FERNANDO GASPAROTTO DA SILVA null (fernando.gaspt@hotmail.com) on 2017-09-13T20:17:28Z No. of bitstreams: 1 Gasparotto da Silva, F. - Estrutura e estabilidade de módulos de persistência.pdf: 1909578 bytes, checksum: 4ee1ae3d4306638fe4afbf721614e688 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-15T13:38:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 silva_fg_me_sjrp.pdf: 1909578 bytes, checksum: 4ee1ae3d4306638fe4afbf721614e688 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-15T13:38:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 silva_fg_me_sjrp.pdf: 1909578 bytes, checksum: 4ee1ae3d4306638fe4afbf721614e688 (MD5) Previous issue date: 2017-08-14 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / O intuito deste trabalho é de integrar os aspectos aplicado e teórico da Homologia Persistente, uma ferramenta popular da Topological Data Analysis (TDA). Para isso, são apresentados e demonstrados os resultados fundamentais da teoria embasada na topologia algébrica que permitem o desenvolvimento de algoritmos e paradigmas computacionais para obter diagramas de persistência. Dessa forma, iniciaremos explorando como decodificar as informações contidas em um módulo de persistência, entendendo os conceitos de multiconjuntos, módulos de persistência e cálculos Quiver. Em seguida, o caminho contrário será explorado, onde os dados são codificados em diagramas de persistência a fim de extrair suas características topológicas, aprofundando os conceitos de funções de Morse, Homologia Persistente, diagramas de persistência, dualidade e simetria, bem como estabilidade. Por último, encerramos demonstrando duas possíveis aplicações da teoria no âmbito computacional no campo da Biologia. / The goal of this work is to integrate applied and theoretical aspects of Persistence Homology, a popular tool in Topological Data Analysis (TDA). For this, we present and prove fundamental theoretical results based on algebraic topology, which allow us to develop algorithms and computational paradigms to obtain persistence diagrams. In this way, we start exploring how to decode the information contained in a persistence module, understanding the concepts of multiset, persistence modules and Quiver alculations. Then, the opposite path will be explored, where the data are encoded in persistence diagrams in order to extract their topological characteristics, going deep into the concepts of Morse functions, persistent homology, persistence diagrams, duality and symmetry, as well as stability. Finally, we conclude with two possible applications, one from computational theory, and the second one in the field of biology. / CNPq: 135622/2015-8

Submitted by Leonardo Cavalcante (leo.ocavalcante@gmail.com) on 2018-05-02T14:09:22Z No. of bitstreams: 1 Arquivototal.pdf: 978771 bytes, checksum: bf0c05c8da5e986a77b6215a2235ab5e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-02T14:09:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Arquivototal.pdf: 978771 bytes, checksum: bf0c05c8da5e986a77b6215a2235ab5e (MD5) Previous issue date: 2017-04-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / At the end of the 60s, Andr e and Quillen introduced a cohomology theory for commutative algebras, which today is called Andr e-Quillen's cohomology. In this work, we will study K ahler di erential functor, which is here seen as a derived functor (in a nonabelian context), which connects the categories: simpli ed R-algebras and simpli ed R-modules. In the rst, through simplicial resolutions, we will notice that they characterize certain objects and diagrams of this model category, which in turn, are preserved by K ahler di erential functor. In addition, we will approach the complex cotangent of a R-algebra, and through it, de ne the homology and cohomology of Andr e-Quilen, and of course, expose some properties of these. / No nal da década de 60, André e Quillen introduziram uma teoria de cohomologia para álgebras comutativas, que hoje recebe o nome de cohomologia de André-Quillen. Neste trabalho, estudaremos o funtor de diferenciais de K ahler, que aqui é visto como funtor derivado (em um contexto não abeliano), que conecta as categorias: R-álgebras simpliciais e R-m odulos simpliciais. Na primeira, atrav es das resolu c~oes simpliciais, notaremos que estas caracterizam certos objetos e diagramas desta categoria modelo, que por sua vez, s~ao preservados pelo funtor de diferenciais de K ahler. Al em disso, abordaremos o complexo cotangente de uma R- algebra, e atrav es dele, de nir a homologia e cohomologia de André-Quillen, e naturalmente, expor algumas propriedades destas.

