La thèse présentée a pour objectif d’analyser dans le cadre de l’approche dynamique du contrôle moteur la coordination motrice de participants sains et cérébrolésés évoluant sur un nouvel outil de rééducation, le cheval mécanique. L’analyse de ces coordinations spontanément adoptées par les individus sur ce cheval, ou modifiées suite à l’apprentissage d’une nouvelle coordination grâce à l’ajout d’un biofeedback visuel en temps réel, conduit à participer à (i) déterminer l’utilité du biofeedback dans ce type de tâche et (ii) à évaluer l’intérêt d’un protocole de 24 séances prescrites par nos soins et réalisées sur cet outil. L’objectif final est alors de participer à l’élaboration d’un protocole de rééducation posturale pour une population de patients cérébrolésés. La première étude a permis de mettre en avant le rôle joué par l’expertise dans l’évolution des coordinations posturales des individus sur le cheval mécanique amenant les cavalières expertes vers une coordination posturale plus adaptée (i.e. maintien des patterns en phase et en antiphase), en comparaison aux novices. Par ces analyses, la coordination tronc/cheval mesurée en antiphase, a été mise en lumière, correspondant ainsi à la coordination retrouvée dans l’activité équestre réelle. Par ailleurs, la mise en place d’une méthode d’apprentissage (étude 2) a permis de modifier le comportement postural des individus après seulement 3 séances, selon les conditions d’apprentissage prescrites. La fréquence d’oscillation du cheval avait un impact important sur la coordination des participants, qui adoptaient une coordination en antiphase (fort attracteur) lorsque la contrainte environnementale était élevée. Toutefois, ces observations n’ont pas permis de démontrer le réel intérêt de l’ajout d’un biofeedback visuel dans l’apprentissage d’une nouvelle coordination posturale chez des sujets sains. Enfin, la troisième étude réalisée chez des patients cérébrolésés a montré l’intérêt de cette nouvelle méthode de rééducation sur la coordination posturale de ces patients. Après 24 séances, leur coordination était différente de celle du groupe témoin, permettant de mettre en avant leur capacité à s’adapter aux contraintes et à développer des modes de coordinations posturales spécifiques (tronc/cheval en antiphase) à l’activité afin d’optimiser au mieux leur posture. / Rooted in the dynamical system approach of motor control, the aim of this thesis is to analyze the motor coordination of healthy and brain-damaged participants oscillating on a new rehabilitation tool: the mechanical horse. The analysis of spontaneous coordination exhibited by individuals on this horse and the learned coordination adopted after a learning phase provided by the addition of a visual biofeedback allowed (i) to determine the usefulness of biofeedback in learning an oscillating task and (ii) to evaluate the interest of a 24 sessions rehabilitation protocol performed using the mechanical horse. The final goal is to participate to the development of a postural rehabilitation protocol for a population of brain-damaged patients. The first study allowed to highlight the role of expertise in the dynamics of the postural coordination on the mechanical horse bringing the expert riders towards a more adapted postural coordination (i.e. maintaining in phase and antiphase patterns). Through this first analysis, the spontaneous trunk/horse coordination was highlighted as antiphase, corresponding to the coordination found in real equestrian activity. Furthermore, the implementation of a learning method (study 2) allowed to modify the postural behavior of novice riders after only 3 sessions. The oscillation frequency had a significant impact on the coordination of participants who fell in an antiphase coordination (strong attractor) when the environmental constraint was high. However concerning those novice but healthy participants, this experiment did not demonstrate the real value of an additional video feedback during learning of a new postural coordination. Finally, the third study performed in brain-damaged patients showed the interest of this new rehabilitation method on the postural coordination of these patients. After 24 sessions, their coordination was different from the one of the control group, allowing to highlight their ability to adapt of constraints and to develop specific modes of postural coordination (trunk/horse antiphase) in order to optimize their posture.

Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser les corrélats neuronaux fonctionnels et structurels de l'abolition de la conscience observés pendant le coma et d'identifier les signatures neuronales précoces de la récupération neurologique à partir de cet état. Pour atteindre ce but, nous avons étudié des patients cérébrolésés, recrutés au stade aigu du coma, à l'aide de l'IRM fonctionnelle au repos et IRM structurale. Nos résultats indiquent une réorganisation topologique globale du cerveau des patients, reflétée par une dédifférenciation et une réduction de la résilience des réseaux fonctionnels au repos d'ordre élevé. Ces anomalies sont accompagnées d'une perte de connexions fronto-pariétales à longue distance. Au niveau régional, nous avons observé un schéma complexe de diminution et d'augmentation de la densité de connexion fonctionnelle entre le cortex postéromédial et le cortex préfrontal médial : régions précédemment décrites pour avoir un rôle critique dans la conscience. De manière intéressante, ces modifications de densité de connexion étaient significativement liées à la récupération des patients trois mois après le coma. Enfin, l'analyse multimodale a permis de démontrer une association significative entre la connectivité fonctionnelle et l'intégrité structurelle cérébrales antéro-postérieure, fournissant des informations importantes sur le lien structure/fonction au décours de ces troubles acquis de la conscience. / The aim of the present thesis was to characterize the functional and structural neural correlates of acute consciousness abolition induced by severe brain injury and identify early neural signatures of long-term neurological recovery. To do so, we studied brain-injured patients, recruited in the acute stage of coma, using resting-state functional and structural MRI. Our findings indicated a global topological brain reorganization in coma patients, reflected in dedifferentiated and less resilient high-order resting-state functional networks, paralleled with a loss of long-range fronto-parietal connections. On a regional level, we found a complex pattern of voxel-wise decrease and increase in functional connection density between the posteromedial cortex and the medial prefrontal cortex, regions previously described to have a critical role in conscious processing. These connection density patterns seemed to permit outcome prediction in patients, assessed three months post-coma. Furthermore, the multi-modal MRI analysis demonstrated a significant association between antero-posterior functional connectivity and structural integrity, providing further insights into the pathological underpinning of conscious processing.

Trois modèles de spécialisation hémisphérique sont généralement reconnus en neuropsychologie : le modèle de Luria (verbal versus visuospatial), le modèle de Delis-Kaplan (global versus local) et le modèle des hémisymptômes (hémisymptômes gauches versus droits). Selon un quatrième modèle, le modèle du biais de réponse, une lésion de l'hémisphère gauche entraînerait davantage d'erreurs d'omission alors qu'une lésion de l'hémisphère droit entraînerait davantage d'erreurs de commission. Dans la présente étude, le modèle du biais de réponse est expliqué dans le cadre d'un modèle plus général, le modèle énergétique de Braun. Le but de cette étude est : 1) d'évaluer la validité et la sensibilité de ces quatre modèles par des tests neuropsychologiques, 2) de vérifier si le biais de réponse est observable dans une épreuve écologique de fonctions exécutives complexes en multi-tâche (SAVR) et 3) d'évaluer l'impact de facteurs neurodéveloppementaux sur ces différentes mesures. Les participants sont des enfants, adolescents et jeunes adultes ayant subi une lésion cérébrale unilatérale gauche (N = 27) ou droite (N = 24) dans l'enfance ou l'adolescence. Seules cinq des 34 mesures provenant des tests neuropsychologiques se sont montrées sensibles au côté de la lésion, celles-ci pouvant toutes être rassemblées autour du modèle du biais de réponse. Une dissociation significative du biais de réponse par hémisphère lésé a également été observée sur SAVR, indépendamment du lobe lésé. Les erreurs de commission (modèle du biais de réponse), qui sont souvent négligées dans les tests cliniques en neuropsychologie, s'avèrent très sensibles au côté de la lésion et ce, même dans un échantillon de participants présentant une longue période de récupération (11,6 ans en moyenne). Des pistes d'applications cliniques sont présentées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Spécialisation hémisphérique, lésion unilatérale, enfant, développement, verbal, visuospatial, global, local, héminégligence, hémisymptômes, biais de réponse, modèle énergétique, tonus psychique, fonctions exécutives, multitâche.

No description available.

