Purpose: To analyze the patterns of dopplervelocimetry of the ophthalmic artery in pregnant and no-pregnant patients with systemic lupus erythematosus (SLE) without renal disorder flares, and to compare the Doppler indexes of normal pregnant women. Methods: an observational study was carried out through Doppler indexes evaluation of the ophthalmic artery of 20 normal pregnant women, 10 pregnant women with SLE, and 17 non-pregnant women with SLE. The variables analyzed were: pusatility and resitance indexes (PI, RI), peaks systolic velocity, and the enddiastolic flow velocity (PSV, EDV) and peak ratio (PR). For the comparison of the Doppler indices the test of variance (ANOVA) and the post-analysis test of Tukey were used. The Pearson linear correlation analysis was performed to study the values changes at the time of the disease. The level of significance determined in the study was 5%. Result: there were no significant differences between the two SLE groups, concerning the Doppler values, except for PSV (p=0,026). Nevertheless, the means of RI, PI, EDV and PR of the ophthalmic arteries were compared, between the groups of normal pregnant women and pregnant women with SLE, significant differences were observed (p=0,01; p=0,02; p=0,05; p=0,04) The RI and PI, in both groups of women with ESL, were lower them the indexes of normal pregnants. But PR and EDF were higher in women with ESL whem compared with normal pregnants. There were no signiticant correlation between time of lupus and Doppler indexes PI, RI, SVF, EDV, PR, for pregnant groups (r=0,509, r=0,462;r=0,738;r=0,422) and non-pregnants (r=0,840; r=0,005; r=0,063; r=0,284; r=0,323). Conclusions: There was ophthalmic artery impedance flow reduction in both groups of patients with SLE compared to normal pregnants. Concerning the Doppler variables of the ophthalmic arteries, there were no significant differences between the groups of pregnant and non-pregnant women with SLE. No association of time of disease and ophthalmic artery Doppler indexes , in both pregnants groups, was found. / Objetivo: Analisar os padrões dopplervelocimétricos da artéria oftálmica em gestantes portadoras de LES, sem doença renal em atividade, em relação às mulheres não-grávidas com LES sem atividade de doença renal e grávidas normais. Determinar a associação entre o tempo de evolução do LES e os padrões dopplervelocimétricos da artéria oftálmica de mulheres gestantes e não-grávidas portadoras de LES sem atividade de doença renal. Métodos: Estudo observacional que analisou o padrão Doppler da artéria oftálmica de 20 grávidas normais, 10 gestantes com LES e 17 mulheres não-grávidas com LES. As variáveis analisadas foram os índices de pulsatilidade e resistência (IP, IR), os picos de velocidade sistólico e diastólica (PVS, PVD) e a razão entre picos de velocidade (RPV). Para comparação dos índices Doppler utilizou-se o teste de variância (ANOVA) e prova pós-análise de Tukey. Para avaliar a correlação entre o tempo de evolução de LES no grupo de gestantes e não-grávidas com as variáveis dopplervelocimétricos da artéria oftálmica utilizou-se o Coeficiente de Correlação Linear de Pearson. Adotouse o intervalo de confiança de 95% (p< 0,05) para os testes estatísticos. Resultados: Não houve diferenças significativas entre as médias dos índices Doppler entre os dois grupos de pacientes com LES, exceto pelo PVS (p=0,026). Porém quando comparadas às médias do IR, IP, VDF e RPV das artérias oftálmicas entre os grupos de grávidas normais e gestantes com LES observou-se diferenças significativas (p=0,010; p=0,019; p=0,050; p=0,044, respectivamente). Os índices IR e IP, nos dois grupos de mulheres com LES, demonstraram valores inferiores aos encontrados no grupo de grávidas normais. Já a RPV e VDF, nos dois grupos de mulheres com LES, apresentaram valores superiores aos encontrados no grupo de grávidas normais. Não houve correlação significativa entre o tempo de evolução do LES e as variáveis dopplervelocimétricas IP, IR, PVS, VDF, RPV para o grupo de grávidas (r=0,509, r=0,462; r=0,738; r=0,578; r=0,422) e para o grupo de nãográvidas (r=0,840; r=0,005, r=0,063; r=0,284; r=0,323, respectivamente) Conclusões: Houve queda da impedância vascular da artéria oftálmica nos dois grupos de pacientes com LES em relação às gestantes normais. Não houve diferença estatística significativa entre os índices Doppler da artéria oftálmica nos grupos de gestantes com LES e não-grávidas com LES. Não houve associação entre o tempo de doença e os índices Doppler nos dois grupos de pacientes avaliadas. / Mestre em Ciências da Saúde

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease of high morbidity and mortality associated mainly with the activity of disease, infections and cardiovascular disease. In this condition, both premature atherosclerosis (AT) as well as left ventricular hypertrophy (LVH) are related to traditional risk factors for cardiovascular disease (CVD) and probably the peculiar characteristics of the pathophysiology of inflammatory disease. Some evidence shows the association of AT and LVH, which is considered a strong predictor for the presence of atherosclerotic plaques in carotid arteries. This study aimed to determine the frequency of AT and LVH in patients with SLE and to evaluate its relationship with traditional risk factors and factors specific to the disease. We conducted a prospective study of 70 SLE patients attending the outpatient clinic of Rheumatology, Federal University of Sergipe (UFS) and Private Practice of Rheumatology. We evaluated clinical, laboratory and research intima-media thickness of carotid arteries (CIMT) in atherosclerotic plaques and the index of left ventricular mass (LVMI), through questionnaires, the completion of the carotid duplex scan and echocardiogram, respectively. Statistical analysis was determined by multiple logistic regression, after performing descriptive statistics and odds ratios adjusted and simple. We observed the presence of AT in 34.3% of cases, LVH in 45.7% and concomitant LVH with AT in 23% of cases. AT was significantly associated with age > 50 years, systolic blood pressure (SBP), dyslipidemia, non-white race, renal disease, absence of antimalarial, late age of diagnosis, time course of disease and LVH, (p<0.05). In multivariate analysis, the relationship was demonstrated age > 50 years (OR:7.3), p = 0.01, absence of antimalarial (OR:4.7), p=0.006 and SBP (OR:1.5), p=0.05. LVH was associated with age > 50 years, not white race, hypertension (HBP), c-reactive protein > 1 mg/dL (CRP), time course of disease and AT (p <0.05). In the multivariate analysis, we found that hypertension (OR:11.4), p=0.001, CRP > 1 mg/dL (OR:8.2), p=0.004, AT (OR:6.04); p=0.02, remained linked to LVH and body mass index (BMI) > 25 kg/m² (OR:4.61), p=0.04, was added as a strong predictor of LVH. The data suggest that in SLE, the presence of AT and LVH are associated not only