Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-09-11T18:23:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_DorNeuropaticaCronica.pdf: 1996490 bytes, checksum: f215168e3c4bcbb4f4330527f5d3c0b0 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-09-26T12:50:52Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_DorNeuropaticaCronica.pdf: 1996490 bytes, checksum: f215168e3c4bcbb4f4330527f5d3c0b0 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-26T12:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_DorNeuropaticaCronica.pdf: 1996490 bytes, checksum: f215168e3c4bcbb4f4330527f5d3c0b0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Dor neuropática é uma síndrome dolorosa crônica de difícil tratamento acomete com frequência, pacientes com hanseníase. O tratamento preconiza o uso de analgésicos, antinflamatório hormonal ou não, codeína, antidepressivos tricíclicos, neurolépticos, anticonvulsivantes e talidomida, porém sem resultados uniformes e plenamente satisfatórios. OBJETIVO: Descrever pacientes com dor neuropática crônica hansênica, formas clínicas, nervos acometidos, síndromes motoras e sensitivas, diagnóstico clinico, eletroneuromiográfico, e avaliação do WHOQOL-Bref, com ênfase no tratamento da dor neuropática crônica utilizando toxina botulínica tipo A (TxBA). METODOLOGIA: Serie de 15 pacientes, portadores de dor neuropática crônica. Utilizou-se protocolo específico incluindo dados clínicos, demográficos, protocolo DN4, escala analógica da dor (EVA), avaliação sensitiva, motora e eletroneuromiografia e avaliação do WHOQOL-Bref. Realizado intervenção terapêutica com toxina botulínica tipo A 100U da marca comercial BOTOX®, administrado por via subcutânea. Os pacientes foram avaliados nos dias de 0, 10 e 60, sendo realizado o WHOQOL-Bref nos dias 0 e 60. RESULTADOS: Os escores de DN4 variaram entre 5 e 9, Escala analógica da dor EVA entre 5 e 10, todos os pacientes apresentaram alterações sensoriais, motoras e eletroneuromiográficas Em 01 caso observou-se alívio completo da dor no período de 60 dias, os demais apresentaram melhora na primeira semana com retorno dos sintomas em menor intensidade após este período, o WHOQOL-Bref comparando os momentos antes e após o tratamento com TxBA, todos os domínios obtiveram um aumento na escala de QV, sendo significativo os domínios Qualidade de Vida e Físico. CONCLUSÃO: Os pacientes apresentavam dor neuropática de alta intensidade, contínua, persistente refratária ao tratamento habitual. O uso de TxBA mostrou-se como boa opção terapêutica no alívio do quadro doloroso, com melhora na qualidade de vida desses pacientes. / Neuropathic pain is a chronic pain syndrome is difficult to treat often affects patients with leprosy. Treatment advocates the use of analgesic, anti-inflammatory hormone or not, codeine, tricyclic antidepressants, neuroleptics, anticonvulsants and thalidomide, but without uniforms, and fully satisfactory results. OBJECTIVE: To describe patients with chronic neuropathic pain leprosy, clinical forms, damaged nerves, motor and sensory syndromes, clinical diagnosis, Electrodiagnostic, and evaluation of the WHOQOL - Bref, with emphasis on the treatment of chronic neuropathic pain using botulinum toxin type A (TxBA). METHODOLOGY: 15 patients with chronic neuropathic pain. We used specific protocol including clinical, demographic, DN4 protocol, analog scale (VAS), sensory evaluation, and motor electromyography and evaluation of the WHOQOL- Bref. Performed therapeutic intervention with botulinum toxin type A 100U BOTOX® administered subcutaneously. Patients were evaluated on days 0, 10 and 60, the WHOQOL - Bref was performed on days 0 and 60. RESULTS: The scores ranged from DN4 - 5 and 9, Analogue Scale VAS pain between 5 and 10, all patients experienced sensory changes, motor and electromyography in 01 cases there was complete pain relief in 60 days, others showed improvement in the first week with the return of symptoms with less intensity after this period, the WHOQOL - Bref comparing the moments before and after treatment with TxBA, all areas had an increase in QOL scale, areas with significant quality of life and physical. CONCLUSION: The patients had continuous, persistent refractory to standard treatment neuropathic pain of high intensity. Using TxBA proved to be a good therapeutic option in relieving the painful condition, with improved quality of life for these patients.