La lésion cérébrale acquise (LCA) engendre des séquelles dont la chronicité est à l’origine de difficultés dans les activités familiales, sociales et professionnelles. L’interaction des facteurs lésionnels, personnels de la personne cérébrolésée et ceux de son environnement vont contribuer au handicap. Face à la complexité de ce handicap, des programmes d’aide à l’intégration communautaire (IC), comme les UEROS, ont été développés pour favoriser l’insertion familiale, sociale et professionnelle des patients et améliorer leur qualité de vie (QDV). Mieux connaitre les déterminants de l’IC et l’évolution des processus psychologiques au cours de ces programmes semble nécessaire. Le premier objectif de ce travail vise à améliorer l’évaluation de l’IC après LCA en validant en français le Community Integration Questionnaire-Revised (CIQ-R) de Callaway et al. (2016). Les résultats de l’étude transversale menée auprès 191 patients cérébrolésés montrent les qualités psychométriques du CIQ-R. Celui-ci permet d’évaluer quatre dimensions de l’IC ainsi qu’un score global. Le deuxième objectif de ce travail est double : repérer les déterminants du devenir professionnel des patients 36 mois après leur entrée à l’UEROS-Aquitaine et étudier l’évolution des processus psychologiques, de la qualité de vie (QDV) et de l’IC tout au long de leur participation au programme. Dans le cadre d’une étude longitudinale, 49 patients cérébrolésés ont été inclus à leur entrée à l’UEROS-Aquitaine. Des données psychologiques, de QDV et d’IC ont été recueillies à 5 reprises sur 24 mois et le devenir professionnel a été évalué à 36 mois. Trois facteurs, parmi ceux évalués à l’inclusion, discriminent les patients ayant retrouvé une activité professionnelle (AP) de ceux sans AP 36 mois plus tard: un âge jeune, un faible besoin d’aides en vie quotidienne et l’utilisation de la pensée positive pour faire face aux difficultés liées à la LCA. Des modélisations par équations structurales montrent que la symptomatologie dépressive et le coping « Evitement » diminuent jusqu’à 1 an après l’inclusion puis augmentent au cours de la deuxième année. La dimension « Soi » de la QDV et la satisfaction de vie augmentent jusqu’à 1 an puis diminuent ensuite. La QDV « Physique » augmente tout au long des 2 ans. Enfin, les résultats indiquent une absence d’évolution significative des scores d’estime de soi, de sentiment d’auto-efficacité et d’IC sur 2 ans. L’ensemble de nos résultats suggère des implications cliniques tant pour l’évaluation de l’IC que pour l’accompagnement à long terme des personnes cérébrolésées. / Acquired brain injury (ABI) causes disorders with chronicity at the origin of difficulties in daily, social and professional activities. The interaction of brain-injured people’s lesional, personal and environmental factors will contribute to the resulting disability. Given the complexity of this disability, Community Integration (CI) training programs have been developed, such as the UEROS, to promote family, social and professional integration. A better understanding of the determinants of CI and the evolution of psychological processes during these programs seems necessary. The first objective of this work aims to enhance the evaluation of CI after ABI by validating, for the french language, the Community Integration Questionnaire-Revised (CIQ-R) by Callaway et. al (2016). The results of the transversal study carried out with 191 ABI patients show the psychometric qualities of the CIQ-R. This tool allows evaluation of four dimensions of CI as well as an overall CI score. The second objective of this work is twofold: to identify determinants of the professional outcome of patients 36 months after their entry into the UEROS-Aquitaine program and to study evolution of psychological processes, quality of life (QoL) and CI throughout their participation in the program. In the context of longitudinal study, 49 ABI patients were included upon entry to UEROS-Aquitaine program. Psychological, QoL and CI data were collected at 5 moments during 24 months and professional outcome was evaluated at 36 months. Three factors among those evaluated upon inclusion discriminate patients having found a professional activity (PA) from those with no PA 36 months later: young age, a low need for aids in daily living and use of positive thinking to cope with the difficulties associated with the ABI. Structural equation modeling indicates that depressive symptomatology and avoidance coping decrease until 1 year after inclusion and then increase in the second year. The "self" dimension of QOL and life satisfaction increase up to the first year and then decrease during the second year. Physical QoL increases over 2 years. Finally, the results indicate a lack of significant change in self-esteem scores, self-efficacy and CI over 2 years. The results as a whole have clinical implications both for the evaluation of ABI patients' CI and for their long-term support.