to some traditional risk factors for CVD such as hypertension and obesity, but also to the chronicity of the disease, its treatment; and serological markers of inflammation. / O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica de elevada morbidade e mortalidade associada, sobretudo, à atividade de doença, infecções e doença cardiovascular. Nessa afecção, tanto a aterosclerose prematura (AT) como a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) encontram-se relacionadas a fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular (DCV) e provavelmente, a características peculiares na fisiopatogênese dessa doença. Algumas evidências demonstram a associação da AT e HVE, sendo esta considerada um forte preditor para a presença de placas ateroscleróticas nas carótidas. O presente estudo teve como objetivo determinar a frequência de AT e HVE em pacientes com LES e avaliar sua relação com fatores de risco tradicionais e fatores próprios da doença. Foi realizado um estudo prospectivo em 70 pacientes portadores de LES, atendidos no ambulatório de Reumatologia da Universidade Federal de Sergipe (UFS) e consultório particular de Reumatologia. Foram avaliados dados clínicos, laboratoriais e pesquisa da espessura médio-intimal das carótidas (EIMC), de placas ateroscleróticas e do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE), por intermédio de questionário, da realização do duplex scan de carótidas e do ecocardiograma, respectivamente. A análise estatística foi determinada pela regressão logística múltipla, após realização de estatística descritiva e cálculo de odds ratio (OR) simples e ajustado. Observou-se a presença de AT em 34,3% dos casos, a HVE, em 45,7% e concomitância de AT com HVE em 23% dos casos. Na análise univariada, a AT associou-se significativamente à idade > 50 anos, pressão arterial sistólica (PAS), dislipidemia, raça branca, doença renal, ausência de antimalárico, idade tardia de diagnóstico, tempo longo de doença e HVE; (p<0,05). Em análise multivariada, a relação demonstrada foi idade > 50 anos, (OR:7,3); p=0,01, ausência do antimalárico, (OR:4,7); p=0,006 e pressão arterial sistólica (PAS) (OR:1,5); p=0,05. A HVE esteve associada à idade > 50 anos, cor não branca, hipertensão arterial sistêmica (HAS), proteína c reativa (PCR) > 1mg/dL, tempo longo de doença e AT, (p<0,05). Já na análise multivariada, observou-se que HAS (OR:11,4); p=0,001, PCR > 1 mg/dL, (OR:8,2); p=0,004 e AT (OR:6,04) ; p=0,02, permaneceram relacionadas à HVE e o índice de massa corpórea (IMC) > 25 kg/m² (OR:4,61); p=0,04, foi acrescentado como forte preditor de HVE. Os dados sugerem que, no LES, as presenças de AT e HVE estão associadas não somente a alguns fatores de risco tradicionais para DCV, como a HAS e obesidade, mas também à cronicidade da doença, tratamento instituído e marcadores inflamatórios da doença.

O desencadeamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) está relacionado às situações estressantes e traumáticas da vida dos pacientes, o que sugere o fator psicológico como deflagrador da doença. A Nefrite Lúpica (NL) pode ser a primeira manifestação do LES e constitui fator de maior morbidade e mortalidade, por levar à insuficiência renal, com necessidade de hemodiálise, e colocar o sujeito diante de mudanças da rotina de vida, da autoimagem, o que faz da própria doença um evento traumático para o paciente. Dentro desse contexto, os objetivos desta pesquisa foram: (i) verificar a existência de eventos de vida associados ao deflagramento do LES nos relatos dos pacientes com NL e a forma como esses pacientes compreendem o seu adoecimento; e (ii) analisar correlações entre eventos de vida, estado de atividade do LES e perfil socioeconômico. Para a pesquisa empírica, adotou-se uma abordagem quali-quantitativa, por meio da aplicação dos seguintes instrumentos: entrevista semiestruturada (psicológica), entrevista para eventos de vida recentes (psiquiátrica) e instrumental de classificação socioeconômica. A amostra foi composta por 43 sujeitos internados no Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas de São Paulo, sendo 22 pacientes do grupo caso, com NL e 21 pacientes do grupo controle, com doença glomerular primária. Os dados clínicos e laboratoriais foram coletados por meio do SLEDAI e por consulta ao prontuário. Os principais resultados obtidos demonstram que a ocorrência de eventos de vida não apresentou correlação à atividade do LES. Evidencia-se uma associação entre eventos de vida negativos e o deflagramento da doença nos dois grupos estudados, o que demonstra que eventos negativos também antecedem e podem estar associados ao início de outras patologias. Quanto à maneira como os pacientes com NL compreendem o seu adoecimento, observou-se que eles compreendem parcialmente sua doença, atribuindo um significado negativo e associam uma situação emocional ao início do adoecimento. São pacientes que percebem os problemas de suas vidas e possuem necessidade de lidar com o adoecimento implicando-se ao tratamento. Há sofrimento quanto ao adoecimento pelas mudanças e limitações que a doença impõe, principalmente em relação à autoestima, por isto, sofrem emocionalmente e possuem necessidade de serem escutados e amparados. Portanto, conclui-se que os eventos de vida negativos e/ou traumáticos estão relacionados ao deflagramento do LES tanto de forma objetiva como um acontecimento que envolve mudanças no ambiente social externo, sem considerar a subjetividade do sujeito quanto de forma subjetiva como um evento de vida singular, relatado pelos próprios pacientes como um evento traumático. Essas evidências sugerem que os pacientes com NL possuem fatores psicológicos particulares que atuam tanto no curso da doença, quanto em seu deflagramento / The onset of Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is related to stressful and traumatic situations in patient lives, which suggests the psychological factor to trigger the disease. The Lupus Nephritis (LN) may be the first manifestation of SLE and is a major factor of morbidity and mortality, because it leads to kidney failure, requiring hemodialysis. Furthermore, the LN changes the routine of life and selfimage of patients, which makes the disease itself a traumatic event. Within this context, this study aims to: (i) verify the existence of life events associated with the outbreak of SLE, and how these patients understand their illness, and (ii) evaluate correlations between life events, status of SLE activity and socioeconomic profile. For the empirical research, we used a qualitative and quantitative approach, applying the following instruments: a semi-structured psychological interview; a psychiatric interview for recent life events and an instrumental for socioeconomic status. The sample was consisted of 43 subjects admitted to the Nephrology Department, at Hospital das Clinicas in Sao Paulo: 22 patients formed the case group, with LN