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-09-25T18:08:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoPresencaParvovirus.pdf: 1518461 bytes, checksum: b84e8bedea7aea3a3208fa621e81d261 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-09-27T14:44:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoPresencaParvovirus.pdf: 1518461 bytes, checksum: b84e8bedea7aea3a3208fa621e81d261 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-27T14:44:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoPresencaParvovirus.pdf: 1518461 bytes, checksum: b84e8bedea7aea3a3208fa621e81d261 (MD5) Previous issue date: 2010 / A psoríase é uma doença já considerada multissistêmica, cuja característica mais conhecida é o acometimento cutâneo e articular com etiologia ainda discutida. A pele acometida se apresenta comumente com eritema e descamação. Em nível celular, o processo envolve fundamentalmente as células T ativadas, macrófagos e polimorfonucleares. A participação dos ceratinócitos e a expressão imunodependente de moléculas de adesão revela uma complexa rede de mediadores com alta atividade biológica. A presença desses mediadores citocínicos determinam as alterações de funções imunorregulatórias traduzidas através do quadro clínico típico da doença. Após a comprovação do Streptococus B hemolítico como um agente desencadeador da psoríase gotada, vários estudos procuram relacionar outros fatores etiopatogênicos capazes de exercer uma expansão clonal de células T, como vimos na doença. Dentre alguns vírus estudados, o Parvovírus B19 foi relacionado como agente precipitador de artrite e de outras doenças autoimunes; e devido ser um vírus comum, produzir infecção por vezes assintomática, permanecer longamente no hospedeiro, induzir resposta inflamatória local e principalmente residir na pele também têm sido pesquisado como “agente de gatilho” no desenvolvimento da psoríase. Neste trabalho, utilizou-se a pesquisa do DNA viral através de técnica de PCR na pele de pacientes psoriásicos na pele de pacientes com eczema como controle e não foi observado nenhuma positividade significante que pudesse diferenciá-lo nos dois grupos, portanto, sem relação causal ou desencadeante da doença em questão. Na pesquisa de citocinas observou-seaquelas esperadas na pele psoriásica como TNF-a, mas também citocinas do tipo TH2. No grupo eczema, a presença de citocinas TH2 não foi alterada pela existência ou não do vírus no tecido. Apesar da predisposição genética para o desenvolvimento da doença, novos estudos são necessários a fim de pesquisar estímulos antigênicos capazes de alterar as funções imunológicas e criar um perfil e um fenótipo clínico que reconhecemos como psoríase. / Psoriasis is a disease already considered multisystemic, whose most known feature is the joint and skin involvement, with unclear etiology. The affected skin usually presents with erythema and desquamation. At the cellular level, the process involves primarily the activated T cells, macrophages and polymorphonuclear cells. Keratinocytes action and immune-dependent expression of adhesion molecules reveal a complex network of mediators with high biological activity. The presence of these inflammatory cytokines determines changes in Immunoregulatory functions translated by clinical symptoms of the disease. After verification of B hemolytic Streptococcus as a causative agent of guttate psoriasis, several studies has been attempted to relate other etiopathogenic factors capable of exerting a clonal expansion of T cells, as observed in the disease. Among some viruses studied, parvovírus B19 was listed as precipitating agent for arthritis and other autoimmune diseases, and due to be a common virus to produce infection often asymptomatic, spend time in the host, inducing local inflammatory response and mainly reside in the skin have also been researched as an "agent trigger" in the development of psoriasis. In this study, we used the viral DNA by PCR in the skin of psoriatic patients in the skin of eczema patients as controls and did not observe any significant positive results that would differentiate it in the two groups, therefore, no causal relationship or triggering the disease in question. In search of cytokines was observed that expected in psoriatic skin as TNF-a, but also of TH2 cytokines. Eczema in the group, the presence of TH2 cytokines was not altered by the presence of the virus in tissue. Despite the genetic predisposition to disease development, further studies are needed in order to study antigenic stimuli capable of altering immune function and create a profile and a clinical phenotype that can be recognized as psoriasis.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-06T14:36:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismoGeneAssociado.pdf: 1680378 bytes, checksum: bb4dee5260afc37207253ab4b516ddaf (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-09T15:52:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismoGeneAssociado.pdf: 1680378 bytes, checksum: bb4dee5260afc37207253ab4b516ddaf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-09T15:52:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismoGeneAssociado.pdf: 1680378 bytes, checksum: bb4dee5260afc37207253ab4b516ddaf (MD5) Previous issue date: 2015-03-23 / Introdução: Estudos e revisões da literatura científica internacional têm reunido dados de suporte para o papel da farmacogenômica na medicina clínica, especificadamente o genótipo UGT1A1*28 e UGT1A1*6, como preditores de toxicidade associada