L’hypertriglycéridémie (hyperTG) est une dyslipidémie fréquente, caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (TG). L’hyperTG est considérée comme un facteur de risque indépendant de la maladie cardiovasculaire, particulièrement de la maladie coronarienne athérosclérotique. Plusieurs facteurs environnementaux et génétiques ont été associés avec l’hyperTG. Cependant, près de 90% des cas d’hyperTG primaire sont encore incomplètement caractérisés au niveau moléculaire. Dernièrement, la protéine GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1), qui a un rôle clef dans le métabolisme des TG, a été associée à l’expression d’hyperTG sévère et rare chez l’humain. Ce mémoire présente les résultats de nos travaux qui ont été effectués afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires associées à l’expression de l’hyperTG dans le locus du gène GPIHBP1. Nous avons observé que le polymorphisme GPIHBP1 g.-469G>A (rs72691625), dont la fréquence de l’allèle mineure a été évaluée à 19,6% dans notre échantillon, serait associé à l’expression d’hyperTG (TG ≥ 2mmol/L) dans une population canadienne-française. Ce polymorphisme est associé à un risque 1,67 fois plus grand d’exprimer une triglycéridémie ≥ 2mmol/L chez les porteurs hétérozygotes et 5,7 fois plus grand chez les porteurs homozygotes, comparativement aux non-porteurs. Ce risque d’hyperTG serait exacerbé par la présence concomitante d’une mutation hypertriglycéridémiante dans le gène codant pour la lipoprotéine lipase. La présence de ce polymorphisme serait particulièrement associée à l’expression de la dysbêtalipoprotéinémie familiale et de l’hypertriglycéridémie familiale endogène. GPIHBP1 g.-469G>A est le premier polymorphisme fréquent identifié dans le promoteur du gène à être associé avec l’expression d’hyperTG. GPIHBP1 émerge de plus en plus comme un gène candidat intéressant pour la recherche de nouvelles bases moléculaires pouvant expliquer certaines formes d’hyperTG primaire fréquente. / Hypertriglyceridemia (hyperTG) is a frequent dyslipidemia referring to an increased fasting plasma triglyceride (TG) level ≥ 2 mmol/L. HyperTG is an independent risk factor for cardiovascular disease, such as coronary artery diseases. Several environmental and genetic factors have been associated with hyperTG. Although several gene factors were associated with hyperTG, nearly 90% of cases of primary hyperTG are still incompletely characterized at the molecular level. Recently, few cases of rare and severe hyperTG have been associated with some rare polymorphisms in the gene coding for GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1). This manuscript resumes our research regarding the identification of new molecular bases associated with the expression of frequent hyperTG subtypes in the gene locus GPIHBP1. Our results show that the GPIHBP1 g.-469G>A polymorphism (rs72691625), whose the minor allele frequency was estimated to 19.6% in our sample, was associated with the expression of hyperTG (TG ≥ 2 mmol/L) in a French-Canadian population. Subjects heterozygous and homozygous for this polymorphism respectively had a 1.67-fold and 5.70-fold increased risk to exhibit plasma TG levels ≥ 2mmol/L as compared to non-carriers. This increased risk of hyperTG observed in g.-469A carriers seems to be exacerbated by the concomitant presence of a frequent loss-of-function lipoprotein lipase gene variant. This polymorphism seems also particularly associated with dysbetalipoproteinemia and familial hypertriglyceridemia. The g.-469G>A polymorphism is the first common polymorphism in the GPIHBP1 gene promoter to be associated with the expression of hyperTG. GPIHBP1 emerges as a significant candidate for the molecular based of primary hyperTG.

Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-19T14:08:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kato_LarissaSayuri_M.pdf: 3085711 bytes, checksum: 2c9b592f72e52ceb332be3af215a87fe (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: O estudo das vias de sinalização envolvidas no metabolismo energético é de grande relevância fisiológica, uma vez que um desequilíbrio da homeostase energética pode resultar em obesidade e/ou síndrome metabólica e aumento da mortalidade por doença cardiovascular. Estudos recentes de nosso grupo em três modelos experimentais que exibem distintos tipos de dislipidemias revelaram alterações significativas da composição corporal, gasto energético e padrão de ingestão alimentar. Neste trabalho estudamos a homeostase energética desses modelos dislipidêmicos avaliando: (1) a expressão e fosforilação da proteína quinase dependente de AMP (AMPK), um importante regulador do metabolismo energético, bem como de seu alvo, a enzima acetil-CoA carboxilase (ACC), em fígado e músculo esquelético de camundongos hipoalfalipoproteinêmicos e hipercolesterolêmicos e (2) o efeito da alimentação pareada em animais hipertrigliceridêmicos que apresentam alterações de comportamento alimentar, metabolismo corporal e maior atividade do canal mitocondrial de potássio sensível ao ATP (mitoKATP). Considerando os animais hipoalfalipoproteinêmicos (transgênicos para CETP), os quais apresentam aumento de gasto energético global, verificamos que estes apresentam redução da massa relativa dos depósitos adiposos quando comparados os controles wild type (WT). O estudo da ativação da AMPK e da ACC mostra que o estado energético dos tecidos muscular e hepático parece não diferir nos animais CETP e WT. Tanto no fígado como no músculo dos animais CETP não houve alteração da massa e do estado de ativação da AMPK e da ACC. Estes resultados sugerem que não ocorrem variações significativas na síntese, armazenamento e "exportação" de lípides no fígado destes animais. Em relação ao músculo sóleo, pode-se concluir que não há alteração de síntese e catabolismo lipídico nos animais CETP. De modo geral, podemos dizer que a sinalização da AMPK não está ativada nestes tecidos e, portanto, que o maior metabolismo corporal observado nestes animais deve estar sendo causado por outros tecidos do organismo, por exemplo, o próprio tecido adiposo. Em animais machos e fêmeas hipercolesterolêmicas (LDLR0) observamos redução da massa corporal, porém sem alteração significativa da massa relativa dos depósitos adiposos quando comparados aos animais controles wild type. Os resultados sobre ativação da AMPK e da ACC mostram que o estado energético em tecidos periféricos é diferente nos animais LDLR0 e controles (WT). No fígado das fêmeas hipercolesterolêmicas observamos aumento da ativação da