and 21 formed the control group, with primary glomerular disease. The clinical and laboratory data were collected using the SLEDAI. The main results show that the occurrence of life events had no correlation with SLE activity. There was an association between negative life events and the outbreak of the disease in both groups, showing that negative events also precede and may be associated with the onset of other pathologies. Regarding the manner LN patients understand their illness, we see that they partially understand their disease, giving a negative meaning and associating an emotional situation at the beginning of illness. These are patients who perceive problems in their lives and need to deal with the disease giving importance to the treatment. The illness process causes suffering due to the changes and limitations the disease imposes, especially related to self-esteem, therefore, patients suffer emotionally and demand to be heard and supported. Thus, we conclude that the negative life events and/or trauma are related to the triggering of SLE both in an objective way as an event that involves changes in the external social environment, without taking into account the subjectivity of the subject as in a subjective singular life event, reported by the patient as a traumatic event. Based on this analysis, we suggest that patients with LN have particular psychological factors that operate both in the course of the disease, and in its triggering

Introdução: As infecções pelo papiloma vírus (HPV), geralmente são assintomáticas e transitórias, porém, em indivíduos com doenças autoimune, onde há um comprometimento da imunidade causado por mecanismo inerentes a própria doença e pelo tratamento com drogas imunossupressoras, o risco destas infecções evoluírem para lesões metaplásicas e neoplásicas é alto. A forma mais eficiente de prevenção deste tipo de desfecho é a vacinação contra HPV. Assim, a indicação desta vacina seria fundamental para a proteção destes pacientes, porém, devido aos fatores citados, pressupõem-se que a resposta poderia ser menos eficiente. Objetivo: Avaliar a imunogenicidade da vacina contra HPV quadrivalente em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico Juvenil (LESJ) e Dermatomiosite juvenil (DMJ). Métodos: Estudo prospectivo de intervenção multicêntrico, onde foram incluídas 328 meninas e adolescentes (9-20 anos) em 13 centros oriundos de diferentes regiões do Brasil. Porém apenas 246 indivíduos preencheram os critérios de inclusão. O protocolo do estudo previa a aplicação de 3 doses da vacina (0,2 e 6 meses). Os grupos foram divididos em: Grupo A (paciente 206 portadoras de LESJ); Grupo B (pacientes 40 portadoras de DMJ); Grupo C (controle 41 indivíduos saudáveis). A avaliação sorológica foi realizada nos momentos 0, 3, 7 e 12 meses do início do estudo e para mensurar os níveis de anticorpos produzidos para subtipos HPV 16 e HPV18 foi utilizado o imunoensaio Luminex. Foram considerados respondedoras as pacientes ou controles que apresentassem anti-HPV 16 acima do cutt-off= 9 mMU/ml e para antiHPV 18 acima de 13 mMU/ml. Resultados: 246 meninas e adolescentes completaram o protocolo do estudo, sendo 206 pacientes do grupo A, 40 pacientes do grupo B e 41 controles grupo C. Ao todo tivemos 39 indivíduos que não responderam a vacina, sendo 23 do grupo A,8 grupo B e 8 grupo C. E 82 descontinuidades do estudo por motivos diversos como: receio a reações a vacina, mudança de cidade, gravidez e óbito. Na análises comparativas feitas entre os grupos. Não foi observado nenhum fator de risco que influenciou na não resposta a vacina dentre as variáveis consideradas: faixa etária (9-13, 14- 20 anos), número de doses (2 ou 3), tipo e atividade da doença de base, além das várias drogas utilizadas no tratamento, analisadas individual e em associações. Conclusão: A vacinação contra HPV parece ser imunogênica para o grupo de pacientes com LESJ ou DMJ, porém parte delas apresentam uma resposta parcial à vacina, com resposta efetiva a apenas um dos sorotipos avaliados (16 ou 18). Nenhum fator de risco foi encontrado que possa ter influenciado na não resposta a vacina. / Introduction: Papillomavirus (HPV) infections are generally asymptomatic and transient, but in individuals with autoimmune diseases whom used to have a compromise of the immunity caused by mechanisms inherent to the disease itself in addition to the treatment with immunosuppressive drugs. Thus, the risk of these infections progress for metaplastic and neoplastic lesions is high in these individuals. Vaccination is essential for the protection of these patients, however because the characteristics of their immune system may be less effective. The most efficient way to prevent this type of outcome is vaccination against HPV. Thus, the indication of this vaccine would be fundamental for the protection of these patients, however due to the compromise in the immune system, it is possible to assumed that the response could be less efficient. Objective: To evaluate the immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in patients with Juvenile Systemic Lupus Erythematosus (JSLE) and Juvenile Dermatomyositis (JDM). Methods: A multicenter prospective study, including 328 girls and adolescents (9-20 years) in 13 centers from different regions of Brazil. The study protocol provided for the application of 3 doses of the vaccine (0.2 and 6 months). During the study blood collections and serological evaluation was performed at time points 0, 3, 7 and 12 months after the start of the study in 206 SLEJ patients (group A), 40 JDM patients (group B) and 41 healthy controls (group C). To evaluate the levels of antibodies produced for HPV 16 and HPV18 subtypes the Luminex immunoassay was used. Patients or controls with anti-HPV 16 cutt-off = 9 anti-HPV 18 = 13 were considered as responders. RESULTS: Of the 328 girls and adolescents included, 246 girls and adolescents completed the study protocol, being 206 patients in group A, 40 patients in group B and 41 controls in group C. In all we had 39 individuals who did not respond to the vaccine, being 23 of group A, 8 group B and 8 group C. E 82 study discontinuities for various reasons such as: fear of reactions to the vaccine, city change, pregnancy and death. In the comparative analyzes made between the groups. No risk factor was observed that influenced the non-response to the vaccine among the variables considered: age range (9-13, 14-20 years), number of doses (2 or 3), type and activity of the underlying disease, Of the various drugs used in the treatment, analyzed individually and in associations. 287 completed the study. Conclusion: the vaccine anti-HPV seems to be immunogenic in JLES and JDM patient, however a percentage of patients have showed a partial response to the vaccine, just a one of the serotypes 16 or 18. No risk factor was found that May have influenced the nonresponse to the vaccine.

