La difficulté et la nécessité d'étudier l'organisation dynamique du génome ont poussé ces dernières années les expérimentateurs et les théoriciens à collaborer au développement de modèles théoriques de l'architecture chromosomique. Notre travail s’inscrit dans cet effort. En collaboration avec David Holcman et Assaf Amitaï (ENS Paris), nous avons développé une nouvelle méthode d'analyse de la mobilité de sites chromosomiques marqués avec des protéines fluorescentes. Notre analyse a permis de comparer la mobilité des différents sites du génome afin de comprendre comment l’organisation du noyau influe sur la mobilité de la chromatine, puis dans un second temps nos résultats ont permis d’établir un lien entre les mécanismes de réparation de l’ADN et la mobilité. Il a déjà été prouvé récemment (K. Bloom, 2013) que la mobilité des chromosomes est limitée par leur ancrage au SPB via leur centromère, mais l’étude de l'impact de l’ancrage télomérique sur la mobilité des chromosomes méritait d’être approfondi. Contrairement à ce qui est communément admis, nos résultats ont montré que les télomères ne sont pas fortement ancrés à la membrane nucléaire, de plus il existe une grande variabilité de leur mobilité cellule à cellule. Dans la plupart des cellules, l'interaction télomérique avec la membrane nucléaire est en effet suffisamment forte pour modifier la localisation des locus sub-télomériques mais trop faible pour impacter sa mobilité. Nos résultats ont également montré que les loci sub-télomériques ont une mobilité supérieure à celle des locus situés au milieu du bras chromosomique. Dans les cellules mutantes, la perte de l'intégrité du chromosome lors de l'induction d'une CDB entraîne l'apparition d’extrémités libres sur la chromatine. De manière similaire aux locus sub-télomériques, les extrémités libres des CDB présentent une mobilité plus élevée que les CDB du chromosome dont l'intégrité est préservée, ceci qui pouvant s'expliquer par un degré de liberté de mouvement supérieur des extrémités de la chromatine. Les cassures double-brin de l’ADN sont parmi les lésions les plus toxiques. La non- réparation ou une mauvaise réparation de ces cassures conduit à la mort cellulaire ou à des réarrangements chromosomiques qui sont à l’origine du développement de cancers chez l’homme. Lorsque que la cassure de l’ADN se produit la molécule d’ADN porteuse de l’information génétique est rompue sur les deux brins mais les deux extrémités de la cassure sont maintenues ensemble ce qui préserve l’intégrité du chromosome. En effet l’observation des extrémités de la cassure par microscopie grâce à des tags fluorescents situés de chaque côté de la cassure montre que celles-ci sont maintenues à proximité l’une de l’autre. Il existe donc un ou plusieurs mécanismes permettant à la cellule de préserver l’intégrité du chromosome. Des travaux précédents ont identifié le complexe MRX comme étant l’un des acteurs essentiels de ce mécanisme. Nos travaux ont permis d’identifier une seconde voie, complémentaire de MRX permettant d’assurer le maintien de l’intégrité chromosomique. Nous avons aussi pu observer que nos observations statiques concernant la proportion de cellules présentant des extrémités séparées était en réalité à l’échelle de la cellule le résultat d'un processus dynamique, les extrémités des chromosomes pouvant au cours du temps plusieurs fois se retrouver puis se séparer à nouveau. Afin de mieux comprendre les mécanismes de cohésion entre extrémités, nous avons pensé qu'il était essentiel de comprendre l'impact du recrutement des cohésines sur l'organisation 3D de la chromatine autour de la cassure. En effet, le recrutement de cohésines sur des dizaines de kilobases autour de la rupture est susceptible de générer l'assemblage d'une grande structure capable de modifier l'organisation 3D du chromosome à grande échelle. / The difficulty and the need to study the dynamic organization of the genome have pushed in recent years, experimenters and theorists to collaborate in the development of theoretical models of chromosomal architecture. Our work is a part of this effort. In collaboration with David Holcman and Assaf Amitaï (ENS Paris), we developped a new method of data analysis for the study of chromosomal sites tagged with fluorescent proteins. This new method allows us to extract from miscroscopy analysis a parameter named Kc characterizing constraints that restrict the mobility of the chromosomal locus. This new analysis was used to compare the mobility of different sites in the genome in order to understand how organization of the nucleus impacts chromatin mobility with the final aim of understanding the impact of this mobility on the regulation of DNA repair mechanisms. It was already proven recently (K. Bloom, 2013) that mobility of chromosomes is constrained by their anchoring to SPB by their centromeres, but little was known about the impact of telomeric sequences to nuclear membrane on chromosome mobility. Contrary to what is commonly accepted, our results showed that telomeres are not strongly anchored to the nuclear membrane. Within a cell population, it exists a high variability in telomere mobility, indeed most of the cells the telomeric interaction with the nuclear membrane is indeed