à terapia com CPT-11 (irinotecano), devido uma inserção de timina-adenina na região promotora TATAbox do gene UGT1A1 ou um polimorfismo de nucleotídeo único no éxon 1 do mesmo gene, causando menor expressão da enzima UGT1A1 e consequentemente menor glucuronidação do fármaco. Objetivo: Verificar a ocorrência de polimorfismos na região promotora do gene UGT1A1 e associar a presença destes com a manifestação de toxicidades ao fármaco CPT-11 em pacientes com câncer atendidos em dois Hospitais públicos especializados em oncologia em Belém/PA. Método: Os pacientes oncológicos em tratamento à base de CPT-11 foram acompanhados pelo método de acompanhamento farmacoterapêutico quanto a ocorrência de toxicidades. As reações adversas foram avaliadas de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Version 4.0. O estudo também analisou o material genético dos pacientes, quanto à freqüência e distribuição do polimorfismo no gene UGT1A1 por reação em cadeia de Polimerase e sequenciamento. Assim como também puderam ser avaliados os dados clínicos e epidemiológicos dos sujeitos. Resultados: Um total de 31 pacientes foram recrutados, a maioria (80,6%) tratados com regime IFL modificado (120mg/m² de irinotecano), o gênero mais freqüente foi o feminino (54,8%) e o sítio primário do tumor, predominante, foi o reto (41,9%). Dentre os 27 pacientes que puderam ser genotipados nenhum apresentou polimorfismo no éxon 1 (UGT1A1*6), mas foram detectados os seguintes alelos quanto ao polimorfismo no promotor TATA do gene, TA5/6 (3,7%), TA6/6 (44,4%), TA6/7 (37%) e TA7/7 (14,8%). Um total de 71 toxicidades foram observados em 25 pacientes. A população estudada encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p=0,135). Nosso estudo não encontrou relação significante entre as diferentes toxicidades ou RAM’s (reações adversas ao medicamento) manifestadas nos pacientes com diferentes números de alelos variantes, porém foi observado que pacientes que tinham dois alelos ou um único alelo variante teve mais intervenções médicas (redução de dose, atraso ou interrupção do tratamento) devido toxicidades, do que pacientes do alelo tipo selvagem (p=0,016). Conclusão: Os achados deste estudo demonstraram alta frequência de reações adversas ao uso de CPT-11 nos pacientes estudados, mesmo em protocolos de baixa dose, em relação a outros estudos, apesar de não terem apresentado diferença significante, sugerem a continuidade do mesmo a fim de obter maior tamanho amostral, haja vista que quando a população foi estratificada por freqüência de intervenções médicas motivadas por toxicidade, o grupo portador da mutação, heterozigota ou homozigota, apresentou maior taxa de intervenção durante o tratamento, ou seja, esses pacientes podem apresentar toxicidades mais severas que comprometam a continuidade do tratamento. / Introduction: Studies and reviews the international scientific literature have gathered data to support the role of pharmacogenomics in clinical medicine, specifically genotype UGT1A1*28 and UGT1A1*6 as predictors of toxicity associated with therapy with CPT-11 (irinotecan), because an insert thymine-adenine in the promoter region of the UGT1A1 gene TATAbox or a single nucleotide polymorphism in exon 1 of the same gene, causing lesser extent UGT1A1 enzyme and hence lower glucuronidation of the drug. Objective: To investigate the occurrence of polymorphisms in the promoter region of the UGT1A1 gene and associate their presence with the toxicities of manifestation to CPT-11 drug in cancer patients treated at two public hospitals specialized in oncology in Belém /PA. Method: Patients in cancer treatment to CPT-11 base were accompanied by pharmacotherapeutic monitoring method as the occurrence of toxicities. Adverse reactions were assessed according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Version 4.0. The study also analyzed the genetic material of patients, the frequency and distribution of the polymorphism in the UGT1A1 gene by polymerase chain reaction and sequencing. As they could also be evaluated clinical and epidemiological data of the subjects. Results: A total of 31 patients were recruited, the majority (80.6%) treated with modified IFL regimen (120 mg /m² CPT-11), the most frequent gender was female (54.8%) and the primary site of the tumor , predominantly, it was the rectum (41.9%). Among the 27 patients could be genotyped none showed polymorphism in exon 1 (UGT1A1 * 6), but the following alleles were detected as the TATA promoter polymorphism in the gene, TA5/6 (3.7%), TA6/6 (44 , 4%), TA6/7 (37%) and TA7/7 (14.8%). A total of 71 toxicities were observed in 25 patients. The study population is in Hardy-Weinberg equilibrium (P = 0.135). Our study found no significant relationship between the different toxicities manifested in patients with different numbers of variant alleles, but it was observed that patients who had two alleles or a single variant allele had more medical interventions (dose reduction, delay or discontinuation of treatment) due to toxicity than patients in the wild-type allele (p = 0.016). Conclusion: The findings of this study showed a high frequency of adverse reactions to CPT-11 use in the studied patients, even low-dose protocols in relation to other studies, although they have not shown significant differences suggest the continuity of the same order to get larger sample size, considering that when the population was stratified by frequency of medical interventions motivated by toxicity, the carrier of the mutation group, heterozygous or homozygous, had higher intervention rate during treatment. Those patients can present toxicities more severe than compromise the continuity of care.