Orientador: Simone Appenzeller / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T13:41:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barbosa_Renata_M.pdf: 1172344 bytes, checksum: 3fc9e9d779a4b94077d1d56223dc0d79 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O nosso objetivo foi determinar a prevalência de atrofia hipocampal no lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESj) determinando a volumetria hipocampal por ressonância magnética e avaliar a possível relação entre atrofia hipocampal e fatores associados. Todos os pacientes com quatro ou mais critérios classificatórios de LES seguidos no ambulatório de reumatologia pediátrica com início da doença até aos 18 anos foram incluídos. Uma análise clínica e neurológica foi realizada de acordo com os critérios classificatórios do Colégio Americano de Reumatologia. Dados laboratoriais e de tratamento foram obtidos através da revisão criteriosa dos prontuários clínicos. Observamos que os volumes hipocampais dos nossos pacientes foram significativamente menores quando comparados aos volumes hipocampais dos nossos controles (p<0,001). A atrofia hipocampal foi identificada em 25 pacientes (34,72%) e no grupo controle 1 indivíduo (1,38%) apresentou atrofia hipocampal direita. A esclerose hipocampal esteve presente em 1(4%) paciente e o hipersinal em 13 (52%) pacientes. Em relação ao tratamento medicamentoso a atrofia hipocampal no LESj esteve associada ao uso de corticosteroides (p= 0,008), micofenolato mofetil (p=0,012), ciclosporina (p=0,018) e ciclosfosfamida (p=0,037). A idade de início da doença (p= 0,038) e dano cumulativo (p= 0,040) também se mostraram associados. Quanto à análise de dados laboratoriais, apenas o anticoagulante lúpico (p= 0,017) e a diminuição do complemento (p= 0,018) se mostraram associados. A esclerose hipocampal apresentou relação com pulso metilprednisolona no início da doença (p=0,023), ciclofosfamida (p=0,023) e com a função cognitiva organização perceptual, planejamento e praxia (p< 0,001). O hipersinal demonstrou associação com atrofia hipocampal (p=0,024), volume hipocampal direito (p=0,024), volume hipocampal esquerdo (p=0,007), no entanto a presença de hipersinal no hipocampo esquerdo apresentou associação apenas com a dose total de corticosteróides (p=0,034). Em relação aos domínios cognitivos, o raciocínio espacial apresentou uma correlação inversa com o volume hipocampal esquerdo (p=0,041; r= -0,281). A memória visográfica apresentou uma correlação direta com o volume hipocampal direito (p=0,042; r= 0,281). A velocidade de processamento associou-se com atrofia hipocampal (p=0,026). O raciocínio temporal demonstrou uma associação com atrofia hipocampal direita (p=0,015), atrofia hipocampal bilateral (p=0,012), e uma correlação inversa com o volume hipocampal direito (p=0,008; r= - 0,359) e volume hipocampal esquerdo (p=0,003; r= -0,400). A atrofia hipocampal é frequente no LESj. A idade de início da doença, tratamento medicamentoso e anticorpos antifosfolípides estão associados à sua ocorrência / Abstract: Our aimed was to determine the prevalence of hippocampal atrophy in childhood-onset SLE (cSLE) using manual magnetic resonance imaging (MRI) volumetric measurements and to evaluate the possible relationship between hippocampal atrophy and associated factors. All patients with four or more classification criteria for SLE, followed at the Pediatric Rheumatology Unit with diagnosis up to 18 years old was included. A clinical analysis and neurological evaluation was analyzed according to the American College of Rheumatology (ACR) classification criteria. Laboratory and treatment features were obtained through a review of clinical records. We observed that the hippocampal volumes of our patients were significantly smaller when compared hippocampal volumes to our controls (p <0.001). Hippocampal atrophy was identified in 25 patients (34.72%) and 1 (1.38%) control at the right hippocampus atrophy. Hippocampal sclerosis was present in 1 (4%) and increased signal in 13 (52%) patients. In relation to drug treatment in cSLE hippocampal atrophy was associated with the use of corticosteroids (p=0.008), mycophenolate mofetil (p=0.012), cyclosporine (p=0.018) e cyclophosphamide (p=0.037).The age of onset (p= 0.038) and cumulative damage (p= 0.040) were also associated. However the analysis of laboratory features, only lupus anticoagulant (p=0.017) and decreased complement (p=0.018) were associated. Hippocampal sclerosis showed relation with pulse methylprednisolone at disease onset (p=0.023), cyclophosphamide (p = 0.023) and cognitive function perceptual organization, planning and praxis (p <0.001). Increased signal showed association with hippocampal atrophy (p=0.024), right hippocampal volume (p=0.024), left hippocampal volume (p = 0.007). However presence of increased signal in the left hippocampus was associated with total corticosteroid dose (p=0.034). Considering cognitive domains, spatial reasoning showed inverse correlation with left hippocampal volume (p = 0.041, r = -0.281). Visografica memory showed a direct correlation with the right hippocampal volume (p= 0.042, r = 0.281). Processing speed is associated with hippocampal atrophy (p = 0.026). Temporal reasoning demonstrated an association with right hippocampal atrophy (p = 0.015), bilateral atrophy (p = 0.012) and inverse correlation with right hippocampal volume (p=0.008, r= -0.359) and left hippocampal volume (p = 0.003, r = -0.400). Hippocampal atrophy is prevalent in cSLE. The age of onset of disease, drug treatment and antiphospholipid antibodies are associated / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestra em Ciências