AMPK sem alteração significativa da fosforilação da ACC. Isso significa que não houve inibição da lipogênese ou ativação da beta-oxidação no fígado dos animais hipercolesterolêmicos, embora possa ter havido aumento de catabolismo de outros nutrientes. No músculo sóleo das fêmeas e dos machos não houve alteração de fosforilação de ambas AMPK e ACC. Pode-se então concluir que não há deprivação energética no músculo destes animais. Considerando o estudo em animais hipertrigliceridêmicos (HTG), quando submetidos ao regime de paired feeding (PF) observamos uma redução de 17% no consumo alimentar nas fêmeas e nos machos HTG quando comparados aos HTG alimentados ad libitum (ad lib). Isso levou a uma redução significativa do ganho de peso dos HTG-PF comparados aos WT-ad lib, em ambos os sexos. Os animais HTG-PF mantiveram a massa dos depósitos adiposos da carcaça semelhantes aos WT-ad lib e HTG-ad lib. No entanto, o depósito adiposo visceral das fêmeas HTG-ad lib é menor que dos WT-ad lib, enquanto nos machos, os HGT-PF apresentaram maior adiposo visceral que os HTG-ad lib. Quando comparados aos WT-ad lib, verificamos que as fêmeas HTG-PF mantiveram aumento significativo da atividade (abertura) do canal de potássio mitocondrial sensível ao ATP (mitoKATP) e da produção corporal de CO2. No entanto, nos machos HTG-PF houve fechamento dos mitoKATP, redução da produção de CO2 e manutenção da massa corporal. Assim, pode-se inferir que o metabolismo corporal (produção de CO2) reflete o aumento do metabolismo celular causado por aumento da atividade do mitoKATP que desacopla levemente as mitocôndrias e que estas adaptações são revertidas pela restrição alimentar nos machos, mas não nas fêmeas HTG / Abstract: An imbalance of energy homeostasis can result in obesity and/or metabolic syndrome and increased mortality from cardiovascular disease. Recent studies by our group in three experimental models that exhibit different types of dyslipidemia have shown significant changes in body composition, energy expenditure and food intake. In this work we studied the energy homeostasis in these models through: (1) quantifying the expression and phosphorylation of AMP-dependent protein kinase (AMPK), a key regulator of energy metabolism, as well as its target, the enzyme acetyl-CoA carboxylase (ACC) in liver and skeletal muscle in hypoalphalipoproteinemic and hypercholesterolemic mice and (2) the effect of paired feeding regimen on hypertriglyceridemic mice that present increased food intake, body CO2 production and increased activity of the mitochondrial potassium channel sensitive to ATP (mitoKATP). Considering the hypoalphalipoproteinemic mice (transgenic for CETP), which show an increased overall energy expenditure, we found that these mice have reduced relative fat depot mass when compared to wild type controls (WT). Western blot analyses showed that, in both tissues, liver and muscle, there were no changes in mass and state of activation of AMPK and ACC in CETP compared to WT mice. These results suggest that no significant variations in the synthesis, storage and secretion of lipids in the liver of these mice. Regarding the soleus muscle, these results suggest that there is no change in lipid synthesis and catabolism in CETP mice. Overall we may say that AMPK signaling is not activated in liver and muscle tissues and, therefore, that the increased body metabolism observed in these CETP mice must be caused by other body tissues, for example, the adipose tissue itself. In hypercholesterolemic male and female mice (LDLR0) we observed a reduction in body mass, but no significant change in the relative mass of fat depots when compared to WT. The results on activation of AMPK and ACC show that the liver of LDLR0 females had increased activation of AMPK without significant change in the phosphorylation of ACC. This means that there was no inhibition of lipogenesis and activation of ?-oxidation in the liver of hypercholesterolemic mice, although there may have been increased catabolism of other nutrients. In the soleus muscle of females and males there were no changes in the phosphorylation state of both AMPK and ACC. Then, we can conclude that there is no energy deprivation in the muscle of these LDLR0 mice. Considering the study with hypertriglyceridemic (HTG) mice, when subjected to the paired feeding (PF) we observed a 17% reduction in food intake of females and males when compared to HTG mice fed ad libitum (ad lib). This led to a significant reduction in HTG-PF weight gain compared to WT-ad lib in both sexes. HTG-PF mice retained the mass of carcass fat deposits similar to WT and HTG ad lib. Compared to WT-ad lib, HTG-PF mice maintained significant increased activity (opening) of the mitoKATP and body CO2 production. These data showed that the regimen of paired feeding in which HTG mice were submitted did not change the high rate body metabolism and mitochondrial resting respiration observed in HTG-ad lib mice. These results suggest that the metabolic adaptation of HTG (higher activity of mitoKATP) is not sensitive to changes in food restriction and compromises the rate of body growth / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Le syndrome de chylomicronémie multifactorielle (MCS) est une maladie complexe au cours de laquelle les valeurs de triglycérides (TG) dépassent 10 mmol/L. Le MCS se manifeste à l'âge adulte et a une prévalence d’environ 1 adulte sur 600 au Québec. Deux conditions doivent être réunies pour développer cette maladie : une composante génétique (oligogénique ou polygénique) ainsi que la présence de facteurs de risque reliés au style de vie (une alimentation riche en gras et en sucres raffinés, une consommation excessive d'alcool, un diabète non contrôlé ou l'obésité). Le MCS est une condition de santé grave, puisqu’il augmente considérablement le risque de pancréatites aigües et peut doubler le risque de maladies cardiovasculaires. Actuellement, il n’y a pas d’étude d’intervention nutritionnelle, réalisée dans cette population, qui permette de connaitre l’approche nutritionnelle la plus bénéfique. Ce mémoire présente les résultats d’une étude croisée randomisée dont l’objectif était d’évaluer l’impact d’une diète faible en lipides et d’une diète faible en glucides sur le profil lipidique à jeun et postprandial chez des patients atteints de MCS en fonction de la présence d’un variant rare à l’état hétérozygote du gène de la lipoprotéine lipase (LPL). Les résultats de cette étude suggèrent qu’une diète faible en lipides permettrait une diminution plus importante