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T11:23:31Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InfluenciaSuplementacaoVitamina.pdf: 1725284 bytes, checksum: e2372242c33399012c9d57412da0d70e (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-09T16:51:12Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InfluenciaSuplementacaoVitamina.pdf: 1725284 bytes, checksum: e2372242c33399012c9d57412da0d70e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-09T16:51:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InfluenciaSuplementacaoVitamina.pdf: 1725284 bytes, checksum: e2372242c33399012c9d57412da0d70e (MD5) Previous issue date: 2016-01-27 / Dados recentes têm sugerido que a variabilidade glicêmica (VG) poderia ser um fator independente do controle glicêmico (CG) avaliado pela hemoglobina glicada (HbA1c), para complicações do diabetes. A VG é a avaliação das flutuações diárias da glicose quantificadas através de cálculos numéricos específicos. A suplementação de vitamina D (VD), nos poucos estudos com Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), tem demonstrado resultados controversos sobre o CG e não há dados sobre uma possível ação desta vitamina na VG nestes pacientes. O objetivo deste trabalho é avaliar os efeitos da suplementação de VD na VG em pacientes com DM1. Realizamos um estudo prospectivo, controlado em 22 pacientes com DM1 que receberam 4.000 ou 10.000 UI/dia de colecalciferol por 12 semanas, de acordo com seus níveis prévios de VD. Os pacientes foram submetidos ao sistema de monitorização contínua de glicose (SMCG) com análise de 41.000 glicemias, avaliação dos níveis de VD e HbA1c antes e após o tratamento. Quando comparados os períodos pré e pós-tratamento não houve diferença em nenhuma das variáveis, exceto a melhora esperada nos níveis e no status de VD (26,1 ± 9,0 vs. 44,4 ± 24,7 ng/mL; p<0,01 e 1,00 ± 0,76 vs. 0,36 ± 0,66; p<0,01), respectivamente. Foram encontradas correlações entre a variação percentual (Δ) do desvio padrão da glicemia (DPG), calculada a partir do SMCG, com o Δ da insulina basal (r= 0,6; p<0,01) e com o Δ da insulina total (r= 0,6; p<0,01). Encontramos, adicionalmente, correlações entre o status de VD com o Δinsulina prandial (r= 0,5; p<0,05) e com o Δinsulina total (r= 0,4; p<0,05), indicando que quanto melhor o status de VD ao final do estudo, menor a necessidade de insulina durante o tratamento. Para estudar melhor a VG, os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles que melhoraram (grupo 1, N= 12 (55%)) e aqueles que pioraram a VG (grupo 2, N= 10 (45%)) avaliada pelo ΔDPG. Os pacientes do grupo 1, quando comparados ao grupo 2, apresentaram menores necessidades de insulina (Δinsulina basal= -8,0 vs. 6,3%; p<0,05) e menor frequência de hipoglicemias ao final do tratamento (12/44 (27%) vs. 21/33 (64%) hipoglicemias/ dias verificados; p<0,01). Nossos dados sugerem que a suplementação de VD em pacientes com DM1 poderia levar a uma melhora na variabilidade glicêmica associada a uma redução na necessidade de insulina em mais de 50% desses pacientes. A melhora da variabilidade glicêmica foi fortemente associada a uma redução na frequência de hipoglicemia. Entretanto, não foi possível demonstrar um efeito benéfico dessa vitamina sobre o controle glicêmico avaliado pela HbA1c. / Recent studies suggest that glycemic variability (GV) could influence the risk of complications in diabetes, independently from glycemic control (GC). GV is the evaluation of the daily fluctuations of glycemia through specific calculations. The few studies that have assessed the effects of supplementation with vitamin D (VD) in patients with diabetes type 1(DM1) on GC are controversial and there is no data about a possible action of VD on GV in these patients. Our study aims to evaluate the effects of VD supplementation on GV in patients with DM1. We executed a prospective, controlled study with 22 patients with DM1. Doses of either 4.000 or 10.000 IU/day of cholecalciferol were administered for 12 weeks according to the patient’s previous vitamin D serum levels. All patients were submitted to continuous glucose monitoring system (CGMS) with the analysis of 41.000 glycemias, dosage of vitamin D and HbA1c before and after the treatment. When