Orientador: Simone Appenzeller / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T02:14:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lapa_AlineTamires_M.pdf: 2736549 bytes, checksum: fab0371aaab88fe1695c8b704d1ee484 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune e multissistêmica. Cerca de 15-20% dos pacientes com LES desenvolve a doença ainda na infância e adolescência. O comprometimento do sistema nervoso central (SNC) é freqüente. No entanto, muitas vezes, se observa uma dissociação entre a clínica e os achados em neuroimagem. Alguns biomarcadores associados à lesão neuronal têm sido relacionados ao LES neuropsiquiátrico, mas seus papéis na patogênese e sua validade e aplicabilidade clínica não tem sido muito estudado em pacientes LESj. Objetivo: Determinar a prevalência de manifestações neuropsiquiátricas (NP) no LESj, analisarem a prevalência de alterações estruturais e lesões de substância branca em imagens de ressonância magnética (RM); além de determinar se S100B e NF-H podem estar associados a alterações estruturais e lesão de substância branca, em pacientes com LESj e controles. Método: Foram incluídos pacientes com LESj e controloes pareados. Manifestações clínicas, laboratoriais e medicação em uso foram avaliadas. A atividade da doença foi analisada através do SLEDAI (SLE Disease Activity Index) e o dano cumulativo foi analisado através do SDI (Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index). Os transtornos de humor foram determinados através dos inventários de Depressão (BDI) e Ansiedade (BAI) de Beck e os distúrbios cognitivos foram avaliados pelo teste de inteligência Wechsler de acordo com a idade. As manifestações NP foram analisadas através da revisão de prontuários médicos. Foram consideradas manifestações neuropsiquiátricas presentes no inicio da doença quando ocorreram nos primeiros seis meses de doença e na evolução, quando ocorreram após este período. Pacientes e controles foram submetidos ao exame de 9 RM. A dosagem dos marcadores foi realizada por ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay. Resultados: No estudo retrospectivo foram incluídos 71 pacientes, no estudo transversal foram incluídos 51 pacientes. Nos dois estudos foram incluídos pacientes com LESj. Observamos que no início da doença as manifestações NP estavam presentes em 49 (69,01%) pacientes e na evolução em 56 (78,87%) pacientes. As lesões da substância branca foram identificadas em 44 (86%) pacientes e em 4 (8%) controles (p<0,001). Tanto o número (número = 1029 vs número = 44) quanto o volume das lesões (volume = 35796,458 vs volume = 1870,559 mm³) foi significativamente maior em pacientes com LESj do que nos controles (p <0,001). A atrofia do corpo caloso foi identificada em seis (11,76%) (p=0,005) e atrofia do volume cerebral foi identificada em 7 (13,72%) pacientes e nenhum controle. Dez (19,61%) pacientes tinham volume ventricular aumentado. Os níveis séricos de S100? e NF-H estavam aumentados em pacientes com LESj (148,98pg/mL±102,73; 101,80pg/mL±89,40 respectivamente) quando comparados aos controles (48,10pg/mL±38,52; 57,12pg/mL±13,28 respectivamente) (p<0,001; p=0,038 respectivamente). Conclusão: As manifestações NP e as lesões de substância branca são frequentes em pacientes com LESj. Volume do corpo caloso e volume cerebral em pacientes são significativamente menores do que os controles e o volume dos ventrículos foi significativamente maior nos pacientes comparados aos controles, isso mostra que os pacientes apresentam atrofia cerebral. Os níveis séricos de S100? e NF-H estão aumentados em pacientes LESj, indicando lesão neuronal / Abstract: Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease and multisystem. About 15-20% of SLE patients develop the disease in childhood and adolescence. The involvement of the central nervous system (CNS) is frequent. However, often it is observed a dissociation between clinical and neuroimaging findings. Some biomarkers associated with neuronal injury have been associated with neuropsychiatric SLE, but their roles in the pathogenesis and its validity and clinical applicability has not been studied in patients cSLE. Objective: To determine the prevalence of neuropsychiatric (NP) manifestations in SLE analyze the prevalence of structural changes and white matter lesions on magnetic resonance imaging (MRI), in addition to determining whether S100B and NF- H may be associated with structural changes and white matter lesion in JSLE patients and controls. Methods: Clinical, laboratory and medication use were assessed. Disease activity was assessed by SLEDAI (SLE Disease Activity Index) and the cumulative damage was analyzed by SDI (Lupus International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology Damage Index). Mood disorders were determined through the Depression inventory (BDI) and anxiety (BAI) and Beck's cognitive disturbances were assessed by the Wechsler intelligence test according to age. The NP manifestations were analyzed by reviewing medical records. Neuropsychiatric symptoms were considered present early in the illness when they occurred in the first six months of disease and evolution, as occurred after this period. Patients and controls underwent MRI. The dosage of the markers was performed by ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay. Results: 71 patients were included in the retrospective study and 51 patients were included in cross-sectional study. 11 Both studies included patients with cSLE. Observed that early in the disease manifestations were NP present in 49 (69.01%) patients and progress in 56 (78.87%) patients.'s white matter lesions were identified in 44 (86%) patients and in 4 (8%) controls (p <0.001 ). Both the number (1029 vs number = 44) and volume of lesions (volume = volume = 1870.559 35796.458 vs mm ³) was significantly higher in patients with cSLE than in controls (p <0.001). atrophy of corpus callosum was identified in six cases (11.76%) (p = 0.005) and atrophy of brain volume was found in 7 (13.72%) and no control. Ten (19.61%) patients had a volume ventricular increased. Serum S100B and NF-H were increased in JSLE (148.98 ± 102.73pg/mL; 101.80 ± 89.40 pg/mL respectively) when compared to controls (48.10 ± 38.52 pg/mL; 57.12 ± 13.28 pg/mL respectively) (p<0.001; p=0.038 respectively). Conclusion: According to our results, the NP manifestations and white matter lesions are frequent in patients with JSLE. Corps callosum and brain volume in patients are significantly lower than the controls and the ventricle volume was significantly higher in patients compared to controls, indicating cerebral atrophy. Serum S100? and NF-H are increased in patients cSLE, indicating injury neuronal / Mestrado / Pediatria / Mestra em Ciências