des TG chez les sujets porteurs d’un variant rare à l’état hétérozygote de la LPL et pourrait ultimement contribuer à réduire le risque de pancréatite aigüe sur le long terme. / Multifactorial chylomicronemia syndrome (MCS) is a complex disease in which triglyceride (TG) values exceed 10 mmol/L. MCS occurs in adulthood and has a prevalence of approximately 1 in 600 adults in Quebec. Two conditions must be met to develop this disease: a genetic component (oligogenic or polygenic) as well as the presence of lifestyle risk factors (a diet high in fat and refined sugars, excessive alcohol consumption, uncontrolled diabetes or obesity). MCS is a serious health condition, as it significantly increases the risk of acute pancreatitis and can double the risk of cardiovascular disease. Currently, there are no nutritional intervention studies conducted in this population to determine the most beneficial nutritional approach. This thesis presents the results of a randomized crossover study whose objective was to evaluate the impact of a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on the fasting and postprandial lipid profile in patients with SCD according to the presence of a rare heterozygous lipoprotein lipase (LPL) gene variant. The results of this study suggest that a low-fat diet would result in a greater reduction in TGs in subjects with a rare heterozygous variant of LPL and may ultimately help reduce the risk of acute pancreatitis in the long term.

Purpose: To 1) critically appraise available randomized controlled trials (RTCs) addressing the efficacy of long-chain ω-3 fatty acids as a secondary prevention agent of hypertriglyceridemia, and 2) make recommendations for clinical practice. Data Sources: All RCTs identified from several databases from 1993-2003 were reviewed by two independent reviewers who extracted data from each study and used the previously tested Boyack and Lookinland Methodological Quality Index (MQI) to determine study quality. Results: Ten studies reported long-chain ω-3 fatty acids to be effective in the treatment of hypertriglyceridemia. The average decrease in triglycerides (TG) was 29%, total cholesterol (TC) 11.6%, very low density lipoprotein (VLDL) 30.2%, and low-density lipoprotein (LDL) 32.5%. One study found LDLs to increase by 25%. The average increase in high-density lipoprotein (HDL) was 10%. The overall average MQI score was 36% (26%-54%). Many of the RCTs had serious shortcomings including short duration, lack of a power analysis, no intention to treat analysis, no report of blind assessment of outcome, and lack of dietary control as a confounding variable. Conclusions/Implications: Overall study methodology was weak. Although the evidence supporting the use of long-chain ω-3 fatty acids in the secondary prevention of hypertriglyceridemia is reasonably strong, until there are larger RCTs of stronger methodological quality, it is not recommended to treat hypertriglyceridemia with ω-3 fatty acid supplementation in lieu of lipid lowering medications.

L’hyperchylomicronémie familiale est un trait monogénique caractérisé par un taux de triglycérides plasmatiques à jeun supérieur à 10 mmol/L (la normale étant de 1,7 mmol/L). L’hyperchylomicronémie familiale est le plus souvent causée par une déficience dans le gène LPL (pour lipoprotéine lipase). La déficience en lipoprotéine lipase (LPLD) est aussi associée à un risque élevé de pancréatite. La pancréatite en soi est reconnue comme un trait complexe génétique dont plusieurs gènes sont associés à sa susceptibilité. Étant donné l’expression variable de la pancréatite chez les patients LPLD, les résultats de ce mémoire présentent certains facteurs génétiques pouvant être responsables du risque de l’expression de la pancréatite aigüe récurrente chez les sujets LPLD. L’analyse par séquençage des régions codantes et promotrices des gènes CTRC (pour « Chymotrypsin C ») et SPINK1 (pour « Serine protease inhibitor Kazal type 1 ») a été effectuée chez 38 patients LPLD et 100 témoins. Ces deux gènes codent pour des protéines impliquées dans le métabolisme des protéases au niveau du pancréas et ont déjà été associés avec la pancréatite dans la littérature. Notre étude a permis d’identifier une combinaison de deux polymorphismes (CTRC-rs545634 et SPINK1-rs11319) associée significativement avec la récidive d’hospitalisations pour douleur abdominale sévère ou pour pancréatite aigüe récurrente chez les patients LPLD (p<0,001). Ces résultats suggèrent que le risque de récidive de pancréatite chez les patients LPLD peut être influencé par des variants dans des gènes de susceptibilité à la pancréatite. L’identification de biomarqueurs génétiques améliore la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la pancréatite chez les patients LPLD ce qui, par conséquent, permet de mieux évaluer et caractériser les risques de pancréatite afin d'adapter un plan d'intervention préventif pour ces patients. / Familial hyperchylomicronemia is a monogenic trait characterized by an increased fasting plasma triglyceride levels ≥ 10 mmol/L (normal is 1.7 mmol/L). Familial hyperchylomicronemia is most often caused by a deficiency in the LPL gene. Lipoprotein lipase deficiency (LPLD) is also associated with an increased risk of pancreatitis. Pancreatitis is recognized as a complex genetic trait and several genes are associated with its susceptibility. Considering the variable expression of pancreatitis in LPLD patients, results of this manuscript demonstrate that genetic factors may be responsible of the increased risk of recurrent acute pancreatitis episodes in LPLD subjects. The sequencing analysis of the coding and promoters regions of CTRC gene (for Chymotrypsin C) and SPINK1 gene (for Serine protease inhibitor Kazal type 1) was performed. These two genes encode proteins involved in the metabolism of the pancreas proteases and have been associated with pancreatitis in literature. A combination of two polymorphisms (CTRC-rs545634 and SPINK1-rs11319) have been identified and associated with recurrent hospitalizations for severe abdominal pain or recurrent acute pancreatitis in LPLD patients (p <0.001). These results suggest that the risk of recurrent episodes of pancreatitis in LPLD patients may be influenced by variants in susceptibility genes. The identification of genetic biomarkers improves the understanding of the pathophysiological mechanisms of pancreatitis in LPLD patients which therefore helps to assess and characterize the risk of pancreatitis to adapt preventive intervention plan for these patients.

