Avec le développement rapide des technologies sans fil modernes et la miniaturisation des antennes et des systèmes électriques, l'emploi des antennes à l'intérieur du corps humain pour le suivi thérapeutique est devenu possible. Des batteries permettent d'alimenter ces antennes ; la réduction de la consommation de puissance implique l'augmentation de la durée de vie de circuits ingérables. Le corps humain, qui a une conductivité non nulle, n'est pas un milieu idéal pour la transmission des ondes RF à cause de l'atténuation liée aux propriétés diélectriques des tissus biologiques. Cependant, les tissus humains ne perturbent pas le champ magnétique car celui-ci dépend de la perméabilité du milieu qui est égale à un dans le corps humain. Bien que la puissance du champ magnétique décroisse avec l'exposant six de la distance, la technique utilisant les communications par induction magnétique en champ proche a été adoptée dans cette étude pour concevoir une liaison sans fil à faible portée à travers le corps humain. Durant ces travaux de thèse, après une caractérisation détaillée de la bobine d'émission située à l'intérieur du corps humain et de la bobine de réception localisée à sa surface, nous avons mis en place un bilan de liaison pour contribuer à l'amélioration du transfert de puissance dans ce milieu dissipatif. Un modèle analytique, déterminant les facteurs qui peuvent affecter le bilan de liaison par induction magnétique, a été vérifié à travers les simulations et les mesures. La variation de la position et de l'orientation de l'antenne ingérable ont été prises en compte pour évaluer la réponse de couplage entre la bobine émettrice et la bobine réceptrice. Les résultats obtenus constituent un pas en avant vers de futures recherches sur la conception de antennes dans les milieux dissipatifs et en particulier le corps humain / With the rapid growth of wireless technology and the miniaturization of modern antennas and electrical systems, the use of antennas inside the human body for therapeutic monitoring became possible. Batteries are used to supply these antennas; reducing the power consumption allows to increase the lifetime of ingestible systems. The human body, which has non-zero conductivity, is not an ideal environment for the transmission of RF waves because of the attenuation due to the dielectric properties of biological tissues. However, the human tissues do not disrupt the magnetic field as it depends on the permeability of the medium which is equal to one in the human body. Although the magnetic field power decreases with the distance exponent six, the technique using near-field magnetic induction communications was adopted in this study to design a short range wireless link through the human body. In this thesis, after a detailed characterization of the transmitting coil antenna located inside the human body and the receiving coil placed on its surface, we have implemented a link budget to contribute to the improvement of power transfer in the dissipative medium. An analytical model, identifying factors that can affect the link budget by magnetic induction, has been verified through simulations and measurements. The variation of the position and the orientation of the ingestible antenna were taken into account to evaluate the coupling response between the transmitting coil and the receiving coil. The results are a step toward future research on the design of antennas in dissipative media, in particular the human body

Dans cette thèse nous avons étudié quatre aspects fondamentaux de l’interaction ADN-protéine, notamment : l’affinité, la spécificité, l’accessibilité et la cinétique. En particulier, nous avons adressé les questions suivantes : comment un dimer du facteur de transcription NF-kB reconnait spécifiquement sa séquence d’ADN-cible, quelle est la rapidité de ces interactions, comment NF-kB interagit avec son site de fixation dans le contexte de la chromatine? Récemment, la spécificité de l’interaction NF-kB – ADN a reçu une attention particulière après l’observation que NF-kB peut se lier à des séquences qui n’entrent pas dans la classification de ses motifs « consensus ». Nous avons étudié la spécificité d’interaction de sept de ces motifs avec quatre dimers de NF-kB. Nos résultats montrent que le homo-dimer p50 sont les moins discriminatives et peuvent s’associer spécifiquement avec ces sept séquences. Par contre, les homo-dimers RelA se sont révélés hautement discriminatives ne pouvant pas s’associer spécifiquement avec ces séquences. Pour mesurer l’affinité de l’interaction nous avons utilisés deux méthodes distinctes : le traditionnel gel de retard (EMSA) et une nouvelle technique – « l’empreinte » au laser UV. Nos résultats montrent que le deuxième approche est plus approprié pour la mesure des constantes spécifiques de dissociation.Pour étudier la dynamique de l’interaction NF-kB – ADN, nous avons couplé l’empreinte au laser UV avec un appareil de mélange-rapide à façon. Cette combinaison nous a permis d’atteindre une résolution spatiale d’un nucléotide et temporaire de quelques millisecondes. Nous avons montré que l’homo-dimer p50 s’associe avec sa séquence-cible (MHC) H2 en suivant une cinétique à 2 pas. Le premier, de durée ~100 ms, reflète une reconnaissance initiale rapide, tandis que le deuxième, de durée ~1s, reflète une stabilisation lente du complexe. Nos expériences suggèrent aussi que les séquences voisines du site de reconnaissance jouent aussi un rôle dans la stabilisation du complexe.Finalement, nous avons étudié aussi l’accessibilité du nucléosome pour le NF-kB. Nos données in vitro montre que l’invasion spécifique de l’ADN à l’intérieure du nucléosome par NF-kB nécessite une perturbation majeure de la structure du nucléosome telle que l’éviction d’au moins un dimer d’histones H2A-H2B. / In this thesis we have attempted to study four basic aspects of DNA-protein interactions: Affinity, specificity, accessibility and kinetics. With NF-kB as our model transcription factor, we wanted to investigate how a particular dimer recognizes a specific binding sequence? How fast are these interactions? And finally, how does the NF-kB interact with it binding site in the chromatin context? Specificity of NF-kB-DNA interactions has recently come into focus after it was shown that these dimers can bind to the sequences which do not fall into the NF-kB general consensus motif. We studied seven such sequences for their specificity for four NF-kB dimers. Our results show that p50 homodimers are least discriminative and can bind specifically to all these sequences. While as, RelA homodimers were highly discriminative and did not bind to most of these nontraditional sequences. We used two different methods to measure binding affinities: traditional gel mobility shift assay (EMSA) and a novel technique called as UV laser footprinting. Our results show that UV laser footprinting is the better method to determine the binding constants.For studying the dynamics of NF-kB-DNA binding, we combined UV laser footprinting with stopped flow device. This combination, not only give us one base pair resolution but also milli-second time resolution. Using p50 homodimers as a model transcription factor, we showed that the binding of this factor follows a two-step mechanism. First step involves the fast recognition of the sequence and second step follows a slower kinetics most likely for the stabilization of the complex. Our experiments suggest that flanking sequences play a role in the recognition and stabilization process of the complex formation.Finally, we also studied the accessibility of nucleosomes to NF-kB. Our in vitro data sheds light on the in vivo requirements for the alterations in chromatin structure necessary for the productive binding of NF-kB. These include either a removal of H2A-H2B dimers from the nucleosome and/or chromatin remodeler induced relocation of the histone octamer.Our data sheds light on the in vivo requirements for the alterations in chromatin structure necessary for the productive binding of NF-kB. We hypothesize that some factors like PU.1 might be able to target the chromatin remodeling/dimer eviction machinery to particular nucleosomes and lead to productive binding of NF-kB.

Ce travail décrit la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes. Dans le premier chapitre, en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse des N-aminodipeptides, nous avons obtenu des oligomères mixtes, alternant des liens amides et N-aminoamides nommés [[allpha]/[alpha]-N-amino]mères. L’oligomérisation des N-aminopeptides en phase liquide est réalisable grâce à un couplage au fluorure d’acide à partir d’une unité de base possédant les protections Boc (extrémité N-terminale), Bn (extrémité C-terminale) et phtaloyle (azote latéral). Le deuxième chapitre présente les résultats obtenus par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR et DC) et modélisation moléculaire sur les différents oligomères synthétisés dans le chapitre 1. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un repliement répétitif original par une liaison hydrogène de type C8 impliquant un groupement carbonyle du phtalimide et un proton amidique / This work describes the synthesis and the conformational study of new mixed oligomers. In the first chapter, using previous work on the synthesis of N-aminodipeptids, we were obtained mixed oligomers alternating amid and N-aminoamid bond named [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers. The oligomerization of N-aminopeptids in liquid phase was achieved through an acid fluorid coupling from a building block with the protections Boc (N-terminus), Bn (C-terminus) and phtaloyl (N-side). The second chapter presents the results obtained by different conformational spectroscopic methods (NMR, IR and DC) and molecular modeling on the various oligomers synthesized in Chapter 1. This work has allowed to highlight a original repetitive folding by a C8 hydrogen bond involving the carbonyl group of phthalimid and a amid proton