Introdução: As infecções pelo papiloma vírus (HPV), geralmente são assintomáticas e transitórias, porém, em indivíduos com doenças autoimune, onde há um comprometimento da imunidade causado por mecanismo inerentes a própria doença e pelo tratamento com drogas imunossupressoras, o risco destas infecções evoluírem para lesões metaplásicas e neoplásicas é alto. A forma mais eficiente de prevenção deste tipo de desfecho é a vacinação contra HPV. Assim, a indicação desta vacina seria fundamental para a proteção destes pacientes, porém, devido aos fatores citados, pressupõem-se que a resposta poderia ser menos eficiente. Objetivo: Avaliar a imunogenicidade da vacina contra HPV quadrivalente em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico Juvenil (LESJ) e Dermatomiosite juvenil (DMJ). Métodos: Estudo prospectivo de intervenção multicêntrico, onde foram incluídas 328 meninas e adolescentes (9-20 anos) em 13 centros oriundos de diferentes regiões do Brasil. Porém apenas 246 indivíduos preencheram os critérios de inclusão. O protocolo do estudo previa a aplicação de 3 doses da vacina (0,2 e 6 meses). Os grupos foram divididos em: Grupo A (paciente 206 portadoras de LESJ); Grupo B (pacientes 40 portadoras de DMJ); Grupo C (controle 41 indivíduos saudáveis). A avaliação sorológica foi realizada nos momentos 0, 3, 7 e 12 meses do início do estudo e para mensurar os níveis de anticorpos produzidos para subtipos HPV 16 e HPV18 foi utilizado o imunoensaio Luminex. Foram considerados respondedoras as pacientes ou controles que apresentassem anti-HPV 16 acima do cutt-off= 9 mMU/ml e para antiHPV 18 acima de 13 mMU/ml. Resultados: 246 meninas e adolescentes completaram o protocolo do estudo, sendo 206 pacientes do grupo A, 40 pacientes do grupo B e 41 controles grupo C. Ao todo tivemos 39 indivíduos que não responderam a vacina, sendo 23 do grupo A,8 grupo B e 8 grupo C. E 82 descontinuidades do estudo por motivos diversos como: receio a reações a vacina, mudança de cidade, gravidez e óbito. Na análises comparativas feitas entre os grupos. Não foi observado nenhum fator de risco que influenciou na não resposta a vacina dentre as variáveis consideradas: faixa etária (9-13, 14- 20 anos), número de doses (2 ou 3), tipo e atividade da doença de base, além das várias drogas utilizadas no tratamento, analisadas individual e em associações. Conclusão: A vacinação contra HPV parece ser imunogênica para o grupo de pacientes com LESJ ou DMJ, porém parte delas apresentam uma resposta parcial à vacina, com resposta efetiva a apenas um dos sorotipos avaliados (16 ou 18). Nenhum fator de risco foi encontrado que possa ter influenciado na não resposta a vacina. / Introduction: Papillomavirus (HPV) infections are generally asymptomatic and transient, but in individuals with autoimmune diseases whom used to have a compromise of the immunity caused by mechanisms inherent to the disease itself in addition to the treatment with immunosuppressive drugs. Thus, the risk of these infections progress for metaplastic and neoplastic lesions is high in these individuals. Vaccination is essential for the protection of these patients, however because the characteristics of their immune system may be less effective. The most efficient way to prevent this type of outcome is vaccination against HPV. Thus, the indication of this vaccine would be fundamental for the protection of these patients, however due to the compromise in the immune system, it is possible to assumed that the response could be less efficient. Objective: To evaluate the immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in patients with Juvenile Systemic Lupus Erythematosus (JSLE) and Juvenile Dermatomyositis (JDM). Methods: A multicenter prospective study, including 328 girls and adolescents (9-20 years) in 13 centers from different regions of Brazil. The study protocol provided for the application of 3 doses of the vaccine (0.2 and 6 months). During the study blood collections and serological evaluation was performed at time points 0, 3, 7 and 12 months after the start of the study in 206 SLEJ patients (group A), 40 JDM patients (group B) and 41 healthy controls (group C). To evaluate the levels of antibodies produced for HPV 16 and HPV18 subtypes the Luminex immunoassay was used. Patients or controls with anti-HPV 16 cutt-off = 9 anti-HPV 18 = 13 were considered as responders. RESULTS: Of the 328 girls and adolescents included, 246 girls and adolescents completed the study protocol, being 206 patients in group A, 40 patients in group B and 41 controls in group C. In all we had 39 individuals who did not respond to the vaccine, being 23 of group A, 8 group B and 8 group C. E 82 study discontinuities for various reasons such as: fear of reactions to the vaccine, city change, pregnancy and death. In the comparative analyzes made between the groups. No risk factor was observed that influenced the non-response to the vaccine among the variables considered: age range (9-13, 14-20 years), number of doses (2 or 3), type and activity of the underlying disease, Of the various drugs used in the treatment, analyzed individually and in associations. 287 completed the study. Conclusion: the vaccine anti-HPV seems to be immunogenic in JLES and JDM patient, however a percentage of patients have showed a partial response to the vaccine, just a one of the serotypes 16 or 18. No risk factor was found that May have influenced the nonresponse to the vaccine.