O tecido adiposo marrom (TAM), caracterizado pela presença da proteína termogênica UCP-1, é conhecido há muitas décadas como um tecido termogênico em mamíferos, porém sua significância clínica em humanos era considerada pequena, com exceção de neonatos, até que o desenvolvimento e uso de métodos de PET-FDG terem demonstrado que humanos adultos também possuem TAM ativo, especialmente após exposição ao frio. Essa descoberta levou a um enorme aumento nas pesquisas sobre o assunto, já que sua ativação, levando a um aumento do gasto energético, poderia, pelo menos na teoria, ser uma possível arma no tratamento da obesidade e diabetes tipo 2 e sua redução ou ausência ser uma causa de ganho de peso. Muitos compostos vêm sendo estudados como possíveis recrutadores e ativdadores desse tecido. A melatonina é um deles, embora nenhum estudo tenha sido feito em humanos. A melatonina, um hormônio pineal sintetizado à noite com um papel crítico na sincronização do ritmo circadiano, é estudado há várias décadas como um regulador chave do metabolismo energético em diversas espécies animais. Ratos pinealectomizados ganham peso e tem distúrbios metabólicos durante sua vida, e a suplementação noturna de melatonina, reverte estas alterações, sem redução da ingesta alimentar. Devido a isso, uma hipótese é que o papel central da melatonina no metabolismo energético inclui sua função no gasto energético, possivelmente relacionado à ativação do TAM. Muitos modelos experimentais, a maioria em animais hibernantes, demonstraram o papel da melatonina no recrutamento do TAM. Nesse estudo, o objetivo é determinar se a suplementação de melatonina para indivíduos e animais de experimentação (ratos Wistar) deficientes de melatonina aumenta sua ativação. Foi encontrado que, em ratos Wistar, animais pinelaectomizados possuem uma capacidade termogênica do TAM reduzida após exposição ao frio comparado com a temperatura ambiente, e a suplementação de melatonina normaliza essa capacidade termogênica. Esse dado sugere um papel da melatonina na resposta máxima de ativação do TAM após um desafio ao frio agudo. Também foi observado um aumento de expressão de UCP-1 (RNA) em animais repostos com melatonina, tanto em controles como em pinealectomizados, e animais pinealectomizados não repostos apresentam uma expressão de UCP-1 menor que um grupo controle. Em humanos, a suplementação de melatonina aumenta o volume e atividade do TAM em quatro indivíduos pinealectomizados (por tumores pineais) com baixo nível de melatonina no basal, analisado por tomografia de emissão de prótons acoplada a ressonância magnética (PET-RM). Embora a análise do TAM em ambos os protocolos tenha sido distinta, seus resultados apontam para a mesma regulação positiva do TAM pela melatonina. A termografia infravermelha (TIV) foi também realizada em humanos, com aumento de atividade de TAM após exposição ao frio, poréma correlação entre as respostas com a TIV e o PET-RM foi moderada e não significativa. Diferenças entre o protocolo frio e limitação da TIV em indivíduos mais obesos podem ter contribuído para esses resultados. Uma relação positiva da suplementação de melatonina nos lípides (principalmente colesterol e triglicérides) também foi encontrada, porém sem impacto na gordura hepática / Brown adipose tissue (BAT), characterized by the presence of the thermogenic protein UCP-1 have long been known as a thermogenic tissue in mammals, however its significance in humans was considered minor, with the exception of newborns, until FDG-PET exams demonstrated that human adults still have active BAT, especially after cold exposure. This prompted to an incredible increase in research on the field, since its activation, leading to increased energy expenditure could, at least theoretically, be a possible tool for the treatment of obesity and type 2 diabetes and its reduction or absence be a cause of weight gain. Many compounds aiming to recruit and activate BAT have been studied. Melatonin has been one of them, although no study has been performed in humans. Melatonin, a pineal hormone synthetized at night with a critical role in the synchronization of circadian rhythms, has long been studied as a key regulator of energy metabolism in many animal species. Pinealectomized rats gain weight and have metabolic disturbances during life, and the circadian supplementation of melatonin, at night, reverts these alterations, without decrease in energy intake. Due to that, it is hypothesized that a main role of melatonin in energy metabolism includes its action on energy expenditure, possibly related to activation of BAT. Many experimental models, mainly in hibernating animals, have shown a role of melatonin on BAT recruitment. In the present study, we ought to determine if the supplementation of melatonin for melatonin deficient subjects and experimental animals (Wistar rats) increases BAT activation. We found, in Wistar rats, that pinealectomized animals have a reduced BAT thermogenic capacity after acute cold exposure compared with ambient temperature, and melatonin supplementation in this animals leads to normalization of BAT thermogenic capacity. This data suggests a role of melatonin in improving the maximal response of BAT after an acute challenge. We also found that melatonin supplementation increases UCP-1 RNA expression both in control and pinealectomized rats, and pinealectomized rats without supplementation have a reduced UCP-1 expression compared with controls. In humans, we found that melatonin supplementation increased BAT volume and activity in four pinealectomized (due to pineal tumors) individuals with low melatonin at baseline, analyzed by Positron Emission Tomography associated with magnetic resonance (PET-MR). Although the analysis of BAT in both studies was different, their results point to the same positive regulation of BAT by melatonin. We also performed infrared termography (IRT) in humans, but the results were not conclusive since although we also found an increase in BAT activity measured in Watts, the correlation between the methods was moderate. The difference may be due to different protocols of cold exposure between methods, probably inadequate in IRT, as well as maybe to a limitation of IRT in more obese individuals. We also found that melatonin supplementation in melatonin deficient humans may have a positive impact on blood lipid concentrations, (mainly total cholesterol and triglycerides) but, at least for the time studied, does not appear to have an impact on liver fat