the pre and post treatment variables were compared, no differences were observed, except for the expected improvement of the levels and status of VD (26,1 ± 9,0 vs 44,4 ± 24,7 ng/mL ; p<0,01 e 1,00 ± 0,76 vs 0,36 ± 0,66 ; p<0,01), respectively. Correlations were found between the percentage variation (Δ) of the glycemia standard deviation (ΔGSD), calculated using the CGMS, with Δ of the basal (r= 0,6; p<0,01) and total insulin (r= 0,6; p<0,01). Our study also found a correlation between the VD status after supplementation and Δ of the prandial (r= 0,5; p<0,05) and total insulin (r= 0,4; p<0,05), indicating that the better the vitamin D status, lower the doses of insulin needed by the patients. To efficiently study the GV, patients were divided in two groups: Patients in which the ΔGSD improved (group 1; N= 12 (55%)) and those in which the ΔGSD worsened (group 2; N= 10 (45%)). Group 1 when compared to group 2 showed lower needs of insulin (Δbasal insulin = -8,0 vs 6,3%; (p<0,05)) and lower frequency of hypoglycemia (12/44 (27%) vs 21/33 (64%), hypoglycemias / days evaluated ; p<0,01). Our data suggests that supplementation of VD on patients with DM1 could improve the GV associated to a lower need of insulin in more than 50% of these patients. The improvement of GV was strongly associated with reduction in frequency of hypoglycaemia. However, it was not possible to demonstrate benefits of vitamin D on glycaemic control measured by the HbA1c.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T11:30:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FarmacogeneticaGeneTPMT.pdf: 1407662 bytes, checksum: 32630679859b6a050376eb589c280057 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-09T17:41:43Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FarmacogeneticaGeneTPMT.pdf: 1407662 bytes, checksum: 32630679859b6a050376eb589c280057 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-09T17:41:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FarmacogeneticaGeneTPMT.pdf: 1407662 bytes, checksum: 32630679859b6a050376eb589c280057 (MD5) Previous issue date: 2016-03-03 / Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais frequente em crianças menores de 15 anos de idade. O 6-mercaptopurina (6-MP) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizado no tratamento da LLA infantil. Polimorfismos no gene Tiopurina s-metiltransferase (TPMT) podem estar associados a variações individuais na resposta ao tratamento da LLA infantil, como aumento de toxicidade grave (grau 3 e 4). O objetivo deste trabalho foi associar polimorfismos do gene TPMT: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A e 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT*8 (644G>A) e a variante intrônica rs12201199 (94T>A) com a ocorrência de toxicidades graves em pacientes com LLA tratados com 6-MP, na Região Norte do Brasil. Foram investigados 137 pacientes infantis com LLA tratados no Hospital Ophir Loyola, no estado do Pará. O polimorfismo rs12201199 foi genotipado pela técnica de PCR em tempo Real (equipamento 7500 Real-Time PCR System) e os demais polimorfismos foram genotipados por sequenciamento direto, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). Os haplótipos entre os polimorfismos investigados foram derivados através de estimativas de máxima verossimilhança utilizando o programa PHASE. Foi empregado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade, como controle genômico na amostra e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos consideraram a probabilidade (p-valor) significativa quando ≤0,05. Em relação à ascendência genômica, observou-se que a composição étnica dos pacientes com LLA foi de 44% Europeu, 22% Africano e 34% Ameríndio. Entre as toxicidades relatadas, a infecciosa foi a mais prevalente (86%), seguida da hematológica (65%), da gastrointestinal (64,8%) e toxicidade no sistema nervoso central (29,9%). A frequência alélica do polimorfismo rs12201199 foi de 0,482 entre os indivíduos estudados. As variantes haplotípicas mais prevalentes foram TPMT*3A (7,6%), seguido pelo TPMT*3C e TPMT*8, ambos com 7,3%. Não foi observada uma associação significativa entre o perfil de metabolização deficiente da TPMT com nenhuma das toxicidades graves relatadas nos pacientes com LLA estudados. No entanto, os dados encontrados mostram que há uma significativa relação entre o polimorfismo do gene TPMT (rs12201199) e a ocorrência de toxicidade infecciosa grave durante o tratamento da LLA infantil. Foi observado que os pacientes que possuem o genótipo homozigoto mutante AA para o polimorfismo no gene TPMT têm um risco de 4,098 vezes maior de apresentar toxicidade grave infecciosa durante o tratamento para LLA infantil em relação aos que apresentam os outros genótipos. Este resultado pode ser importante para ajudar a predizer riscos de toxicidade durante o tratamento, contribuindo para um melhor prognóstico individual dos pacientes com LLA infantil. / Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the