O anticorpo anti-proteína P ribossomal é um marcador sorológico do lúpus eritematoso sistêmico. Nós avaliamos a relevância do mesmo em discriminar os padrões histopatológicos de nefrite lúpica. O anti-P foi detectado em 18/81(22%) dos pacientes com envolvimento renal confirmado por biópsia. Foi observada uma freqüência aumentada deste anticorpo em pacientes com classe V (72%) comparado com outras classes de nefrite (28%), p=0.005. Dentro do esperado, pacientes anti-P positivos tiveram um nível médio de proteinúria mais elevado que pacientes anti-P negativos (6,4 + 4,8 vs. 4,7 + 3,9 g/dl, p= 0,046). É ainda interessante que a maioria dos pacientes com anti-P isolado tinha classe V, e 71%apresentaram o padrão membranoso puro. O anti-P parece ser um novo marcador sorológico para a nefrite lúpica membranosa. / Anti-ribosomal P antibody is a serological marker for systemic lupus erythematosus. We have evaluated its relevance in discriminating histopathologic patterns of lupus nephritis. Anti-P was detected in 18/81 (22%) patients with biopsy proven renal involvement. A higher frequency of this antibody was observed in patients with class V (72%) compared to other classes of renal disease (28%), p=0.005. Accordingly, anti-P positive patients had higher mean proteinuria level than anti-P antibody negative patients (6.4 + 4.8 vs. 4.7 + 3.9 g/dl, p= 0.046). Interestingly, the majority of patients with isolated anti-P had class V, and 71% displayed a pure membranous pattern. Anti-P seems to be a novel serological marker for membranous lupus nephritis.

O receptor CD40 e seu ligante CD40L possuem um papel importante na interface entre a resposta imune inata e a adaptativa. Disfunções desta via de sinalização são descritas em doenças de origem inflamatória e autoimunes. Em Lúpus eritematoso sistêmico (LES) foi descrito um aumento nos níveis séricos de CD40L solúvel, que participa na produção de autoanticorpos. Receptores ativados por proliferadores de peroxisomos (PPARs) são fatores de transcrição que inicialmente foram descritos como envolvidos apenas no metabolismo lipídico, mas que atualmente são também descritos como atuantes no controle da resposta imune. Com isso, nosso objetivo é determinar se a ativação dos PPARs modula o processo inflamatório através da interação com CD40/CD40L in vitro ou in vivo. Células de linhagem monocítica humana THP-1 foram tratadas por 24 horas com forbol-éster (PMA, 40 nM) e posteriormente estimuladas com CD40L recombinante (rhCD40L, 1 g/ml) por diferentes períodos. Transcritos de mRNA foram analisados por real time PCR e os resultados expressos como razão da expressão do gene housekeeping GAPDH. As células THP-1 apresentam um aumento na expressão de PPAR e após 16 e 2 horas de estímulo com rhCD40L, respectivamente. Estas células também foram estimuladas com LPS (10 g/ml) e LPS+rhCD40L para sabermos se a resposta obtida anteriormente era específica ao estímulo com rhCD40L. O resultado mostra que há uma diminuição na expressão de PPAR e após o estimulo com LPS ou LPS+rhCD40L, indicando que nessas condições a modulação da expressão de PPARs é especifica para a via de sinalização CD40/CD40L. Foi medida também a expressão de CD36, que é descrito na literatura como um indicador da atividade de PPARs. O resultado mostra que o estímulo com CD40L promove um aumento de CD36, o que indica indiretamente que o PPAR estava ativo neste modelo experimental. Para mostrar a interação direta destas duas vias de sinalização, silenciamos o gene de PPAR por siRNA e posteriormente anlisamos a expressão de CD80, cuja expressão encontra-se aumentada logo após a ativação do CD40 de acordo com a literatura. O resultado mostra que, com o silenciamento de PPAR , há um aumento de CD80 logo após a ativação do CD40, evidenciando assim a interação entre essas duas vias de sinalização. A fim de verificar se os achados encontrados in vitro poderiam ser observados in vivo, foi isolada a fração mononuclear de sangue periférico de pacientes com LES com a doença em atividade (n=17), a doença inativa (n=21) ou doadores saudáveis (n=12) e foi medida a expressão de PPAR e por real time PCR. PPAR apresenta um aumento em pacientes com a doença ativa ou inativa em comparação aos doadores saudáveis. Já a expressão de PPAR apresenta aumento apenas em lúpicos em atividade quando comparados com lúpicos inativos ou doadores saudáveis. Quando considerado nesta análise o efeito do tratamento dos pacientes com corticosteróides nos níveis de PPAR, obsevou-se que a expressão de PPAR apresenta o mesmo padrão anterior. Estes resultados sugerem a hipótese de que PPAR seja um possível marcador de atividade de LES. Para confirmar esta especificidade, foram adicionadas à analise células mononucleares retiradas de pacientes com tuberculose e com infecções agudas. Os dados mostram que os níveis elevados de PPAR se mantém apenas em pacientes com lúpus ativo, o que confirma nossa hipótese. Nossos achados sugerem que PPAR e são regulados especificamente em reposta a ativação da via do CD40/CD40L, em monócitos em cultura e em células obtidas de pacientes com LES. Podemos também sugerir que PPAR possa ser um marcador para a atividade de LES. Estes resultados podem representar um novo mecanismo de controle da via de sinalização do CD40/CD40L, participando no controle da resposta inflamatória em cultura e em células de pacientes lúpicos / The membrane receptor CD40 and its ligand CD40L play an important role in the interface between innate and acquired immunity. Dysfunction of this signaling pathway was described in inflammatory and autoimmune diseases. In systemic lupus erythematosus (SLE), increased serum levels of soluble CD40L have been detected, where it plays a significant role in the generation of auto-antibodies. Peroxisome proliferator activator receptors (PPARs) are transcription factors originally described in lipid metabolism. More recently, they were also characterized as inflammatory modulators. Therefore, our objective was to determine whether the activation of PPARs may modulate the inflammatory process through interaction with the CD40/CD40L signaling pathway in vitro and in vivo. Macrophages derived from the human monocytic cell line THP-1 by 24h-treatment with PMA (40 nM) were stimulated with human recombinant CD40L (rhCD40L, 1 g/ml) for different periods. Messenger RNA (mRNA) transcripts for PPAR , and