Le secteur aéronautique connaît un important essor depuis les années 1960, avec pour conséquence l’augmentation majeure des températures de fonctionnement des turbines. L’utilisation de capteurs, au plus proche de la chambre de combustion, est nécessaire pour maîtriser les performances des turboréacteurs. Cela justifie le besoin industriel de développer des assemblages céramique-métal résistants à un environnement sévère (>1100°C sous air, vibrations, etc.)L’alumine est sélectionnée en raison de son caractère isolant à haute température. La principale difficulté réside dans le choix du substrat métallique, qui doit être à la fois : réfractaire, résistant à l’oxydation, pour un coût abordable. Le potentiel d’un carbure ternaire (de type phase MAX) est évalué en tant que substrat métallique. La composition des brasures est ajustée pour chaque système afin de garantir : une tenue en température, une excellente ductilité et une compatibilité métallurgique vis-à-vis du substrat métallique.Des brasures ternaires Au-Pd-Pt sont formulées et élaborées. Les contours de solidus et de liquidus de ce ternaire sont déterminés expérimentalement. Les mécanismes de diffusion, de dissolution ou encore de pénétration inter-granulaire, à l’interface métal/brasure, sont décrits afin d’apporter des améliorations aux systèmes développés. Au cours du brasage, la diffusion de l’aluminium des substrats alumino-formeurs vers la brasure est prédominante, malgré la mise en place d’une barrière de diffusion. Le recours à des substrats métalliques nobles s’avère incontournable.Les paramètres géométriques et chimiques de l’assemblage sont établis pour chaque nouveau système étudié sur la base des processus physico-chimiques survenant au cours du brasage et du vieillissement sous air. Les meilleurs assemblages développés présentent une excellente herméticité après brasage. Les essais de vieillissement en cyclage thermique, dans des conditions sévères, sollicitent fortement la liaison céramique-brasure jusqu’à la rupture interfaciale. Deux voies d’améliorations sont proposées pour assurer la durabilité de la liaison céramique-brasure au cours du cyclage thermique. / Aerospace technology developments are blooming. Since the 1960’s the Turbine Entry Temperature for aero-engines gas turbines keeps rising to improve their efficiency. Sensors working close to the combustion chamber are required in order to master the turbine performances. This results in an industrial urge to develop ceramic-to-metal assemblies able to endure severe engine environment (>1100°C under air, vibrations, etc.)The choice of an alumina as the ceramic part ensures a good insulation at high temperature. The main issue remains the metallic material which must be refractory, resistant to oxidation and affordable. The application of a ternary carbide (phase MAX) is tested. The braze alloy composition is adjusted to each system so as to provide a good ductility, thermal stability and a metallurgical matching as regards dissolution and brittle compounds formation.Braze alloys based on the Au-Pd-Pt system are investigated. The aforesaid liquidus and solidus surfaces are defined from experimental measures. Diffusion, dissolution and inter-granular penetration at the metal/braze alloy interface are described to suggest improvements. Aluminum diffusion from alumina-forming materials towards the braze alloy is the dominant phenomenon during brazing, despite the use of a diffusion barrier. The use of noble materials for the metallic substrate is mandatory.Geometrical and chemical assembly parameters are defined for selected brazed system based on the physicochemical interactions occurring during brazing and aging under air. The best brazed assemblies present an excellent hermeticity after brazing. Thermal cycling aging in severe conditions is detrimental to ceramic-braze alloy bonding, leading to interfacial cracks. Two promising strategies are suggested to ensure a reliable ceramic-to-braze alloy bonding during thermal cycling.