Introdução: O consumo de frutas, legumes e verduras é pouco frequente entre os adolescentes, e o possível efeito deste consumo na saúde cardiovascular durante esta faixa etária é indefinido. Objetivo: Verificar se existe associação entre o consumo de frutas, legumes e verduras e indicadores de risco cardiovascular em adolescentes (obesidade abdominal, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica, e síndrome metabólica). Métodos: Registrou-se esta revisão sistemática no PROSPERO (CRD42013004818) para realizar uma revisão sistemática em seis bases de dados eletrônicas (Biomed Central, CINAHL, MEDLINE, PsycINFO, Scopus, Web of Science). Considerou-se o período desde a criação destas bases de dados até sete de Dezembro de 2015 como data mais recente para a atualização das buscas. A estratégia de busca utilizou os seguintes grupos de descritores: faixa etária; frutas, legumes e verduras; indicadores de risco cardiovascular; estudos transversais ou coorte. Os critérios de elegibilidade foram: Artigos em Inglês, Espanhol e Português? estudos originais? amostra composta de adolescentes (dez a 19 anos de idade segundo a organização mundial de saúde); descritores de acordo com os indicadores de risco cardiovascular estabelecidos para adolescentes. Artigos potencialmente elegíveis foram selecionados por dois revisores separadamente. Resultados: Foram identificados 5632 artigos. Após a leitura dos títulos e resumos, 102 artigos potencialmente relevantes permaneceram para a leitura na íntegra. Após seleção, 11 artigos preencheram os critérios de elegibilidade e foram incluídos (dez transversais, uma coorte). As principais razões para a exclusão dos estudos foram classificação da adolescência diferente da preconizada pela Organização Mundial de Saúde, o consumo de frutas, legumes e verduras analisado como parte de um padrão alimentar (por exemplo, juntamente com peixes, laticínios ou cereais), e os indicadores de risco cardiovascular que não foram especificados ou que diferiram das definições estabelecidas. Os artigos avaliaram a ingestão de frutas, legumes e verduras em diversas unidades de medida, utilizando-se questionários de frequência de consumo alimentar (54.5%), recordatório alimentar de 24 horas (27.3%) e registro alimentar (18.2%). Além disso, o consumo de frutas, legumes e verduras foi avaliado separadamente (54.5%), em conjunto (36.4%), apenas legumes e verduras (9.1%), e um estudo incluiu suco de frutas (9.1%). Um terço dos estudos mostraram associações significativas entre o consumo de frutas, legumes e verduras e a pressão arterial sistólica, obesidade abdominal, triglicérides, HDL colesterol e síndrome metabólica. Conclusão: As associações entre o consumo de frutas, legumes e verduras e indicadores de risco cardiovascular em adolescentes são inconsistentes. Isto se deve provavelmente à heterogeneidade nos métodos utilizados para avaliar/classificar o consumo e/ou definir o risco cardiovascular neste grupo etário. Uma vez que os benefícios deste consumo já são bem estabelecidos na saúde cardiovascular de adultos, ainda são necessários estudos adicionais que abordem alta qualidade metodológica para melhor compreender esse fenômeno nos adolescentes / Background: Fruit and vegetable consumption is infrequent among adolescents, and the possible effect of this consumption on cardiovascular health during this age group is undefined. Aim: To investigate the association between fruit and vegetable consumption on cardiovascular risk indicators in adolescents (abdominal obesity, hyperglycemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, hypertension and metabolic syndrome). Methods: This systematic review was registered in PROSPERO (CRD42013004818), and a systematic review searching electronic databases (Biomed Central, CINAHL, MEDLINE, PsycINFO, Scopus, Web of Science) from inception to December 7, 2015 was conducted. The search strategy used the following sets of descriptors related to: age group; fruits and vegetables; cardiovascular risk indicators; cross-sectional and cohort studies. Eligibility criteria were: Articles in English, Spanish and Portuguese; original studies; sample of adolescents (10-19 year-old according to World Health Organization); descriptors according to the cardiovascular risk indicators. Potentially eligible articles were selected by two reviewers separately. Results: A total of 5632 articles were identified. After reading the titles and abstracts, 102 potentially relevant articles remained for full reviewed. After selection, 11 articles meeting the inclusion criteria were included (10 cross-sectional; 1 cohort). The main reasons for study exclusion were misclassifying adolescence, assessing fruits and vegetables as part of a food pattern (for example, together with fish, dairy, or cereal), and cardiovascular risk indicators that were not specified or that differed from the definitions established. Articles evaluated fruit and vegetable intake in diverse units, using food frequency questionnaires (54.5%), 24-hour-dietary-recalls (27.3%), and food records (18.2%). In addition, fruit and vegetable consumption were assessed separately (54.5%), together (36.4%), or only vegetables (9.1%); and 1 article included fruit juice (9.1%). A third of the studies showed significant inverse associations of fruit and vegetable intake with systolic blood pressure, abdominal obesity, triglycerides, HDL cholesterol, and metabolic syndrome. Conclusion: The associations between fruit and vegetable consumption and adolescent cardiovascular risk indicators are inconsistent. Since the benefits of this consumption are well established in adult cardiovascular health, further studies are necessary, addressing high methodological quality to better understand this phenomenon in adolescents