Thèse de doctorat présenté en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D) / Les traumatismes craniocérébraux (TCC) peuvent entraîner de lourdes conséquences physiques, cognitives, émotionnelles et comportementales. Parmi celles-ci, l’agitation est très fréquente et se caractérise par une hyperactivité motrice, une désorientation, des problèmes d'attention, une labilité émotionnelle, une désinhibition et de l’agressivité. Elle interfère avec le rétablissement et les processus de réadaptation, mais il n'existe pas à ce jour de consensus sur son traitement, outre la contention physique ou la prise de médicaments, qui peuvent respectivement causer des blessures ou entraver la récupération. De récentes données suggèrent que les interventions musicales peuvent réduire l’agitation chez les patients TCC mais la capacité des patients TCC à percevoir et traiter la musique pendant la phase aiguë post-blessure n'a pas été établie. Le premier article de cette thèse visait à évaluer la perception musicale chez les patients TCC hospitalisés en phase aiguë. Dans la présente étude, 42 patients ayant subi un TCC ont été comparés à un groupe témoin. Tous les participants ont complété les tests de Scale et Rhythm de la Montreal Battery of Evaluation of Amusia pour mesurer la perception musicale, et le test d’empan numérique pour mesurer la mémoire verbale à court terme. Comparativement au groupe témoin, les patients TCC ont obtenu des performances significativement inférieures; 43% d'entre eux présentaient des déficits de traitement de la hauteur et 40% des déficits de traitement du rythme. Les patients présentant des lésions à l'hémisphère droit ont obtenu des résultats plus faibles que ceux présentant des lésions à l'hémisphère gauche. Les déficits de traitement de la hauteur et du rythme coexistaient dans 31% des cas, ce qui suggère l'existence de réseaux neuronaux partiellement dissociables. Le deuxième article est une revue non systématique dont l’objectif était de caractériser l'agitation et son traitement. Plusieurs types d’interventions comportementales, dont les interventions musicales, ont été explorées dans cette revue. Les limites méthodologiques ont été discutées et des recommandations ont été faites pour une approche plus systématique de la recherche utilisant des études de cas et de séries de cas chez les patients agités. Le troisième article est une étude pilote de phase II dans laquelle sont inclus des patients ayant subi un TCC modéré à sévère (n = 3) ou un accident vasculaire cérébral de l'artère cérébrale moyenne (n = 1). Ils ont été exposés à leurs musiques préférées, de la musique classique relaxante et un extrait sonore non musical (cascade) pendant la phase aiguë de récupération. Les comportements d’agitation ont été évalués à l'aide de l'Échelle d’Agitation (Agitated Behaviour Scale), de mesures actigraphiques et d’une observation qualitative. Les résultats indiquent que l’agitation a diminué lors de l’écoute de la musique classique relaxante et la cascade. L’agitation est restée stable lors de la musique préférée, mais certains patients ont exprimé des émotions positives ou présenté un comportement plus organisé, comme taper du pied ou chanter. Compte tenu des importantes limites méthodologiques dans ce champ d’études, la présente étude a permis d’explorer la faisabilité et l’effet d’une intervention musicale, ce qui permettra de guider les études futures. / Traumatic brain injury (TBI) has serious physical, cognitive, emotional, and behavioural consequences. Agitation is highly prevalent among patients with TBI, and is characterized by motor hyperactivity, disorientation, attention problems, emotional lability, disinhibition, and aggression. It often results in decreased engagement in rehabilitative treatment, and poorer functional outcomes. There is no consensus on the treatment for agitation. Most often, it is managed with medication and physical restraints, which may cause injury or impede cognitive recovery. Few studies examine novel non-pharmacological interventions for agitation in TBI patients. However, recent evidence suggests that music interventions may decrease agitated behavior in TBI patients. The ability of TBI patients to perceive and process music during the acute phase has not been established, though it may influence the efficacy of preferred music interventions. The first article of this thesis evaluated music perception in acutely hospitalized TBI patients. Music