strong enough to change the location of sub-telomeric loci but too weak to impact its mobility. Our results also showed that sub-telomeric loci have a higher mobility than loci located in the middle of the same chromosome arm. In mutant cells the loss of chromosom integrity upon the induction of a double-strand break leads to the apparition chromatin free extremities. Similarly to sub-telomerics loci, DSBs free extremities exhibit a higher mobility than DSBs in chromosome with a preserved integrity. In summary our study has shown that free ends of a chromatin fiber have a higher mobility than other monomers in the chain. This higher mobility is due to the higher level of freedom that chromatin extremities have. When DNA double strand break (DSB) is generated, the chromosome ends should become physically totally dissociated from one to another, making ensuing repair difficult. To overcome this dramatic event, the DNA damage response (DDR) takes in charge the implementation of a protein bridge that holds the two chromosome ends together and so preserve its integrity. In S. cerevisiae the MRX complex was already known for playing critical functions in early DSB extremities tethering. Several studies showed that a single DSB induces the formation of a ≈100 kb cohesin domain around the lesion. Our study suggests the late role played by cohesins in the emergence of an intra-chromosomal cohesive structure capable to maintain chromosomal integrity. The way of DSB extremities cohesion is established, is consistent with what is published on the recruitment of cohesins at DSBs. Our study also highlight the dynamical behavior of DSB extremities at the cell scale. Indeed once DSB extremities are separated, they alternate during several hours between a tethered and a separated state. We also analysed the impact of cohesins recruitment at DSBs at the chromosome scale. Our results establish a positive correlation between the level of cohesins loaded on the chromosome and the level of folding of the chromatin fiber. The analysis of the chronology of events leading to the preservation of chromosomal integrity upon DSB suggests that chromatin has an intrinsic property (not related to DNA damage response) preserving its integrity despite the apparition of DSBs. This property could potentially be due to short-range inter-nucleosomal interactions or to the presence of secondary structures formed by cohesines in the interphase genome. All these hypothesis should be further tested experimentally.

L’angiogenèse physiologique est un processus clé du développement embryonnaire et chez l’adulte. Une anomalie de la formation des vaisseaux sanguins est à l’origine de nombreuses pathologies. Une meilleure compréhension des mécanismes de l’angiogenèse est un pré-requis essentiel à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques ayant pour objectif d’inhiber ou stimuler cette angiogenèse pour mieux traiter l’ensemble de ces pathologies. Au cours de ces dernières années, les voies de signalisation Wnt/Fzd sont apparues comme jouant un rôle fondamental dans le développement vasculaire. Au début de cette thèse, un premier projet nous a permis de montrer le rôle important de Fzd7 dans le contrôle de la perméabilité vasculaire, in vitro et in vivo, via la voie canonique et la régulation des complexes jonctionnels dépendantes de la VE-cadhérine. La deuxième partie de ce travail s’est focalisé sur le rôle de Fzd7 dans la formation des vaisseaux. Nous avons mis en évidence que Fzd7 contrôle la vascularisation post-natale de la rétine chez la souris. La voie de signalisation Fzd7/DVL/β-caténine régule le sprouting et la prolifération des cellules endothéliale (CE) via l’activation de la voie Notch, tandis que la voie de signalisation de Fzd7 contrôle la migration des CE via la régulation de MMP2/9 indépendamment de la voie Notch. Enfin, la troisième partie de cette thèse a eu pour objectif d’étudier l’implication de Fzd7 sur l’angiogenèse pathologique. Nos résultats préliminaires indiquent que Fzd7 participe aux phases de vaso-oblitération et de néovascularisation dans un modèle de rétinopathie induite par l’oxygène chez la souris, suggérant que Fzd7 pourrait être une nouvelle cible dans le traitement des rétinopathies. / Physiological angiogenesis is a key process in embryonic development but also in adult. Abnormal formation of blood vessels is the cause of many diseases. A better understanding of the mechanisms of angiogenesis is an essential prerequisite for the development of new therapeutic strategies aimed to inhibit or stimulate angiogenesis to better address these pathologies. In recent years, the Wnt/Fzd signaling pathways appeared to play a key role in vascular development. At the beginning of this study, a first project allowed us to show the important role of Fzd7 in controlling vascular permeability in vitro and in vivo, through the canonical pathway and the regulation of VE-cadherin junctional complexes. The second and main part of this work focused on the role of Fzd7 in the formation of blood vessels. We have demonstrated that Fzd7 controls postnatal vascularization of mice retina. The signaling pathway Fzd7/DVL/β-catenin regulates the sprouting and proliferation of endothelial cells (EC) through activation of Notch signaling, but also controls EC migration through MMP2/9 but independently of the Notch pathway. Finally, the third part of this work aimed to study the involvement of Fzd7 on pathological angiogenesis. Our preliminary data indicate that Fzd7 regulates vaso-obliteration and neovascularization in a mice model of oxygen-induced retinopathy suggesting that Fzd7 could be a new target for the treatment of retinopathy.