most common type of cancer in children under 15 years of age. 6-mercaptopurine (6-MP) is one of the most widely used chemotherapeutic agents in the treatment of childhood ALL. Polymorphisms in thiopurine S-methyltransferase gene (TPMT) may be associated with individual variation in the response to treatment of childhood ALL, such as increased severe toxicity (grade 3 and 4). The aim of this study was to associate polymorphisms of TPMT gene: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A and 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT* 8 (644G>A) and intronic variant rs12201199 (94T>A) with the occurrence of serious toxicities in patients with ALL treated with 6-MP, in Northern Brazil. One hundred thirty-seven pediatric patients with ALL and treated at the Ophir Loyola Hospital in the state of Pará were investigated. The rs12201199 polymorphism was genotyped by real-time PCR (equipment 7500 Real-Time PCR System) and other polymorphisms were genotyped by direct sequencing using the automated sequencer ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). The haplotypes among the studied polymorphisms were derived via maximum likelihood estimates using the program PHASE. A panel of 48 markers Ancestry Informative was used as genomic control in the sample and statistical analyses were performed using SPSS v.20.0 software (SPSS, Chicago, IL, USA). All statistical tests considered the probability (p) significant when ≤0, 05. In relation to the genomic ancestry, it was noted that the ethnic composition of ALL patients was 44% Caucasian, 22% African and 34% Amerindian. Among the reported toxicities, infectious was most prevalent (86%), followed by hematological (65%), gastrointestinal (64.8%) and central nervous system toxicity (29.9%). Allele frequency of polymorphism rs12201199 was 0.482 among the studied subjects. The most prevalent haplotype variants were TPMT*3A (7.6%), followed by TPMT*3C and TPMT*8, both 7.3%. There was no significant association between poor metabolism profiles of TPMT with none of the serious toxicities reported in the studied patients with LLA. However, our data show that there is a significant relationship between the polymorphism of TPMT gene (rs12201199) and the occurrence of severe infectious toxicity during treatment of childhood ALL. It has been observed that patients who have mutant homozygous AA genotype for this polymorphism in TPMT gene have 4.098 times higher risk of presenting severe infectious toxicity during the treatment for childhood ALL compared to those with the other genotypes. This result may be important to help predict risk of toxicity during treatment, contributing to a better individual prognosis of patients with childhood ALL.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T13:05:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_VitaminadNefropatiaPacientes.pdf: 1064672 bytes, checksum: 41137c7bf50ba5aeff31fdf009874a1d (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-10T11:53:22Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_VitaminadNefropatiaPacientes.pdf: 1064672 bytes, checksum: 41137c7bf50ba5aeff31fdf009874a1d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-10T11:53:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_VitaminadNefropatiaPacientes.pdf: 1064672 bytes, checksum: 41137c7bf50ba5aeff31fdf009874a1d (MD5) Previous issue date: 2015-10-06 / O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) resulta da destruição das células beta pancreáticas por um processo imunológico, podendo evoluir com complicações renais. Tanto fatores genéticos como ambientais estão envolvidos na patogenia do DM1, e a deficiência de vitamina D surge como uma candidata dentre os fatores de risco para desenvolvimento tanto do diabetes, quanto da nefropatia diabética. O objetivo deste estudo foi avaliar a existência de uma associação entre níveis reduzidos de vitamina D, com a presença e o grau de nefropatia diabética em pacientes com DM1. Adicionalmente, nosso estudo visou estabelecer a prevalência de hipovitaminose D em controles da nossa região, e determinar se esta difere dos pacientes com DM1. Realizou-se um estudo transversal, entre novembro de 2013 e dezembro de 2014, no qual foram analisados os níveis de 25-hidroxivitama D ou calcidiol [25(OH)D] e albuminúria em 37 pacientes com DM1 e níveis de creatinina normais, e em 36 indivíduos controles. Os pacientes com DM1 e hipovitaminose D apresentaram níveis de albuminúria mais elevados quando comparados com aqueles com níveis normais de vitamina D (log10 albuminúria = 1,92 versus 1,44; p < 0,05). Quando separamos o grupo com DM1 de acordo com o estágio da nefropatia diabética em pacientes com normoalbuminúria, microalbuminúria e macroalbuminúria, encontramos níveis menores de 25(OH)D nos últimos, quando comparados aos dois primeiros (26,7 ± 6,2; 24,8 ± 7 e 15,9 ± 7,6 ng/mL; p < 0,05, respectivamente). Ainda no grupo com DM1, encontramos correlações entre