perception deficits have been identified in populations with acquired brain injury due to epilepsy, stroke, and after aneurysmal clipping. However, few studies have evaluated deficits following TBI, resulting in an underdiagnosis in this population. Forty-two patients completed the Scale and Rhythm tests of the Montreal Battery for the Evaluation of Amusia to measure music perception, and Digit Span Forward to measure verbal short-term memory. TBI patients were more often impaired than controls, with 43% demonstrating pitch processing deficits, and 40% demonstrating rhythm processing deficits. Patients with right hemisphere damage performed more poorly than those with left hemisphere damage. Pitch and rhythm deficits co-occurred 31% of the time, suggesting partly dissociable neural networks. Results are discussed in the context of current research and clinical implications. The second article was a non-systematic review in which we characterized agitation and its treatment. We explored behavioural interventions, including music interventions, occupational therapy, the Intervention Contingencies Awareness Relationship behavioural model, operant contingency management, and general therapeutic activities. The methodological limitations were discussed and recommendations made for a more systematic approach to research using case and case series studies in agitated patients. The third article was a phase-II development-of-concept pilot study in which four patients with moderate to severe TBI (n = 3), and middle cerebral artery stroke: (n = 1) were exposed to preferred music, relaxing classical music, and a nonmusical control (waterfall) during the acute phase of recovery. Agitated behaviours were assessed using the Agitated Behavior Scale, actigraphy, and qualitative observation. Agitated behaviour decreased during relaxing classical music, and waterfall. It remained stable in the preferred music condition. However, certain patients expressed positive emotions and organized behaviour such as tapping or singing along. Given important methodological limitations in current studies, a phase-II study allowed for the evaluation of outcomes and the practicality of delivering music listening interventions, which may guide future studies.

Thèse réalisée en cotutelle France- Québec / Les troubles cognitifs et comportementaux après une lésion cérébrale peuvent entraîner des limitations d’activité sévères et des restrictions de participation. Les personnes cérébrolésées acquises nécessitent une prise en charge adaptée et spécifique tant au niveau de la rééducation que de la réadaptation. Un programme de réadaptation a été développé dans le service de Médecine Physique et de Réadaptation de la Pitié-Salpêtrière, Paris, France. Le but de cette présente thèse est d’explorer l’efficacité de ce programme sur l’activité et la participation. Spécifiquement, les objectifs sont de : 1) définir et valider le programme de réadaptation par l’équipe multidisciplinaire; 2) mesurer les effets du programme de réadaptation sur l’activité et la participation des participants et 3) explorer des liens possibles entre le problème ciblé par le programme, ses interventions et les effets du programme sur l’activité et la participation. Pour répondre à l’objectif 1 de l’étude, un modèle logique (Champagne et al., 2009) est utilisé. Des entretiens semi-dirigés sont menés auprès de l’équipe multidisciplinaire. La documentation de chaque activité du programme est validée par des groupes d’experts. Pour répondre à l’objectif 2, une étude quasi expérimentale avec «cas uniques» et multiples mesures répétées est utilisée. Six mesures répétées sont effectuées : trois en pré-programme, puis trois en post-programme jusqu’à six mois. L’interprétation des résultats est réalisée à partir (i) de l’analyse visuelle de données graphiques représentant l’évolution du sujet dans le temps et (ii) d’analyse statistique. Au préalable de cette étude, une première étape a consisté à identifier les outils de mesure des déficiences, de l’activité et de la participation. Des outils de mesure situationnels fiables et valides sont choisis. Les critères de jugement principaux sont (i) le niveau d’activité évalué par le Cooking Task (Chevignard et al., 2000) et le Profil des Activités Instrumentales (PAI) (Bottari et al., 2009) et (ii) la participation évaluée par le PAI et la Mesure des Habitudes de vie (MHAVIE) (Noreau et al., 2002).   