O tecido adiposo marrom (TAM), caracterizado pela presença da proteína termogênica UCP-1, é conhecido há muitas décadas como um tecido termogênico em mamíferos, porém sua significância clínica em humanos era considerada pequena, com exceção de neonatos, até que o desenvolvimento e uso de métodos de PET-FDG terem demonstrado que humanos adultos também possuem TAM ativo, especialmente após exposição ao frio. Essa descoberta levou a um enorme aumento nas pesquisas sobre o assunto, já que sua ativação, levando a um aumento do gasto energético, poderia, pelo menos na teoria, ser uma possível arma no tratamento da obesidade e diabetes tipo 2 e sua redução ou ausência ser uma causa de ganho de peso. Muitos compostos vêm sendo estudados como possíveis recrutadores e ativdadores desse tecido. A melatonina é um deles, embora nenhum estudo tenha sido feito em humanos. A melatonina, um hormônio pineal sintetizado à noite com um papel crítico na sincronização do ritmo circadiano, é estudado há várias décadas como um regulador chave do metabolismo energético em diversas espécies animais. Ratos pinealectomizados ganham peso e tem distúrbios metabólicos durante sua vida, e a suplementação noturna de melatonina, reverte estas alterações, sem redução da ingesta alimentar. Devido a isso, uma hipótese é que o papel central da melatonina no metabolismo energético inclui sua função no gasto energético, possivelmente relacionado à ativação do TAM. Muitos modelos experimentais, a maioria em animais hibernantes, demonstraram o papel da melatonina no recrutamento do TAM. Nesse estudo, o objetivo é determinar se a suplementação de melatonina para indivíduos e animais de experimentação (ratos Wistar) deficientes de melatonina aumenta sua ativação. Foi encontrado que, em ratos Wistar, animais pinelaectomizados possuem uma capacidade termogênica do TAM reduzida após exposição ao frio comparado com a temperatura ambiente, e a suplementação de melatonina normaliza essa capacidade termogênica. Esse dado sugere um papel da melatonina na resposta máxima de ativação do TAM após um desafio ao frio agudo. Também foi observado um aumento de expressão de UCP-1 (RNA) em animais repostos com melatonina, tanto em controles como em pinealectomizados, e animais pinealectomizados não repostos apresentam uma expressão de UCP-1 menor que um grupo controle. Em humanos, a suplementação de melatonina aumenta o volume e atividade do TAM em quatro indivíduos pinealectomizados (por tumores pineais) com baixo nível de melatonina no basal, analisado por tomografia de emissão de prótons acoplada a ressonância magnética (PET-RM). Embora a análise do TAM em ambos os protocolos tenha sido distinta, seus resultados apontam para a mesma regulação positiva do TAM pela melatonina. A termografia infravermelha (TIV) foi também realizada em humanos, com aumento de atividade de TAM após exposição ao frio, poréma correlação entre as respostas com a TIV e o PET-RM foi moderada e não significativa. Diferenças entre o protocolo frio e limitação da TIV em indivíduos mais obesos podem ter contribuído para esses resultados. Uma relação positiva da suplementação de melatonina nos lípides (principalmente colesterol e triglicérides) também foi encontrada, porém sem impacto na gordura hepática / Brown adipose tissue (BAT), characterized by the presence of the thermogenic protein UCP-1 have long been known as a thermogenic tissue in mammals, however its significance in humans was considered minor, with the exception of newborns, until FDG-PET exams demonstrated that human adults still have active BAT, especially after cold exposure. This prompted to an incredible increase in research on the field, since its activation, leading to increased energy expenditure could, at least theoretically, be a possible tool for the treatment of obesity and type 2 diabetes and its reduction or absence be a cause of weight gain. Many compounds aiming to recruit and activate BAT have been studied. Melatonin has been one of them, although no study has been performed in humans. Melatonin, a pineal hormone synthetized at night with a critical role in the synchronization of circadian rhythms, has long been studied as a key regulator of energy metabolism in many animal species. Pinealectomized rats gain weight and have metabolic disturbances during life, and the circadian supplementation of melatonin, at night, reverts these alterations, without decrease in energy intake. Due to that, it is hypothesized that a main role of melatonin in energy metabolism includes its action on energy expenditure, possibly related to activation of BAT. Many experimental models, mainly in hibernating animals, have shown a role of melatonin on BAT recruitment. In the present study, we ought to determine if the supplementation of melatonin for melatonin deficient subjects and experimental animals (Wistar rats) increases BAT activation. We found, in Wistar rats, that pinealectomized animals have a reduced BAT thermogenic capacity after acute cold exposure compared with ambient temperature, and melatonin supplementation in this animals leads to normalization of BAT thermogenic capacity. This data suggests a role of melatonin in improving the maximal response of BAT after an acute challenge. We also found that melatonin supplementation increases UCP-1 RNA expression both in control and pinealectomized rats, and pinealectomized rats without supplementation have a reduced UCP-1 expression compared with controls. In humans, we found that melatonin supplementation increased BAT volume and activity in four pinealectomized (due to pineal tumors) individuals with low melatonin at baseline, analyzed by Positron Emission Tomography associated with magnetic resonance (PET-MR). Although the analysis of BAT in both studies was different, their results point to the same positive regulation of BAT by melatonin. We also performed infrared termography (IRT) in humans, but the results were not conclusive since although we also found an increase in BAT activity measured in Watts, the correlation between the methods was moderate. The difference may be due to different protocols of cold exposure between methods, probably inadequate in IRT, as well as maybe to a limitation of IRT in more obese individuals. We also found that melatonin supplementation in melatonin deficient humans may have a positive impact on blood lipid concentrations, (mainly total cholesterol and triglycerides) but, at least for the time studied, does not appear to have an impact on liver fat