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de recherche intitulé " Contribution à la modélisation de l'Intégrité des Alimentations dans les System-in-Package", effectué chez NXP semi-conducteurs, se propose d'étudier l'intégrité des alimentations et des signaux dans un système complexe tel que le System-in-Package(SiP), les System-on-Chip(SoC) ou autres (PoP,...). C'est-à-dire la générations de perturbations électromagnétiques conduites dues à l'activité d'un système complexe sur son environnement d'intégration. Un bilan de puissance statique et dynamique permet de considérer l'influence de l'activité des fonctions numériques sur le système SiP. L'activité dynamique est représentée sous forme de profils canoniques caractérisés par la technologie de conception des fonctions logiques. Cette représentation en base tient compte du cadencement multi fréquentiel (ou multi-harmonique) du système. Un logiciel a été développé permettant d'extraire un profil d'activité numérique définit suivant la géométrie de la fonction, sa technologie et ses fréquences d'activation. Les fonctions analogiques et le réseau passif d'interconnexions sont modélisés au travers de fonctions de transfert et validés par une approche expérimentale (domaine fréquentiel et temporel) et en simulation. Cette analyse a permis de souligner les potentialités de la modélisation BBS (Broad Band Spice Model). Ceci a permis une modélisation multi-port globale de l'environnement d'intégration modélisé depuis le PCB jusqu'aux fonctions actives (PCB-Boitier-interconnexions-circuits). Les modèles extraits sont utilisables dans un environnement SPICE où l'ensemble du système est modélisé dans un environnement unique. La CO-MODÉLISATION et la CO-SIMULATION GLOBALES permettent la proposition de règles de conception et l'optimisation du découplage souligné par le potentiel du substrat de report PICS (Passive Integrating Component Substrate).

Dans les systèmes embarqués critiques, assurer la sûreté de fonctionnement est primordial du fait, à la fois, des exigences en sûreté dictées par les autorités de certification et des contraintes en sûreté de ces systèmes où des défaillances pourraient conduire à des évènements catastrophiques, voire la perte de vies humaines. Les architectures de ces systèmes sont aujourd'hui de plus en plus distribuées, s'appuyant sur des réseaux numériques complexes, ce qui pose la problématique de l'intégrité des communications. Dans ce contexte, nous proposons une approche bout en bout pour l'intégrité des communications, basée sur le concept du " canal noir " introduit par l'IEC 61508. Elle utilise les codes détecteurs d'erreurs CRC, Adler et Fletcher. Selon le niveau de redondance des systèmes, nous proposons une approche multi-codes (intégrité jugée sur un lot de messages) pour les systèmes dotés d'un niveau de redondance important et une approche mono-code (intégrité jugée sur chaque message) pour les autres cas. Nous avons validé ces propositions par des expérimentations évaluant le pouvoir de détection intrinsèque de chaque code détecteur et la complémentarité entre ces code en termes de pouvoir de détection, ainsi que leurs coûts de calcul avec une analyse de l'impact du type de leur implémentation et de l'environnement matériel (standard et embarqué : processeurs i7, STM32, TMS320C6657 et P2020). L'approche mono-code a été appliquée à un cas d'étude industriel : les futurs systèmes de commande de vol d'Airbus Helicopters. / In critical embedded systems, ensuring dependability is crucial given both dependability requirements imposed by certification authorities and dependability constraints of these systems where failures could lead to catastrophic events even loss of human lives. The architectures of these systems are increasingly distributed deploying complex digital networks which raise the issue of communication integrity. In this context, we propose an end to end approach for communication integrity. This approach is based on the "black channel" concept introduced by IEC 61508. It uses error detection codes particularly CRC, Adler and Fletcher. Depending on the redundancy level of targeted systems, we propose a multi-codes approach (integrity of a set of messages) for systems with an important redundancy level and a single- code approach (integrity per message) for the other cases. We validated our proposals through experiments in order to evaluate intrinsic error detection capability of each error detection code, their complementarity in terms of error detection and their computational costs by analyzing the impact of the type of implementation and the hardware environment (standard or embedded: i7, STM32, TMS320C6657 and P2020 processors). The single-code approach was applied to an industrial case study: future flight control systems of Airbus Helicopters.