Pour répondre à l’objectif 3, l’analyse logique théorique s’appuie sur le modèle cognitif des fonctions exécutives de Lezak (1982) et sur la CIF. Les résultats de cette étude montrent que l’analyse logique théorique de l’activité cuisine valide cette activité au sein du programme de réadaptation. La mesure des effets du programme fait ressortir des différences significatives entre les périodes pré et post-programme au nombre total d’erreurs au Cooking Task (6/7 participants) et en besoin en aide (PAI) (6/7 participants). L’item « préparation de repas » de la MHAVIE suggère une amélioration pour 4/7 sujets. L’ensemble des résultats suggère une amélioration globale de l’activité « préparer un repas » qui se maintient dans le temps. L’identification des outils de mesure favorise un choix éclairé des outils à préconiser pour l’évaluation des programmes de réadaptation dédiés aux personnes cérébrolésées. Cette thèse contribue à l’avancement des connaissances en réadaptation. De fait, peu d’études sont allées aussi loin dans la documentation d’un programme de réadaptation multidisciplinaire et holistique et dans la compréhension des liens entre les processus de soins et les retombées du programme. / The cognitive and behavioral sequelae of brain injury can severely limit activities and restrict participation. People with acquired brain injury require adapted and specific reeducation and rehabilitation. To respond to these needs, a rehabilitation program was developed within the Physical and Rehabilitation Medicine Service of Pitié-Salpêtrière, Paris, France. This thesis seeks to explore the effectiveness of this program on participant’s levels of activity and participation. More specifically, the objectives were to: 1) define and validate the rehabilitation program with the multidisciplinary team; 2) measure the effects of the rehabilitation program on participant participation levels and 3) explore possible links between the problem, the interventions in the program, and the effects of the program on participant’s activity and participation levels. With respect to the first objective of documenting the rehabilitation program, we used the logic model of Champagne et al., 2009). Semi-structured interviews were carried out with members of the multi-disciplinary team. The documentation of each program activity was validated by groups of experts. For the second objective, a quasi-experimental study was carried out with ‘single-case’ multiple repeated measures. Six repeated measures were used: three pre-program and three post-program up until six months. Results were analyzed using (i) visual analysis of graphic data which represented the evolution of participants over time and (ii) statistical analyses. In the initial preparation phase, tools measuring body functions and structure, activity and participation were identified. The situational measurement tools chosen were reliable and valid. Principal outcomes were (i) participants’ activity level evaluated by the Cooking Task (Chevignard et al., 2000) and the Instrumental Activities of Daily Living Profile (IADL Profile) (Bottari et al., 2009) and (ii) participants’ participation level evaluated by the IADL Profile and the Life Habits assessment’ (LIFE-H) (Noreau et al., 2002). For the third objective, a logic theory analysis was based on the cognitive model of executive functions of Lezak (1982) and on the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). This analysis demonstrates the validity of the cooking activity and thereby promotes the recognition of such activities within multidisciplinary rehabilitation programs. For the measurement of the effects of the rehabilitation program, significant differences in the total number of errors in the Cooking Task (for 6/7 participants) and in the need for help (IADL Profile) (6/7 participants) between the pre- and post-program phases were observed. On the LIFE-H assessment, some improvements were shown for the ‘preparation of meal’ item for 4/7 participants. The overall results of the Cooking Task, IADLP and LIFE-H scale suggest a global improvement for the activity ‘meal preparation’ after the rehabilitation program. This improvement is maintained over time. The identification of tools to measure limitations in activity and participation levels in real life situations assists informed decision-making in rehabilitation. This thesis contributes to the advancement of knowledge in rehabilitation. Few studies have gone this far in documenting a multidisciplinary and holistic rehabilitation program and in understanding the relation between its effects and care processes.