Orientador: Eliana Cotta de Faria / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T15:03:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kinchoku_Harumi_M.pdf: 2499549 bytes, checksum: e5ef36d494fba41f42bf6fe5ac2c96dc (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Os principais determinantes da dieta que elevam as concentraçoes de LDL-C sao as gorduras saturadas, gorduras trans e, em menor grau, o colesterol da dieta. O aumento relativo na proporçao de carboidratos resulta em dislipidemia caracterizada pelo aumento das concentrações plasmáticas de TG e VLDL-C, baixas concentrações de HDL-C, razão C:HDL aumentada e, algumas vezes, a presença de partículas de LDL-C pequenas e densas.O propósito deste estudo foi avaliar o impacto do aconselhamento nutricional exclusivo em portadores de dislipidemias,verificando a resposta entre sexos e entre faixas etárias (<60 anos e = 60 anos) e a influência do tempo no tratamento (3,6 e 12 meses). Participaram do estudo 129 sujeitos, 56 homens e 73 mulheres com idade entre 20 a 73 anos sem uso de medicaçao hipolipemiante por no mínimo 30 dias antes e durante o tratamento, e com pelo menos três meses de seguimento nutricional. Para hipercolesterolemia foi orientada a restrição de gorduras saturadas (<7% do VET) e colesterol (<200 mg/dL) e, para hipertrigliceridemia a restriçao de carboidratos simples, bebidas alcoólicas e, restrição de gorduras totais (<20% do VET) para TG>300 mg/dL. Na presença de sobrepeso ou obesidade foi orientada dieta hipocalórica com redução gradativa das calorias. As concentrações de colesterol (C), LDL-C, e triglicérides (TG) foram significativamente reduzidas na população estudada em 14%, 5%, 30% respectivamente. No primeiro trabalho, em que foi avaliada a influência do tempo de aconselhamento nutricional comparado ao período basal, as respostas significativas às orientações dietéticas com três meses foram: para C (-16%), LDL-C (-0,1%) e não HDL-C (-19%); com seis meses para C (-13%), TG (-30%), LDL-C (-9%), nao HDL-C (-17%), Castelli I (-14%) e Castelli II (-4%) e, com 12 meses para C (-14%), TG (-27%) e Castelli I (-13%). As concentrações plasmáticas de HDL-C e o peso corporal não se modificaram. Entre os sexos (trabalho 2) foi observado uma redução de 16% para C e 36% para TG em homens, e de 12% para C, 12% para LDL-C, e 26% para TG nas mulheres e, entre faixa etária de 15% para C, 2% para LDL-C e 33% para TG nos adultos e 14% para C nos idosos. O aumento na concentração de HDL-C foi significativa em homens em relação às mulheres (+5% e -4 %) com hiperlipidemia mista.Todos os participantes responderam ao aconselhamento nutricional reduzindo as concentrações de C, TG, LDL-C e a nao HDL-C. O tempo de orientação dietética não modificou as respostas em lípides e lipoproteínas plasmáticos; sendo o tempo de três meses suficiente para observar os efeitos benéficos da dieta. Um maior número de parâmetros foi reduzido com seis meses indicando que a partir de sexto mês houve um efeito mais abrangente da dieta. Homens e adultos foram mais responsivos à orientação nutricional. As respostas foram maiores que os coeficientes de variação biológico para cada parâmetro avaliado exceto para LDL-C.Recomenda-se a aplicação desta experiência terapêutica positiva em outros Serviços de Saúde por se tratar de uma terapia de baixo custo podendo também contribuir na prevenção e controle de doença cardiovascular / Abstract: The strongest dietary determinants of elevated LDL cholesterol concentrations are dietary saturated fatty acid and trans fatty acid intakes to a lesser extent, dietary cholesterol and excess body weight The aim of the present study was to evaluate the responses plasma lipid to nutritional counseling on dyslipidemic outpatients and analyze their responses by gender and age and analyzing the influence of time (3, 6 and 12 months) of treatment. One-hundred and twenty nine dyslipidemic subjects i.e. 56 males and 73 females aged 20 - 73 years comprised this study. No medication was used 30 days before and during following the diet as part of the inclusion criteria. Patients with hypercholesterolemia were oriented to follow the NCEP step 2 diet, and those with hypertriglyceridemia were oriented to restrict simple carbohydrates and alcoholic beverage and, in presence of TG >300 mg/dl, to use low fat diet (=20%). After nutritional counseling plasma cholesterol (C) concentrations, LDL-C, and triglycerides (TG) were significantly reduced in the population sample by (14%, 5%, 30%), respectively. The response were significant after 3 months for C (-16%), LDL-C (-0,1%) and NHDL-C (-19%), after 6 months for C (-13%), TG (-30%), LDL-C (-9%), NHDL-C (-17%), Castelli I (-14%) and Castelli II (-4%) and, after 12 months for C (-14%), TG (-27%) and Castelli I (-13%). No change was detected in plasma HDL-cholesterol and body weight, after nutritional counseling. Between sexes plasma concentrations reduced for C and TG by 16%, and 36% in men, and by 12% and 26% and 12% for LDL-C in women, and between age by 15% to C, 2% to LDL-C and 33% to TG in middle age and, 14% for C in elderly people. HDL cholesterol concentration was significantly higher in men than in women with mixed hyperlipidemia (+5% and -4 %). All participants responded to nutritional counseling reducing C, TG, LDL-C, NHDL-C, LDL-C. The nutritional counseling time did not modify the responses of plasma lipids and lipoproteins. After 3 months, beneficial effects of the diet were observed, and the higher number of parameters were reduced after 6 month showing a broader actions of diet. Men and adults patients presented better responses to nutritional counseling. The responses to nutritional counseling