O caso finito de teorias topológicas de 1-gauge, quando nenhuma simetria global está presente, é bastante bem compreendido e classificado. Nos últimos anos, as tentativas de generalizar as teorias de 1-gauge através das chamadas teorias de 2-gauge abriram a porta para novos modelos interessantes e novas fases topológicas, as quais não são descritas pelos esquemas de classificação anteriores. Nesta tese, vamos além da construção de 2-gauge, e consideramos uma classe de modelos que vivem em maiores dimensões. Esses modelos estão inseridos em uma estrutura de complexos de cadeia de grupos abelianos, forçando a generalizar o conceito usual de configurações de gauge. A vantagem de tal abordagem é que, a ordem topológica fica manifestamente explcita. Isto é feito em ter- mos de uma cohomologia com coeficientes em um complexo de cadeia finita. Além disso, mostramos que a degenerescência do estado fundamental suporta um conjunto conve- niente de números quânticos que indexam os estados e que, além, foram completamente caracterizados. Consequentemente, nós também mostramos que muitos dos exemplos abelianos de teorias de 1 -gauge 2-gauge são recuperados como casos especiais desta construção. / The finite case of 1-gauge topological theories, when no global symmetries are present, is fairly well understood and classified. In recent years, attempts to generalize the latter situation through the so called 2-gauge theories have opened the door to interesting new models and new topological phases, not described by the previous schemes of classifica- tion. In this paper we go even beyond the 2-gauge construction by considering a class of models that live in arbitrary higher dimensions. These models are embedded in a structure of chain complexes of abelian groups, forcing to generalize the usual notion of gauge configurations. The advantage of such an approach is that, the topological order is explicitly manifest when the ground state space of these models is described. This is done in terms of a cohomology with coefficients in a finite chain complex. Furthermore, we show that the ground state degeneracy underpins a convenient set of quantum num- bers that label the states and that have been completely characterized. We also show that abelian examples of 1-gauge 2-gauge theories are recovered as special cases of this construction.

Os hormônios tireoidianos estão envolvidos em vários efeitos regulatórios, em órgãos diversos. Suas variações no organismo estão relacionadas a quadros clínicos de grande relevância. A presente dissertação trata do estudo de duas proteínas diretamente relacionadas ao complexo sistema regulatório associado a tais hormônios. A primeira delas é a globulina de ligação à tiroxina (TBG), responsável pelo transporte da grande maioria dos hormônios tireoidianos circulantes, e cujas alterações estão relacionadas a falhas na interpretação de testes de avaliação da função tireoidiana, podendo levar a tratamentos desnecessários. A segunda proteína é o receptor tireoidiano (TR), responsável pela mediação dos efeitos regulatórios do hormônio tireoidiano, tendo sua estimulação de atividade transcricional relacionada à ligação do hormônio em um de seus domínios. A TBG foi estudada através da técnica computacional conhecida como modelagem molecular por homologia, aplicada à proteína em sua forma selvagem e a mutantes observados no Brasil, com o intuito de relacionar a inviabilidade de tais mutantes a aspectos estruturais. Foi proposto que, para dois dos mutantes estudados, a formação das estruturas secundárias como na forma nativa da proteína seria inviável, enquanto que para o terceiro mutante a inviabilidade poderia ser causada por enovelamento incorreto causado por uma possível interação entre um resíduo de cisteína adveniente da mutação e outros resíduos do mesmo aminoácido em posição fisicamente próxima. O estudo do TR teve como base as estruturas cristalográficas das duas isoformas humanas do receptor (hTR α e hTR β) quando ligadas ao tiromimético GC-1. Esse composto tem a propriedade de ligar-se preferencialmente à isoforma β, o que pode ter interessantes aplicações farmacológicas. A análise comparativa da ligação do GC-1 às duas isoformas mostrou que, para tal composto, a seletividade se deve a mudanças consideráveis no modo de ligação ao hTR α e hTR β. Para a isoforma , há dois modos de ligação, envolvendo conformações alternativas de ligante e proteína, onde em uma delas a ligação é mais favorável e semelhante à ligação do composto à isoforma , enquanto no outro modo de ligação há a perda de uma interação direta entre composto e proteína, explicando a mais baixa afinidade do GC-1 à isoforma quando comparado à isoforma . O mecanismo de -seletividade para esse composto está relacionado a um átomo de oxigênio específico que não existe no ligante natural do receptor, o que fornece úteis informações para a criação de novos compostos. / The thyroid hormones are involved in various regulatory effects, on diverse organs. Their fluctuations on the body are related to clinical scenarios of great relevance. This work deals with the study of two proteins which are directly related to the regulatory