La recherche du premier chapitre de ce mémoire a été menée en collaboration avec les co-chercheurs suivants: Catherine Olivier et Michel Bergeron. / Ce mémoire examine plusieurs questions d'éthique auxquelles font face les chercheurs universitaires en ce qui concerne la valorisation (le partage, la réutilisation et la commercialisation) des bases de données et des banques de matériel. Dans un premier temps, nous présentons les résultats d'une étude qualitative du point de vue de vingt deux chercheurs à l'Université de Montréal, qui révèle les nombreuses limitations à la valorisation, y compris le manque de ressources, le consentement à la recherche, la confidentialité des participants ou patients et la compétition entre chercheurs. Malgré ces limitations, le partage de bases et de banques est la forme de valorisation la plus acceptée par les chercheurs à l’Université de Montréal. De plus, ce partage est préconisé dans la documentation scientifique comme un idéal de la science. Dans un deuxième temps, nous démontrons que si le partage de bases et de banques est primae facie une norme éthique généralement acceptée, les limitations à cette norme devraient être davantage comprises et justifiées. Pour ce faire, nous présentons une analyse des limitations principales du partage des bases et des banques qui révèle que la plupart de ces limitations sont causées par des manquements à l’intégrité de la recherche (manque de collégialité ou de confiance). Dans un troisième temps, nous terminons en proposant des recommandations et des pistes de réflexion afin de susciter un plus grand partage éthique des bases de données et des banques de matériel tout en respectant certaines contraintes justifiables. / This master’s thesis focuses principally on the ethical issues faced by university researchers in the valorization (sharing, reuse and commercialization) of databases and material banks. First, I present the results of a qualitative study on the perceptions of 22 researchers at the Université de Montréal regarding various limitations to valorization, including the lack of resources, consent processes, participant confidentiality and competition between researchers. Despite these shortcomings, the sharing of databases and material banks is the mode of valorization most accepted by researchers at the University of Montreal. This sharing is advocated in the scientific literature as an ideal or norm of science. Second, I argue that if such sharing is prima facie ethical and beneficial, then practices which would limit sharing should be better understood and justified. I present an analysis of the main limitations to sharing which reveals that instances of a lack of integrity in research (that undermine collegiality or trust) are at the root of many of these limitations. Third, I conclude with reflections and general recommendations to achieve greater ethical sharing while still acknowledging the existence of certain justifiable constraints.