os níveis de vitamina D com os níveis de albuminúria e com os estágios de nefropatia diabética (r = -0,5; p < 0,01 e r = -0,4; p < 0,05, respectivamente). Adicionalmente, a prevalência de hipovitaminose D entre os indivíduos controles foi bastante elevada (78%), e não houve diferença em relação aos pacientes com DM1, cuja prevalência foi de 73%. Os pacientes com DM1, quando comparados ao grupo controle, também não apresentaram diferença entre os níveis médios de 25(OH)D (24,2 ± 7,4 versus 25,8 ± 11,2 ng/mL, NS). Nossos dados sugerem uma associação entre níveis reduzidos de vitamina D e a presença e gravidade da nefropatia diabética. Adicionalmente, os pacientes com diabetes mellitus tipo 1, quando comparados aos indivíduos controles normais em nossa região, não diferiram nos níveis médios e no status dos níveis de 25(OH)D. / Diabetes Mellitus type 1 (DM1) results from destruction of the pancreatic beta cells by an immunological process, which may progress to kidney complications. Both genetic and environmental factors are involved in the pathogenesis of type 1 diabetes, and vitamin D deficiency appears as a candidate among the risk factors for developing both diabetes and diabetic nephropathy. The objective of this study was to evaluate the existence of an association between low levels of vitamin D with the presence and degree of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Additionally, our study aimed to establish the prevalence of vitamin D deficiency in normal individuals of our region and determine if it differs from DM1 patients. A cross-sectional study, between November 2013 and December 2014, in which levels of 25 (OH) D and albuminuria were analyzed in 37 patients with DM1, normal creatinine levels and 36 control subjects. The patients with DM1 and hypovitaminosis D had higher levels of albuminuria compared with those with normal vitamin D levels (albuminuria = log10 1.92 vs. 1.44; p <0.05). When the group of patients was separeted according to the stage of diabetic nephropathy in those with normoalbuminuria, microalbuminuria, and macroalbuminuria, we found lower levels of 25(OH)D in the latter when compared to the first two groups (26.7 ± 6.2, 24.8 and 15.9 ± 7 ± 7.6 ng / mL; p <0.05, respectively). In DM1 group, we found correlations between vitamin D levels with the levels of albuminuria and diabetic nephropathy stages (r= -0.5, p<0.01 r= -0.4; p <0.05, respectively). Additionally, the prevalence of vitamin D deficiency among control subjects was quite high (78%), and there was no difference compared to patients with DM1, whose prevalence was 73%. Patients with type 1 diabetes when compared to control group also showed no difference regarding the average levels of 25(OH)D (24.2 ± 7.4 versus 25.8 ± 11.2 ng / mL, NS). Our data suggest an association between reduced levels of vitamin D and the presence and severity of diabetic nephropathy. In addition, patients with type 1 diabetes mellitus, when compared to normal control subjects in our region did not differ in average and status of 25(OH)D levels.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T13:54:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-10T12:31:13Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-10T12:31:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) Previous issue date: 2015-08-27 / A tuberculose persiste como um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A hepatotoxicidade induzida por medicações antituberculosas provoca um grande número de hospitalizações, podendo ser fatal se o tratamento não for interrompido. Os mecanismos da hepatite induzida pelas medicações antituberculosas ainda não foram esclarecidos e estudos sugerem que mecanismos imunológicos estão envolvidos na sua patogênese. A citocina TNF-α é um dos principais mediadores inflamatórios do sistema imunológico e variações em seus níveis parecem estar relacionadas à patogênese da hepatite induzida por fármacos. Diferenças observadas nos níveis dessa citocina podem estar relacionadas com polimorfismos no gene TNF. O conhecimento de polimorfismos no gene TNF envolvidos no desenvolvimento de hepatotoxicidade por medicações antituberculosas permitirá a utilização desses marcadores moleculares para melhorar o manejo terapêutico nesses pacientes. O presente estudo investigou a influência dos polimorfismos -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) e -857C>T (rs1799724) do TNF no desenvolvimento da hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 68 pacientes com tuberculose que apresentaram hepatotoxicidade ao esquema básico composto de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (2RHZE/4RH) e 191 pacientes sem efeitos adversos à terapia. Os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, e forneceram dados clínicos e epidemiológicos e amostras de sangue para perfil genético. Os polimorfismos foram determinados por PCR em tempo real com sondas TaqMan. Comparando a frequência dos genótipos entre