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent un problème majeur de santé publique, puisqu’ils représentent la 3ème cause de mortalité dans les pays industrialisés. À l’heure actuelle, l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) est le seul traitement pharmacologique à la phase aiguë des AVC ischémiques. Il s’agit d’un thrombolytique dont l’utilisation reste très limitée (<2% des patients). En effet, quand le rt-PA est administré au-delà de 4h30, aucune récupération fonctionnelle n’est observée chez le patient. De plus, les données cliniques et expérimentales ont montré que l’administration du rt-PA augmente fortement la survenue de transformations hémorragiques. Il apparaît donc indispensable de développer des stratégies permettant, d’une part, de s’opposer à ces transformations hémorragiques, et d’autre part, d’augmenter la fenêtre thérapeutique du rt-PA. Au vu de ces données, mon travail a consisté à préciser l’intérêt thérapeutique d’inhiber une enzyme, la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) pour s’opposer aux effets délétères du rt-PA au niveau vasculaire. Ces études ont été menées sur un modèle d’ischémie cérébrale thromboembolique réalisé chez la souris, consistant en une injection de thrombine dans l’artère cérébrale moyenne. Dans un 1er temps, nous avons caractérisé ce modèle, récemment décrit dans la littérature (2007) et nouveau dans notre laboratoire. Nos travaux ont montré pour la première fois que, dans ce modèle, le rt-PA à la dose de 0,9 mg/kg (dose utilisée chez l’homme) reproduit fidèlement les « 2 visages » du thrombolytique en clinique : la thrombolyse précoce (30 min après l’ischémie) est associée à des effets bénéfiques, en réduisant le déficit neurologique, le volume de la lésion et l’œdème cérébral, alors que l’administration tardive de rt-PA (4h après l’ischémie) entraîne une aggravation des transformations hémorragiques et une perte de l’amélioration fonctionnelle. Dans un 2ème temps, nous avons étudié l’implication de la PARP dans les transformations hémorragiques induites par l’administration tardive de rt-PA. Le traitement par le PJ34(1 et 3 mg/kg), un puissant inhibiteur de cette enzyme, réduit la dégradation des protéines de jonction de la barrière hémato-encéphalique et les transformations hémorragiques induites par le rt-PA. De plus, le PJ34 s’oppose non seulement à la toxicité vasculaire du rt-PA, mais réduit également le déficit neurologique, le volume de la lésion et l’œdème cérébral. En conclusion, l’ensemble de ce travail montre que l’inhibition de la PARP prolonge la fenêtre thérapeutique du rt-PA et permet une thrombolyse « sécurisée ». Cette stratégie pourrait être mise en place de manière précoce après l’ischémie (avant même l’arrivée du patient à l’hôpital) et augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier d’une thrombolyse. / Stroke is the third leading cause of death worldwide and a major cause of disability. Tissue plasminogen activator (rt-PA) is the only approved treatment in the United States and Europe for acute ischemic stroke. Clinical data show that beyond its therapeutic time window (4.5 hours after stroke onset), rt-PA exerts no more neuroprotective effects. Furthermore, clinical data showed that rt-PA increases the hemorrhagic transformations. Therefore, there is a critical need to develop a novel drug that can reduce rt-PA’s deleterious effects and extend its therapeutic window. The aim of the present study was to examine whether Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) mediates the hemorrhagic transformations induced by rt-PA administration. We used a mouse model of thromboembolic stroke, which consists of a microinjection of thrombin in the middle cerebral artery. First, we showed that in the mouse thrombin stroke model, the "human" dose of rt-PA exhibits effects close to those observed in clinic. Later, we showed PARP is implicated in the vascular toxicity of rt-PA after cerebral ischemia. PJ34, a PARP inhibitor, preserves the blood brain barrier integrity, reduces rt-PA-induced hemorrhagic transformations, improves neurological outcomes and reduces brain infarction and edema. In conclusion, this work showed that PARP inhibitors could be relevant candidates to extend the therapeutic time window of rt-PA after stroke without increasing the risk of hemorrhagic transformations.