L’enjeu d’un patrimoine est sa transmission : celle-ci entre dans la définition même du mot patrimoine. La conservation n’est qu’un moyen au service de la transmission. Or il peut arriver que conservation et transmission entrent en conflit, en particulier pour ce qu’on appelle les patrimoines vivants – non seulement au sens biologique du terme, mais tout ce qui est défini dans le temps : paysage, ville, patrimoine immatériel, et, d’une manière ou d’une autre, presque tous les patrimoines. Le vivant est changeant et même mortel. On peut essayer de conserver un patrimoine en le rendant le plus solide possible sans qu’il y ait besoin de personne pour le gérer : on le conserve, mais on ne le transmet pas à de nouveaux gestionnaires. À l’inverse, la transmission implique le plus souvent une transformation. A partir d’exemples de patrimoine paysagers (vignobles, fleuve, routes, rivière urbaine), cette recherche examine quelles transformations conservent ce que l’on veut transmettre d’un patrimoine vivant / The stake of heritage is its transmission (inheritance from one generation to another). Conservation is a mere tool for transmission. But it may happen that conservation and transmission are in conflict, especially for the so-called living heritage – not only in the biological sense of the word, but all that is defined within time : landscape, city, intangible heritage, and, more or less, any property of heritage value. Living material is changing and even mortal. One can try and conserve a property by making it as strong as possible, without needing anybody to manage it : it is conserved, but not transmitted to new managers. Conversely, transmission often implies a transformation. From examples of heritage landscapes (vineyards, large river, roads, urban river), this research examines which transformations conserve what is intended to be transmitted of a living heritage

Ce mémoire visait à déterminer si la platanthère à gorge frangée (Platanthera blephariglottis var. blephariglottis), une orchidée, est une espèce indicatrice de l’intégrité écologique des tourbières ombrotrophes. Les indicateurs d’intégrité écologique sont des outils indispensables pour évaluer efficacement les composantes d’un écosystème. Les résultats indiquent que l’abondance de la platanthère est fortement liée à l’indice de qualité floristique (FQAI). Le FQAI est aussi un excellent prédicateur de la présence de l’espèce, avec un taux de succès à 87%. D’autre part, l’abondance de l’orchidée est négativement affectée par les activités anthropiques et la matrice environnante. D’un point de vue descriptif, les habitats renfermant une grande abondance d’orchidées sont caractérisés par une faible microtopographie de surface et un recouvrement important de bryophytes et d’éricacées de petite taille. Globalement, ce mémoire a montré que la platanthère renferme un potentiel pour être indicatrice de l’intégrité écologique des tourbières ombrotrophes au Québec. / The aim of this study was to evaluate whether White Fringed Orchid (Platanthera blephariglottis var. blephariglottis) can be used as an indicator of Sphagnum bog integrity. Ecological indicators of integrity are important tools as it is impossible to monitor efficiently all components of an ecosystem. Results indicate that White Fringed Orchid abundance is highly linked with floristic quality assessment index (FQAI). FQAI is also a good predictor of presence of the species, with an accuracy of 87%. On the other hand, orchid abundance is negatively affected by anthropogenic activities and the environmental matrix. Similarly, peatlands having low edge effect are characterized by higher orchid abundance than those more influenced by edges. From a descriptive perspective, high orchid abundance habitat is characterized by low surface microtopography, high bryophyte and small ericaceous covers. Globally, this study has shown that White Fringed Orchid has potential to evaluate ecological integrity in Sphagnum bogs in Québec.

Les approches habituelles pour la protection de la privacité s'attachent à définir un niveau de sensibilité pour chaque information. Cette information est soit publique, soit privée et sa circulation est restreinte à un groupe d'agents prédéfini. Dans cette thèse, nous nous appuyons sur la théorie de l'intégrité contextuelle, qui propose de redéfinir la notion de violation de privacité. Selon cette théorie, toute transmission peut déclencher une violation de privacité suivant le contexte dans lequel elle a lieu. Cette thèse utilise la théorie de l'intégrité contextuelle afin de proposer un modèle de protection de la privacité pour les systèmes multi-agents décentralisés: le modèle PrivaCIAS. Afin de contrôler les agents dans le système, le modèle PrivaCIAS fournit un ensemble de normes qui permet la mise en place d'un contrôle social basé sur la confiance. Le modèle donne le contrôle aux agents pour constater les violations (selon l'intégrité contextuelle), puis punir les contrevenants en les excluant du système sans avoir besoin de recourir à une autorité centrale. Ce modèle vise les réseaux sociaux décentralisés comme champ d'application. / Contextual Integrity has been proposed to define privacy in an unusual way. Most approaches take into account a sensitivity level or a ``privacy circle'': the information is said to be either private or public and to be constrained to a given group of agents, \textit{e.g.} ``my friends'', when private. In the opposite, Contextual Integrity states that any information transmitted can make this transmission a privacy violation depending on its context. In this thesis, we use this theory to develop a novel model that one can use in an open and decentralized virtual community to socially enforce privacy. This thesis defines the PrivaCIAS model, in which privacy constraints are formally described to be used to detect privacy violations according to the Contextual Integrity theory. The PrivaCIAS model provides norms to agents in order to make them implement social control. The model does not require a central authority, it gives control to the agents for detecting privacy violations (through Contextual Integrity) and excluding violating agents from the system through social exclusion. This model targets decentralized social networks as a main application domain.