Les réactions de type Ugi sont connues depuis une cinquantaine d’années. Ces réactions multicomposants mettent en jeu un aldéhyde, une amine, un isonitrile ainsi qu’un dérivé acide (acide carboxylique ou phénol activé). Dans ces travaux, la structure électronique des isonitriles, composé au coeur de ces réactions a été étudiée. La forme carbénique RN=C s’est révélée majoritaire contrairement à toute attente. La linéarité de la molécule a pu être interprétée grâce aux contributions des formes minoritaires. La seconde partie s’est focalisée sur l’étude théorique et expérimentale des couplages de type Ugi. Contrairement à la réaction de Ugi-Smiles, le réarrangement final de la réaction de Ugi, un réarrangement de Mumm, s’est révélé non cinétiquement déterminant. L’importance du rôle de l’environnement a été étudiée par le biais d’une microsolvatation. La compréhension accrue de la réaction de Ugi-Smiles a fait émerger deux nouveaux partenaires acides : les trichlorophenols et les nitrosophenols. Les premiers ont permis d’isoler pour la première fois desaryl-imidates de phénol. Les seconds ont été utilisés pour développer une nouvelle voie de synthèse debenzimidazoles à partir des adduits de Ugi-Smiles correspondants. Enfin, les adduits de type Ugi ont été mis à profit pour développer une nouvelle réaction palladocatalysée d’ouverture d’aminocyclopropanes. Cette ouverture conduit à l’accès rapide de produits hétérocycliques dont des tétracycles complexes suite à une réaction tandem impliquant un couplagede Heck. / Ugi type reactions are well known for decades. These multicomponent reactions involve an aldehyde,an amine, an isocyanide and an acid compound (carboxylic acid or activated phenol). Herein, electronicstructure of isocyanides, as key compounds of these reactions, was studied. Surprisingly, thecarbenic form RN=C was found to be the major one. Contribution of minor mesomeric structureexplains the linearity of the molecule. Then, Ugi and Ugi-Smiles couplings were studied theoreticallyand experimentally. Contrary to the Ugi-Smiles reaction, the final rearrangement of the Ugi coupling,a Mumm one, was not found to be a rate determining step. Importance of microsolvation was investigated.The comprehension of the mechanism of Ugi-Smiles reaction prompted us to investigatetheoretically new acidic partners. Trichlorophenols permitted to isolate the aryl-imidate for the firsttime with a phenol. Nitrosophenols were also considered. Confirmed experimentally, these new adductswere used to propose a new synthesis of benzimidazole. Finally, Ugi type adducts have been used todevelop a new palladium-catalyzed ring-opening of aminocyclopropanes. Rapid access to heterocycliccompounds, such as complex tetracycle with a tandem Heck coupling, can be obtained by this strategy.

Le mépliement et l'agrégation des protéines sont à l'origine de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie de Huntington (HD) et la maladie de Parkinson (PD). Même si l’agrégation de différentes protéines liées à des maladies est bien documentée, on en sait peu sur l'interaction entre les protéines mal repliées et les cellules neuronales, qui leur permettent de se propager et affecter différentes régions du cerveau. L'objectif de ma thèse était de générer des modèles cellulaires rapporteurs de la huntingtine et l’α-synucléine, protéines dont le mauvais repliement et l'agrégation sont à l'origine de HD et PD respectivement, et utiliser ces modèles cellulaires pour étudier les interactions entre les agrégats et des lignées cellulaires de mammifères. Notre but c’était de documenter les propriétés de liaison et d’absorption de ces agrégats par les cellules rapporteuses, et les conséquences de leur internalisation pour les cellules. Deux modèles cellulaires de neuroblastome (SH-SY5Y et Neuro2A) et un modèle de cellules d’ostéoblastome (U2OS) exprimant la protéine fluorescente ChFP ont été générés pour HD. Pour simuler ce qui se passe au sein de neurones réels, des cellules de neuroblastome ont été induites à se différencier. Des différences de fixation, internalisation, nucléation de la protéine endogène et localisation finale des agrégats de polyglutamine internalisés ont été observées entre les cellules différenciées et non différenciées. Des cellules rapporteuses U2OS ont été utilisées pour déterminer les différences d’infectiosité entre des fibres de HttExon1 assemblés en présence ou en l’absence de la protéine de choc thermique constitutivement exprimée chez l'Homme Hsc70. Hsc70 a un effet protecteur car il rend les fibres moins infectieuses pour les cellules de mammifères en culture. Enfin, un modèle cellulaire de neuroblastome (Neuro2A) rapporteur pour PD exprimant l’α-synucléine fusionnée à la protéine ChFP a été utilisé pour déterminer des différences de liaison, pénétration, absorption, nucléation de la protéine endogène et persistance entre deux polymorphismes d’α-synucléine générés par notre équipe. L'hétérogénéité observée dans différents patients souffrant de synucléinopaties pourrait s'expliquer par différents polymorphes d’assemblages protéiques d’α-synucléine présents dans les cerveaux des malades, ce qui doit être pris en compte pour les développements thérapeutiques futurs.Ces modèles cellulaires rapporteurs pour différentes maladies sont un système valable pour l'étude de différents processus cellulaires liés à l'interaction entre les protéines agrégées exogènes et des cellules de mammifères en culture. Nos résultats