were determined by real time PCR and expressed as a ratio of the housekeeping gene GAPDH transcripts. THP-1 cells express a basal level of PPAR and gene transcription, which is increased 16 and 2 hours after exposure to rhCD40L, respectively. We also stimulated the THP-1 cells with LPS (10 g/ml) and LPS+rhCD40L to see if the increase of PPAR was a response specific to the rhCD40L stimuli. The data show that there is a decrease in PPAR and genes expression upon LPS or LPS+rhCD40L stimulation, indicating that in these times (2 and 16 hours) the response is specific for the CD40/CD40L signaling pathway. Increased expression of CD36 is known as an indicator of PPARs activity. We measured CD36 and saw an increase of this receptor after rhCD40L stimulus, indicating indirectly that PPARs were active in this experimental model. To prove the direct interaction between CD40/CD40L and PPAR , we silenced the PPAR gene by siRNA and analyzed the expression of CD80, which is known to increase after CD40 activation. The results show an increase in CD40L-stimulated CD80 expression upon silencing of PPAR , showing that there is an interaction between these signaling pathways. To confirm whether these findings also occur in vivo, mononuclear cells were isolated from whole blood samples from SLE patients with active (n=17) and inactive disease (n=21), and healthy donors (n=12). The mRNA transcripts for PPARs were detected by real time PCR. In both active and inactive SLE patients, monocytes show an increase in PPAR mRNA expression, as compared to healthy donors. PPAR mRNA is increased only in active patients when compared to healthy donors and inactive lupus patients. Further in this analysis, when we separated the patients with and without the administration of corticosteroids, PPAR displayed the same pattern as above. These results suggested that PPAR may be a marker for lupus activity. To validate this hypothesis, we compared the results obtained from patients with tuberculosis and acute infections. Results showed that only active-lupus patients have an increase in PPAR , confirming the specificity of this phenomenon and hence our hypothesis Our findings suggest that PPAR and are up-regulated specifically in response to CD40/CD40L activation, in both cultured macrophages and in monocytes obtained from SLE patients. We could also suggest that PPAR may be marker for lupus activity. Our results may represent a new control mechanism of the CD40/CD40L signaling pathway and seem to be implicated in the control of the inflammatory response in both human macrophages in vitro and SLE patients

Introdução: A ativação do eixo hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da pró-opiomelanocortina (POMC) leva a produção de vários derivados bioativos que incluem o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e o hormônio estimulador de melanócito alfa (alfa-MSH). Estudos avaliando a participação desse eixo no lúpus eritematoso sistêmico (LES) são escassos, particularmente no envolvimento cutâneo da doença. Objetivo: Avaliar a participação do CRH e das melanocortinas (MCs) na fisiopatologia do lúpus eritematoso sistêmico com envolvimento cutâneo. Métodos: Dezessete pacientes com LES com envolvimento cutâneo foram avaliados clinicamente e biópsias da pele afetada e não afetada e do sangue periférico foram obtidas. Dezessete indivíduos saudáveis foram pareados por idade e gênero. Os fragmentos de pele foram submetidos à análise imuno-histoquímica para avaliação da expressão de CRH, ACTH, alfaMSH, e receptor de melanocortina tipo 1 (MC-1R). Os níveis séricos de alfa-MSH, IL-1, IL-1ra, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, TNF-alfa, e IFN-y foram determinados pelo método Multiplex. Resultados: A pele afetada de pacientes com LES apresentaram maior expressão CRH na derme profunda quando comparada à pele não afetada dos mesmos doentes e a pele saudável dos controles (p = 0,024). Níveis séricos de alfa-MSH foram similares entre LES e controles. Dentre as citocinas avaliadas, IFN-y, TNF-alfa e IL-6 foram mais elevadas nos pacientes com LES em relação aos controles (p = 0,041, p = 0,001 e p = 0,049, respectivamente). Embora não significativamente, os níveis de IL-17 também foram mais altos nos pacientes (p = 0,099). A expressão tecidual de ACTH, cortisol, alfa-MSH e seu receptor MC-1R foram semelhantes entre os pacientes e controles. Conclusões: Nossos resultados mostram, pela primeira vez a participação do eixo CRH-POMC na patogênese das lesões cutâneas do LES / Introduction: Corticotropin-releasing hormone (CRH) and pro-opiomelanocortin (POMC) axis activation leads to the production of several bioactive hormones including adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and the neuropeptide alfa-melanocyte stimulating hormone (alfa-MSH). There are scarce data regarding their role in systemic lupus erythematosus (SLE) particularly in cutaneous involvement of this disease. Objective: To evaluate the role of CRH and melanocortins (MCs) in the pathophysiology of systemic lupus erythematosus with skin involvement. Methods: Seventeen patients with SLE with skin involvement were evaluated clinically and biopsies of affected and unaffected skin and peripheral blood were obtained. Seventeen healthy subjects were matched for age and gender. The skin fragments were subjected to immunohistochemical analysis for the expression of CRH, ACTH, alfa-MSH and melanocortin receptor type 1 (MC-1R). Serum levels of alfa-MSH, IL-1, IL-1ra, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, TNF-alfa and IFN-y were determined by multiplex. Results: The affected skin of SLE patients exhibited greater CRH expression in the deep dermis compared to unaffected skin of the same patients and the control\'s healthy skin (p = 0.024). alfa-MSH were similar between SLE and controls. Among the evaluated cytokines, IFN-y, TNF-alfa and IL-6 were significantly higher in SLE patients compared to controls (p = 0.041, p = 0.001 and p = 0.049, respectively). Although not significant, levels of IL-17 were also higher in patients (p = 0.099). Tissue expression of ACTH, cortisol, alfa-MSH and its receptor MC-1R were similar between patients and controls. Conclusions: Our results show for the first time the involvement of CRH-POMC axis in the pathogenesis of SLE cutaneous lesions through interactions between the brain-skin axis