system associated to these hormones. The first one is the thyroxine-binding globulin (TBG), responsible for the transport of a large part of the thyroid hormones in serum, and whose variations are related to misinterpretation of thyroid function tests. The second protein is the thyroid receptor (TR), responsible for the mediation of the thyroid hormone regulatory effects . the transcriptional activity being related to ligand binding to one of the protein domains. The wild-type TBG and three mutants discovered in Brazil were studied by the computational technique known as homology modeling. The purpose of this investigation was to relate protein unviability to structural aspects. It was proposed that, for two mutants, the unviability was related to the impossibility of secondary structure formation as needed to form the native folding, while the third mutant the cause could be the formation of an incorrect folding due to possible interactions involving a cysteine residue created by the mutation and other nearby cysteine residues. The thyroid receptor was studied in the light of the x-ray structures of the two isoforms of the protein (hTR α and hTRβ) bound to GC-1, a synthesized compound which resembles the thyroid hormones. This ligand binds preferably the isoform, a feature that may have interesting pharmacological applications. The comparative analysis of GC-1 binding to the two isoforms allowed the construction of a structural basis of its -selectivity property, which is due to considerable differences in the binding modes for the two isoforms. This involves two different configurations of ligand and protein conformations for the isoform - on one of them, the ligand docks to the molecule the same way it docks to hTRβ, while on the second configuration it loses one direct interaction to the protein, explaining its lower affinity to hTR α when compared to hTRβ. The -selectivity mechanism for this compound is related to a specific oxygen atom which doesn?t exist on the receptor endogenous ligand, providing useful information for the development of new compounds.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Esta dissertaÃÃo està baseada em uma sÃrie de trabalhos publicados por H. Delfs e M. Knebusch sobre uma teoria de homologia para espaÃos semialgÃbricos sobre corpos reais fechados. Neste trabalho, reunimos as definiÃÃes e principais resultados sobre a teoria de homologia semialgÃbrica. AlÃm dissso, como aplicaÃÃo dessa teoria, trazemos uma prova do Teorema de Ax-Grothendick para aplicaÃÃes polinomiais sobre corpos reais fechados. / This thesis is based on a series of papers published by H. Delfs and M. Knebusch on a homology theory to semialgebraic spaces on real closed fields. In this work, we collect the definitions and main results on the theory of semialgebraic homology. Furthermore, as application of this theory, we present a proof of the theorem of Ax-Grothendick for polynomials applications on real closed fields.

Orientador: Ketty Abaroa de Rezende / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica / Made available in DSpace on 2018-08-16T15:34:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_DahisyValadaodeSouza_M.pdf: 1595993 bytes, checksum: 49a95ad790c477c7d049695a123d9acd (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Dada uma variedade suave e fechada M, o complexo de Morse-Witten associado a uma função de Morse f : M ? R e a uma métrica Riemanniana g em M consiste de grupos de cadeia gerados pelos pontos críticos de f e um operador bordo que conta linhas de fluxos isoladas do fluxo gradiente negativo. A homologia do complexo de Morse-Witten é isomorfa à homologia singular de M. Dado um conjunto invariante isolado S, uma matriz de conexão para uma decomposição de Morse de S é uma matriz de homomorfismos entre os índices homológicos de Conley dos conjuntos de Morse. A matriz de conexão é capaz de prover informações dinâmicas sobre um fluxo. De fato, esta matriz pode detectar a existência de órbitas conectantes entre os conjuntos de Morse de S. O complexo de Morse-Witten está relacionado à teoria de matrizes de conexão. Mais precisamente, o operador bordo do complexo de Morse-Witten é um caso especial de matriz de conexão / Abstract: Given a smooth closed manifold M, the Morse-Witten complex associated to a Morse function f : M ? R and a Riemannian metric g on M consists of chain groups generated by the critical points of f and a boundary operator counting isolated flow lines of the negative gradient flow. The homology of the Morse-Witten complex is isomorphic to the singular homology of M. Give a isolated invariant set S, a connection matrix for a Morse decomposition of S is a matrix of homomorphism between the Conley homology indices of Morse sets. The connection matrix is capable of providing dynamical information of a flow. In fact, this matrix can detect the existence of connecting orbits among Morse sets of S: The Morse-Witten complex is related to connection matrices theory. More precisely, the boundary operator of the Morse-Witten complex is a special case of connection matrix / Mestrado / Matematica / Mestre em Matemática