indiquent un mécanisme commun par lequel les différentes protéines agrégées peuvent interagir avec des cellules en culture: les protéines mal repliées exogènes sont capables de se lier à des membranes cellulaires, les pénétrer, entrer dans l'espace intracellulaire et recruter des protéines endogènes solubles. Même si cela semble être un mécanisme générique pour des protéines infectieuses telles que la α-synucléine ou la huntingtine, des lignées cellulaires avec différents phénotypes montrent différences de vulnérabilité à la présence de protéines agrégées. Ceci suggère la présence de récepteurs spécifiques à la surface de la cellule capables de reconnaître des structures de type amyloïde. D'autres études sont nécessaires pour déterminer la nature de ces récepteurs et si sa modulation pourrait être utile pour contrôler la propagation des ces maladies dans le cerveau. / Protein misfolding and aggregation are at the origin of many neurodegenerative diseases, including Huntington’s disease (HD) and Parkinson’s disease (PD). Even if the aggregation of different disease-related proteins is well documented, little is known about the interaction between those misfolded proteins and neuronal cells that allow them to spread and affect several regions of the brain. The objective of my thesis was to generate reporter cellular models of huntingtin and α-synuclein, proteins whose misfolding and aggregation are at the origin of HD and PD respectively, and use these cell models for studying the interactions between misfolded protein aggregates and mammalian cell lines. We aimed to document the binding and uptake properties of those aggregates by reporter cells and the consequences of their internalization for the cells. Two neuroblastoma cell models (SH-SY5Y and Neuro2A) and an osteoblastoma cell model (U2OS) expressing the fluorescent protein ChFP were generated as mammalian reporter cell lines for HD. To mimic what happens in real neurons, neuroblastoma reporter cells were induced to differentiate. Differences in binding, internalization, nucleation of the endogenous protein and final localization of the internalized polyglutamine aggregates were observed between differentiated and undifferentiated cells. U2OS reporter cells were used for determining differences in the infectivity of HttExon1 fibrils assembled in the presence or in the absence of the constitutively expressed heat shock protein Hsc70, suggesting a protective effect of Hsc70, since it renders the fibrils less infectious to mammalian cells. Finally, a neuroblastoma reporter cell model (Neuro2A) of PD expressing α-synuclein fused to the fluorescent and reporter protein ChFP was used to determine the different binding, penetration, uptake, nucleation of the endogenous protein and persistence properties of two α-synuclein polymorphs generated by our team. The heterogeneity observed in different patients suffering from synucleinopathies could be explained due to different α-synuclein assemblies present in diseased brains, what needs to be taken into account for future therapeutic developments. These reporter cellular models for different diseases are a valid system for the study of different cellular processes related with the interaction between exogenous aggregated proteins and mammalian cells in culture. Our results indicate a common mechanism by which different aggregated proteins can interact with cells in culture: exogenous misfolded proteins are able to bind cell membranes, penetrate them, enter the intracellular space and recruit endogenous soluble proteins. Even if this seems to be a generic mechanism for infectious proteins such as α-synuclein or huntingtin, different cell lines or cell phenotypes show distinct vulnerability to the presence of aggregated proteins. This strongly suggests the presence of specific receptors at the surface of the cell able to recognize amyloid-like structures. Further investigations are needed to determine the nature of these receptors and whether their modulation might be helpful for controlling the spread of these diseases within the brain.

Les travaux de recherche exposés dans ce mémoire se positionnent dans le domaine de la conception sécuritaire. Cette thèse s’intéresse plus particulièrement à rendre opérationnelle la méthode IRAD (Innovative Risk Assessment Design), qui intègre la sécurité de manière systématique tout au long du processus de conception. Dans cet objectif, nous proposons dans un premier temps de formaliser un type de retour d’expérience (les rapports d’accident) qui détaille les faits liés aux éléments d’une situation de travail et à des événements qui ont mené à un accident. Ensuite, nous proposons deux démarches complémentaires de reconception sécuritaire: une démarche d’ingénierie inverse fonctionnelle pour la sécurité (FRES) et une démarche de réingénierie fonctionnelle pour la sécurité (FR2ES). FRES permet d’extraire les connaissances à la fois sur l’accident et sur la conception du système impliqué dans l’accident. Elle permet ensuite d’évaluer le niveau de sécurité du système par l’estimation d’un indicateur de sécurité dépendant notamment du type de risque identifié. Cet indicateur est utilisé comme paramètre d’aide à la décision lors de la phase de reconception du système. La deuxième démarche, FR2ES, permet de définir les objectifs de sécurité liés à chaque phase de la conception dans le but d’éliminer ou de réduire un risque donné. Les solutions les plus sécuritaires possibles sont