Le stress oxydant (SO) est un mécanisme commun à l’ischémie cérébrale et au traumatisme crânien qui entraîne notamment l’hyperactivation délétère de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme NAD+-dépendante. Cette dernière est impliquée dans le déficit neurologique et la lésion cérébrale consécutifs à ces pathologies. In vitro, l’hyperactivation de la PARP diminue le taux cérébral de NAD+, son substrat, et l’activité de la sirtuin 1 (SIRT1), une enzyme également NAD+-dépendante. L’activation de la SIRT1 est bénéfique au cours d’un SO in vitro. Si les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP ont été démontrés in vivo au cours d’un SO cérébral, l’implication de la SIRT1 ainsi que son rôle dans les effets de l’inhibition de la PARP n’ont pas été explorés. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence qu’un modèle de SO cérébral induit in vivo chez le rat par une injection intrastriatale de malonate entraîne un SO prolongé, un déficit neurologique et une activation de la PARP associée à une diminution du NAD+. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré que le 3-aminobenzamide (3AB), un inhibiteur de la PARP, ne permet pas de s’opposer à la chute du NAD+ dans ce modèle, ce qui suggère que le NAD+ pourrait être consommé par d’autres enzymes NAD+-dépendantes, dont la SIRT1. L’inhibition de la PARP par le 3AB a permis d’augmenter le rapport activité/expression nucléaire de la SIRT1 et a entraîné sa translocation cytoplasmique au cours du SO. Un prétraitement par le SRT1720, un activateur spécifique de la SIRT1, diminue le déficit neurologique et la lésion striatale 6 heures après le SO cérébral, ce qui suggère que l’activation de la SIRT1 est bénéfique dans les conséquences d’un SO cérébral in vivo. L’association de l’inhibiteur de la PARP avec l’activateur de la SIRT1 (3AB+SRT1720) n’a pas potentialisé les effets protecteurs de chaque monothérapie. L’EX527, un inhibiteur de la SIRT1, ne modifie pas le déficit et la lésion. En revanche, l’association de l’inhibiteur de la PARP avec l’inhibiteur de la SIRT1 (3AB+EX527) supprime la récupération neurologique ainsi que la réduction de la lésion, induites par l’inhibition de la PARP seule (3AB). Ces données suggèrent que l’activation de la SIRT1 est impliquée dans les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP in vivo au cours d’un SO cérébral. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis une meilleure caractérisation de la PARP et de la SIRT1 au cours d’un SO cérébral in vivo. La SIRT1 pourrait constituer une cible pharmacologique pour le traitement des pathologies cérébrales au cours desquelles un SO est présent. De plus, nous avons montré que les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP sur les conséquences fonctionnelles et histologiques induites par le SO cérébral sont liés à l’activation de la SIRT1. / Oxidative stress (OS) is involved in cerebral ischemia and traumatic brain injury and results in deleterious activation of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), an NAD+-dependant enzyme. PARP is implicated in neurological deficit and brain injury post-ischemia and post-trauma. In vitro, PARP overactivation reduced both brain NAD+ levels, its substrate, and activity of sirtuin 1 (SIRT1), an other NAD+-dependant enzyme. SIRT1 activation is beneficial during in vitro OS. Even if the beneficial effects of PARP inhibition have been demonstrated, SIRT1 involvement during in vivo cerebral OS and its role in the beneficial effects of PARP inhibition have not been studied.In the first part, we demonstrated that in vivo cerebral OS induced by intrastriatal injection of malonate in rat promoted prolonged OS, neurological deficit, PARP activation and NAD+ decrease. In the second part, we showed that 3-aminobenzamide (3AB), a PARP inhibitor, did not reduce NAD+ loss, suggesting that NAD+ could be consumed by other NAD+-dependant enzymes, including SIRT1. The PARP inhibitor increased the nuclear SIRT1 activity/expression ratio and induced its cytoplasmic translocation during OS. SRT1720, a specific SIRT1 activator, reduced both neurological deficit and striatal lesion 6 hours after cerebral OS, suggesting that SIRT1 activation is beneficial on in vivo OS consequences. The combination of the PARP inhibitor with the SIRT1 activator (3AB + SRT1720) did not potentiate the neuroprotective effects of each strategy. EX527, a SIRT1 inhibitor, did not affect OS-induced deficit and lesion. However, association of the PARP inhibitor with the SIRT1 inhibitor (3AB + EX527) suppressed the neurological recovery and the reduction of lesion induced by 3AB alone. Our data suggested that SIRT1 activation is involved in the neuroprotective effects of PARP inhibition during in vivo cerebral OS. In conclusion, our work led to a better characterization of PARP and SIRT1 during in vivo cerebral OS. SIRT1 is a potential pharmacological target for the treatment of brain pathologies in which OS is present. In addition, SIRT1 activation is involved in the beneficial effects of PARP inhibition on functional and histological cerebral OS consequences