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-01-02T16:51:48Z No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-01-03T09:47:27Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-03T09:47:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-11-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Schistosomiasis is a serious endemic disease caused by trematodes of the genus Schistosoma. Currently the control of this disease is based solely on the administration of praziquantel. However, its extensive use has raised concerns about the emergence of resistant worms and the need of discovering new anti-schistosomal drugs. Given the above, the main goal of this study was to design new S. mansoni thioredoxin glutathione reductase (SmTGR) inhibitors showing antischistosomal activity through cheminformatics tools and to repurpose new drugs for schistosomiasis employing bioinformatics tools. At the stage of drug design, binary QSAR models were constructed and validated to predict inhibitory activity of SmTGR, a validated target in schistosomes. From the individual models, consensus and consensus rigor models and were generated (CCRs = 0.87 and 0.91, respectively) and used for the virtual screening of 150,000 compounds. At the end of this process, 29 compounds were prioritized and purchased for biological evaluation. As a result, two new hits representing new molecular scaffolds showed EC 50 ≤ 3.5 µM to schistosomula and ≤ 6.0 µM for adult female worms, low cytotoxicity against WSS-1 mammalian cells (IC50 > 16 µM) and low reactivity with cysteine proteases (IC50 > 100 µM). In the second part of this work, that is drug repositioning, 2,114 proteins of S. mansoni were used in a search for orthologs in therapeutic drug target databases (DrugBank, TTD and STITCH). As a result, 215 drugs were predicted to interact with 49 schistosome proteins, of which 47 had already anti-schistosomal activity reported in the literature. Then, principal component analysis (PCA) and k-means showed that 115 drugs were in the chemical space of known anti-schistosomal agents, increasing the overall confidence of predictions. Among them, paroxetine (PAR), an antidepressant drug predicted to inhibit serotonin transporter proteins of S. mansoni (SmSERTs) presented antischistosomal activity against schistosomula (EC50 = 2.5 µM) and adult worms (EC50 = 5.1 µM and 9.9 µM for males and females respectively) of S. mansoni. Lastly, molecular docking studies with SmSERT-A and its ortholog in humans (hSERT) explored the molecular basis for antischistosomal activity of PAR and provided information for the design of more potent and selective analogs. / A esquistossomose é uma doença endêmica grave causada por trematódeos do gênero Schistosoma. Atualmente o controle desta doença é baseado exclusivamente no uso do fármaco praziquantel. Todavia, seu uso extensivo tem levantado a preocupação quanto ao surgimento de vermes resistentes e a necessidade de descobrir novos fármacos esquistossomicidas. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi planejar novos inibidores da enzima tiorredoxina glutationa redutase de S. mansoni (SmTGR) com atividade esquistossomicida utilizando ferramentas de quimioinformática e reposicionar novos fármacos para esquistossomose utilizando ferramentas de bioinformática. No estudo de planejamento de fármacos, modelos de QSAR binários foram construídos e validados para predição da atividade inibitória da SmTGR, um alvo validado em esquistossomos. A partir dos modelos individuais, modelos de consenso e consenso rigoroso foram construídos (CCRs = 0,87 e 0,91, respectivamente) e utilizados na triagem virtual de 150 mil compostos. Ao final deste processo, 29 compostos foram priorizados e adquiridos para avaliação biológica. Como resultado, dois novos hits representando novos scaffolds moleculares apresentaram EC50 ≤ 3,5 µM para esquistossômulos e ≤ 6,0 µM para fêmeas de vermes adultos, baixa citotoxicidade em células WSS-1 de mamíferos (IC50 > 16 µM) e baixa reatividade com cisteíno proteases (IC50 > 100 µM). No estudo de reposicionamento de fármacos, 2.114 proteínas de S. mansoni foram utilizadas em uma busca por ortólogos em bases de dados de alvos terapêuticos de fármacos (DrugBank, TTD e STITCH). Como resultado, 215 fármacos foram preditos para interagir com 49 proteínas do esquistossomo, dos quais 47 já tinham atividade esquistossomicida reportada na literatura. Em seguida, a análise de componentes principais (PCA) e k-means demonstrou que 115 fármacos estavam dentro do espaço químico de agentes esquistossomicidas conhecidos, atribuindo maior confiabilidade as predições. Dentre eles, a paroxetina (PAR), um fármaco antidepressivo predito para inibir proteínas transportadoras de serotonina do S. mansoni (SmSERTs), apresentou atividade esquistossomicida em esquistossômulos (EC50 = 2,5 µM) e vermes adultos (EC50 = 5,1 μM e 9,9 μM para machos e fêmeas) de S. mansoni. No final, estudos de docagem molecular com a SmSERT-A e seu ortólogo em humanos (hSERT) exploraram as bases moleculares para a atividade esquistossomicida da PAR e forneceram informações para o planejamento de novos análogos mais potentes e seletivos.