ensuite obtenues d’une part en intégrant ces objectifs de sécurité dans le processus de reconception et d’autre part à l’aide de l’indicateur de sécurité appliqué aux solutions proposées. Enfin, l’applicabilité de ces démarches a été démontrée sur deux types de liaisons tracteurs-outils, l’arbre de transmission à cardans et la liaison trois points - systèmes permettant d’atteler les outils aux tracteurs et de les motoriser. / The research presented in this thesis is positioned in the field of design for safety. This thesis is particularly interested in operationalizing the IRAD (Innovative Risk Assessment Design) method, which integrates safety systematically throughout the design process. For this purpose, in first step, we propose to formalize a type of experience feedback (accident reports) detailing the facts relating to the elements of a working situation and the events that led to an accident. In the next step, we propose two complementary approaches to redesign for safety: functional reverse engineering for safety (FRES) and functional re-engineering for safety (FR2ES). FRES is used to extract knowledge on both the accident and the design of the system involved in the accident. This approach allows assessing the safety level of the system by estimating a safety indicator depending on the type of identified risk. This indicator is used as a parameter for decision support during the redesign of the system. FR2ES defines the safety objectives related to each phase of the design in order to eliminate or reduce a given risk. The safest solutions are then obtained, on the one hand, by incorporating these safety objectives in the redesign process and, on the other hand, by using the safety indicator applied to the proposed solutions. Finally, the applicability of these approaches is demonstrated on two types of tractor-implement hitches: the power take off shaft and the three point hitch systems.

Afin de pallier les problèmes de sécurité posés par l'emploi d'électrolytes liquides, des batteries incorporant des électrolytes solides ont été envisagées, conduisant à des dispositifs « tout solide » de type microbatterie au lithium. Dans le cas de ces systèmes, des études concernant les phénomènes aux interfaces restent à développer, afin de comprendre les processus limitants qui se déroulent à l'échelle atomique, similairement à la formation de la SEI (« Solid Electrolyte Interface »), bien connue dans le cas de l'utilisation d'électrolytes liquides. Dans ce type de problématiques, l'apport des méthodes de la chimie calculatoire, de part leur aspect prédictif et explicatif, est incontestable. Le présent travail de thèse, en prenant pour objet d'étude l'électrolyte solide LixPOyNz, se place dans ces problématiques, en proposant l'étude fondamentale de modèles d'interfaces électrode/électrolyte. L'électrolyte considéré étant un matériau amorphe, le premier verrou à lever consiste en la recherche d'un modèle de ce système, apte à simuler les propriétés électroniques de l'électrolyte réel, constituées par des données XPS cibles. Les calculs menés, visant à la modélisation des spectres XPS, ont permis tout à la fois de proposer un modèle de l'électrolyte et de mettre en lumière l'existence d'une coordinence des atomes d'azote non considérée jusqu'alors dans l'interprétation expérimentale des données XPS. La possible existence d'atomes d'azote monovalents au sein de l'électrolyte semble confirmée par des calculs vibrationnels, thermodynamiques et cinétiques complémentaires, tandis que ce résultat permet de réviser la vision communément admise de la structuration de l'électrolyte LixPOyNz et de la diffusion des ions Li+ au sein de celui-ci. Enfin, ce modèle structural de l'électrolyte a été employé à la simulation d'une interface électrode/électrolyte (LixPOyNz/Si). Une considération particulière a notamment été apportée à l'étude de l'adsorption du modèle à la surface et de la diffusion des ions lithium au sein de l'interface. / In order to overcome the safety issues induced by the use of liquid electrolytes, Li-ion batteries involving solid electrolytes have been considered, leading to an ‘all-solid’ kind of devices, commonly called microbatteries. For such devices, studies on the limiting processes that take place at electrode/electrolyte interfaces need to be done, to understand the electrochemical phenomenons likely to occur at the atomic scale, similarly to the well-known SEI formation. In this goal, methods of computational chemistry can provide both explanatory and predictive breakthroughs. The present work takes part in those issues by intending a study of electrode/electrolyte interfaces, considering LixPOyNz as the solid electrolyte material. Owing to the amorphous structuration of this system, the first barrier to break consists in the search for a suitable model, able to reproduce its real XPS electronic properties. Modelling of XPS spectra has both lead to propose a model of the electrolyte and highlight the possible existence of a new coordinence for nitrogen atoms, up to now unconsidered experimentally. Complementary calculations of Raman spectra, thermodynamic and kinetic data tend to evidence this coordinence, leading to a refinement of the commonly considered diffusion scheme. Finally, this structural model has been used to simulate an electrode/electrolyte interface (LixPOyNz/Si), with the particular aim of studying its adsorption on the electrode and the Li-ion diffusion through the interface.