were higher than coefficient biology variation for each parameter evaluated except to LDL-C. We recommend this positive experience is recommended to other Health Service because is low cost treatment and also contribute in prevention and control of risk factors for cardiovascular disease / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Introdução: O consumo de frutas, legumes e verduras é pouco frequente entre os adolescentes, e o possível efeito deste consumo na saúde cardiovascular durante esta faixa etária é indefinido. Objetivo: Verificar se existe associação entre o consumo de frutas, legumes e verduras e indicadores de risco cardiovascular em adolescentes (obesidade abdominal, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica, e síndrome metabólica). Métodos: Registrou-se esta revisão sistemática no PROSPERO (CRD42013004818) para realizar uma revisão sistemática em seis bases de dados eletrônicas (Biomed Central, CINAHL, MEDLINE, PsycINFO, Scopus, Web of Science). Considerou-se o período desde a criação destas bases de dados até sete de Dezembro de 2015 como data mais recente para a atualização das buscas. A estratégia de busca utilizou os seguintes grupos de descritores: faixa etária; frutas, legumes e verduras; indicadores de risco cardiovascular; estudos transversais ou coorte. Os critérios de elegibilidade foram: Artigos em Inglês, Espanhol e Português? estudos originais? amostra composta de adolescentes (dez a 19 anos de idade segundo a organização mundial de saúde); descritores de acordo com os indicadores de risco cardiovascular estabelecidos para adolescentes. Artigos potencialmente elegíveis foram selecionados por dois revisores separadamente. Resultados: Foram identificados 5632 artigos. Após a leitura dos títulos e resumos, 102 artigos potencialmente relevantes permaneceram para a leitura na íntegra. Após seleção, 11 artigos preencheram os critérios de elegibilidade e foram incluídos (dez transversais, uma coorte). As principais razões para a exclusão dos estudos foram classificação da adolescência diferente da preconizada pela Organização Mundial de Saúde, o consumo de frutas, legumes e verduras analisado como parte de um padrão alimentar (por exemplo, juntamente com peixes, laticínios ou cereais), e os indicadores de risco cardiovascular que não foram especificados ou que diferiram das definições estabelecidas. Os artigos avaliaram a ingestão de frutas, legumes e verduras em diversas unidades de medida, utilizando-se questionários de frequência de consumo alimentar (54.5%), recordatório alimentar de 24 horas (27.3%) e registro alimentar (18.2%). Além disso, o consumo de frutas, legumes e verduras foi avaliado separadamente (54.5%), em conjunto (36.4%), apenas legumes e verduras (9.1%), e um estudo incluiu suco de frutas (9.1%). Um terço dos estudos mostraram associações significativas entre o consumo de frutas, legumes e verduras e a pressão arterial sistólica, obesidade abdominal, triglicérides, HDL colesterol e síndrome metabólica. Conclusão: As associações entre o consumo de frutas, legumes e verduras e indicadores de risco cardiovascular em adolescentes são inconsistentes. Isto se deve provavelmente à heterogeneidade nos métodos utilizados para avaliar/classificar o consumo e/ou definir o risco cardiovascular neste grupo etário. Uma vez que os benefícios deste consumo já são bem estabelecidos na saúde cardiovascular de adultos, ainda são necessários estudos adicionais que abordem alta qualidade metodológica para melhor compreender esse fenômeno nos adolescentes / Background: Fruit and vegetable consumption is infrequent among adolescents, and the possible effect of this consumption on cardiovascular health during this age group is undefined. Aim: To investigate the association between fruit and vegetable consumption on cardiovascular risk indicators in adolescents (abdominal obesity, hyperglycemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, hypertension and metabolic syndrome). Methods: This systematic review was registered in PROSPERO (CRD42013004818), and a systematic review searching electronic databases (Biomed Central, CINAHL, MEDLINE, PsycINFO, Scopus, Web of Science) from inception to December 7, 2015 was conducted. The search strategy used the following sets of descriptors related to: age group; fruits and vegetables; cardiovascular risk indicators; cross-sectional and cohort studies. Eligibility criteria were: Articles in English, Spanish and Portuguese; original studies; sample of adolescents (10-19 year-old according to World Health Organization); descriptors according to the cardiovascular risk indicators. Potentially eligible articles were selected by two reviewers separately. Results: A total of 5632 articles were identified. After reading the titles and abstracts, 102 potentially relevant articles remained for full reviewed. After selection, 11 articles meeting the inclusion criteria were included (10 cross-sectional; 1 cohort). The main reasons for study exclusion were misclassifying adolescence, assessing fruits and vegetables as part of a food pattern (for example, together with fish, dairy, or cereal), and cardiovascular risk indicators that were not specified or that differed from the definitions established. Articles evaluated fruit and vegetable intake in diverse units, using food frequency questionnaires (54.5%), 24-hour-dietary-recalls (27.3%), and food records (18.2%). In addition, fruit and vegetable consumption were assessed separately (54.5%), together (36.4%), or only vegetables (9.1%); and 1 article included fruit juice (9.1%). A third of the studies showed significant inverse associations of fruit and vegetable intake with systolic blood pressure, abdominal obesity, triglycerides, HDL cholesterol, and metabolic syndrome. Conclusion: The associations between fruit and vegetable consumption and adolescent cardiovascular risk indicators are inconsistent. Since the benefits of this consumption are well established in adult cardiovascular health, further studies are necessary, addressing high methodological quality to better understand this phenomenon in adolescents