La plupart des maladies humaines ont une étiologie complexe avec des facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Utiliser des phénotypes corrélés peut augmenter la puissance de détection de locus de trait quantitatif. Ce travail propose d’évaluer différentes approches d’analyse bivariée pour des traits corrélés en utilisantl’information apportée par les marqueurs au niveau de la liaison et de l’association. Legain relatif de ces approches est comparé aux analyses univariées. Ce travail a étéappliqué à la variation de la densité osseuse à deux sites squelettiques dans une cohorted’hommes sélectionnés pour des valeurs phénotypiques extrêmes. Nos résultats montrentl’intérêt d’utiliser des approches bivariées en particulier pour l’analyse d’association. Parailleurs, dans le cadre du groupe de travail GAW16, nous avons comparé lesperformances relatives de trois méthodes d’association dans des données familiales. / The majority of complex diseases in humans are likely determined by both genetic andenvironmental factors. Using correlated phenotypes may increase the power to map theunderlying Quantitative Trait Loci (QTLs). This work aims to evaluate and compare theperformance of bivariate methods for detecting QTLs in correlated phenotypes by linkageand association analyses. We applied these methods to data on Bone Mineral Density(BMD) variation, measured at the two skeletal sites, in a sample of males selected forextreme trait values. Our results demonstrate the relative gain, in particular for associationanalysis, of bivariate approaches when compared to univariate analyses. Finally, we studythe performances of association methods to detect QTLs in the GAW16 simulated familydata.

Les métalloenzymes d’origine naturelle constituent une riche source d’inspiration pour la conception de catalyseurs synthétiques en raison de leur capacité à réaliser des réactions d’oxydation sélective dans des conditions douces. Parmi ces métalloenzymes, les amine-oxydases à cuivre (CuAOs) permettent l’oxydation sélective des amines primaires grâce à la coopération d’un catalyseur organique quinonique (topaquinone) et d’un ion cuivrique. Récemment, un regain d’intérêt s’est manifesté pour le développement de catalyseurs biomimétiques permettant l’oxydation des amines en imines à l’air ambiant, en raison de l’importance des imines comme intermédiaires de synthèse en chimie fine et en pharmacologie. Au laboratoire, un système co-catalytique mimant l’activité des CuAOs a été décrit pour l’oxydation, à l’air ambiant, des amines primaires en imines, permettant une forte économie d’atomes. Le procédé catalytique comprend deux couples redox comparables à ceux des CuAOs : le catalyseur organique o-iminoquinonique 1ox, généré in situ à partir de l’o-aminophénol correspondant 1red, est le véritable catalyseur de l’oxydation de l’amine substrat, tandis que le sel de cuivre (II) sert de médiateur redox. Il est intéressant de noter que de faibles quantités de sel de cuivre (II) biocompatible et de catalyseur organique 1ox suffisent à activer la liaison C-H située en α de la fonction NH2 des amines primaires aliphatiques, qui sont converties, à l’air ambiant, en imines issues du couplage hétérolytique, à l’issue d’un processus de transamination qui conduit à l’imine résultant du couplage homolytique, suivi d’une réaction de transimination. Les conditions douces utilisées sont particulièrement intéressantes d’un point de vue synthétique, notamment pour engager les alkylimines instables in situ dans des réactions subséquentes. Aussi, avons-nous envisagé d’utiliser ce système co-catalytique bioinspiré dans la synthèse one-pot d’hétérocycles d’intérêt pharmacologique. Dans la première partie de la thèse, nous avions l’intention d’utiliser le système co-catalytique Cu(II)/1ox dans la synthèse de nouveaux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Dans le cas particulier des amines primaires de type R1R2CHCH2NH2, le processus catalytique se trouvait bloqué après un certain nombre de cycles catalytiques en raison de l’engagement du catalyseur 1ox dans une réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse avec la forme énamine tautomère de l’imine éliminée au cours du processus catalytique, conduisant ainsi aux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Toutefois, l’utilisation de ce procédé s’avéra un échec, les énamines générées étant trop instables à l’air ambiant pour permettre l’isolement des dérivés de la 1,4-benzoxazine avec des rendements acceptables. Nous avons ainsi été amenés à développer une réaction alternative en tandem : les dérivés o-aminophénols sont oxydés dans le méthanol sous atmosphère d’azote, à l’aide d’une quantité stoechiométrique de dioxyde de manganèse activé, en o-iminoquinones. Ces hétérodiènes sont ensuite piégés in situ par différentes énamines diénophiles pour conduire aux dérivés de la 1,4-benzoxazine attendus, dans des conditions douces. La possibilité d’introduire des éléments de diversité dans chacun des partenaires de la cycloaddition permet de préparer des dérivés de la 1,4-benzoxazine hautement substitués. Parmi ces composés, un dérivé présentant deux groupements phényle en position 3 s’est avéré présenter une activité neuroprotectrice notable chez la souris nouveau-né, faisant de lui un candidat potentiel pour le traitement et la prévention de la paralysie cérébrale du nouveau-né. Dans la seconde partie de la thèse, le système co-catalytique Cu(II)/1ox est utilisé dans une réaction de couplage oxydatif d’amines primaires, activées ou non, avec des o-aminoanilines conduisant ainsi à des dérivés du benzimidazole d’intérêt biologique au travers d’un procédé multi-étapes. (...) / Naturally occurring metalloenzymes constitute a rich source of inspiration for the design of synthetic catalysts because of their ability to perform controlled aerobic oxidations under very mild conditions. Among metalloenzymes, copper amine oxidases (CuAOs) promote selective aerobic oxidation of primary amines through the cooperation of a quinone-based cofactor (topaquinone) and a copper ion. Recently, there has been a boost in the development of biomimetic catalysts for the aerobic oxidation of amines to imines owing to the importance of imines as pivotal intermediates in the synthesis of fine chemicals and pharmaceuticals. In our laboratory, a CuAOs-like homogeneous co-catalytic system has been described for the atom-economical oxidation of primary amines to imines, under ambient air. The catalytic process combines two redox couples in a way reminiscent of CuAOs: the o-iminoquinone organocatalyst 1ox, generated in situ from the corresponding o-aminophenol 1red, is the substrate-selective catalyst, whereas the copper (II) salt serves as an electron transfer mediator. Interestingly, low loadings of biocompatible CuII and organocatalyst 1ox are sufficient to activate the α-C-H bond of primary aliphatic amines, which are converted, under ambient air, into cross-coupled imines through a transamination process that leads to the homocoupled imine intermediate, followed by dynamic transimination. The mild reaction conditions are highly favorable from a synthetic viewpoint, in particular for trapping the unstable alkylimines in situ for further reactions. So, we have envisioned the use of this bioinspired co-catalytic system in the one-pot synthesis of heterocycles of pharmacological interest. In the first part of the thesis, we envisioned that the Cu(II)/1ox cooperative system might be utilized to synthesize novel 1,4-benzoxazine derivatives. In the specific case of R1R2CHCH2NH2 amines, the catalytic process should stop after a few turnovers, because the catalyst 1ox should be trapped through inverse-electron-demand Diels-Alder (IEDDA) reaction with the simultaneously in situ generated tautomeric enamine form of the alkylimine extruded during the catalytic process, leading to 1,4-benzoxazine derivatives. Unfortunately, this protocol failed to produce the expected cycloadducts in acceptable yields as enamines rapidly decomposed under ambient air. For this reason, we have developed a tandem oxidation-inverse electron demand Diels-Alder reaction as an alternative: a stoichiometric amount of activated MnO2, in deaerated methanol, was then sufficient to convert various o-aminophenol derivatives into o-iminoquinone heterodienes which were trapped in situ by different enamine dienophiles leading to the expected 1,4-benzoxazine derivatives under mild conditions. The possibility of introducing variations in both cycloaddition partners led to highly substituted 1,4-benzoxazine cycloadducts with up to five elements of diversity. Among these compounds, a 3,3-diphenyl-substituted-1,4-benzoxazine derivative was identified as an effective neuroprotective agent in newborn mice, suggesting that it could be a potential candidate for the treatment and prevention of cerebral palsy. In the second part of the thesis, the Cu(II)/1ox cooperative system has been successfully used for the catalytic oxidative coupling of a diverse range of activated and non-activated primary amines with o-amino-anilines under ambient air leading to benzimidazoles of biological interest through multistep oxidation and nucleophilic addition reactions. Through the variation of both solvent and coupling partners, MeOH proved to be the best solvent for this transformation because it provided the ideal balance of 1ox solvation and reaction rate, except when reactive N-alkyl o-aminoanilines were used as in situ imine traps, due to the concomitant formation of a benzimidazole byproduct originated from MeOH itself. (...)