os casos e controles, identificou-se uma diferença significativa na distribuição dos genótipos do SNP -1031C>T (p = 0,003). A frequência dos homozigotos -1031CC foi maior no grupo caso (8,8%) do que no grupo controle (1,6%). Os pacientes homozigotos -1031CC apresentaram um risco aumentado para o desenvolvimento de hepatotoxicidade quando comparados ao homozigotos -1031TT ou aos portadores do alelo T (OR = 8,632, p = 0,014 e OR = 11,355, p = 0,004). Concluímos que o SNP -1031C>T do gene TNF foi significativamente associado com a susceptibilidade à hepatite induzida por medicações antituberculosas na população do norte do Brasil. / Tuberculosis still remains a serious public health problem worldwide. The hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs causes a large number of hospitalizations and may be fatal if treatment is not interrupted. The hepatitis induced by anti-tuberculosis drugs are not yet fully understood and clinical studies suggests that immunological mechanisms are involved in its pathogenesis. The cytokine TNF-α is a major mediator of inflammatory and immune changes in the levels of this cytokine may be related to pathogenesis of drug-induced hepatitis. These changes observed may be related to polymorphisms in the TNF gene. The knowledge of which polymorphisms in the TNF gene are involved in the risk of developing hepatotoxicity anti-tuberculosis drugs will permit the use of these molecular markers to improve the therapeutic management of these patients. This study investigated the influence of polymorphisms -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) and -857C>T (rs1799724) in the TNF gene with drug-induced hepatotoxicity. The study included 68 patients with tuberculosis who had hepatotoxicity of the basic regimen consisting of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol (2RHZE/4R) and 191 patients without adverse therapy effects. The polymorphisms were determined by real-time PCR with TaqMan probes. Comparing the frequency of genotypes between cases and controls, a significant difference in the distribution of genotypes of the SNP -1031C>T was identified (p = 0.003). The frequency of homozygous -1031CC was higher in the case group (8.8%) than in the control group (1.6%). The -1031CC homozygous patients had an increased risk for the development of hepatotoxicity when compared to homozygous -1031TT or the T allele carriers (OR = 8.632, p = 0.014, OR = 11.355, p = 0.004). We concluded that -1031C>T SNP was significantly associated with susceptibility to induced hepatitis anti-tuberculosis drugs in the north population of Brazil.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-06T14:23:26Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AnaliseExpressaoAdenocarcinoma.pdf: 1904046 bytes, checksum: 657a7af0ca7087667eedd1e253ebcdc9 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-10T13:59:42Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AnaliseExpressaoAdenocarcinoma.pdf: 1904046 bytes, checksum: 657a7af0ca7087667eedd1e253ebcdc9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-10T13:59:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AnaliseExpressaoAdenocarcinoma.pdf: 1904046 bytes, checksum: 657a7af0ca7087667eedd1e253ebcdc9 (MD5) Previous issue date: 2016-06-02 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A perda de expressão de CDH1 é um evento frequente no câncer gástrico (CG), na manifestação esporádica e hereditária, importante no processo de invasão e metástase. Aproximadamente, 15-50% das famílias afetadas pela síndrome do câncer gástrico difuso hereditário (CGDH) apresentam mutações germinativas no gene CDH1. Evidências demonstraram que hsa-miR-9 participa da regulação negativa desta proteína em câncer de mama e carcinoma hepatocelular. No presente estudo, foi investigada a possibilidade do hsa-miR-9 ser um mecanismo envolvido na perda de função de CDH1 em CGDH e CG esporádico. Para a quantificação relativa da expressão de hsa-miR-9 por PCR em tempo real, foram utilizadas amostras de 9 pacientes portadores de CGDH e amostras pareadas de CG esporádico e tecido não neoplásico adjacente de 138 pacientes. Adicionalmente, foi realizada a análise do número de cópias do gene MYC, um regulador positivo do hsa-miR-9, nas amostras de CGDH. A expressão de RNAm de CDH1 e da sua proteína nas amostras de CG esporádico foram realizadas por PCR em tempo real e Western-Blot, respectivamente. Nas amostras de CGDH, foi observado um aumento da expressão de hsa-miR-9 e do número de cópias do gene MYC (≥3 cópias) independente da presença de mutação germinativa no gene CDH1. No CG esporádico, foi observado uma redução da expressão de RNAm de CDH1, CDH1 e hsa-miR-9 no tumor em relação ao tecido não-neoplásico. Além disso, foi encontrada uma associação significativa da redução da expressão de CDH1 no tipo difuso e nos tumores avançados. A redução da expressão de RNAm CDH1, CDH1 e hsa-miR-9 também foi associada significativamente com a presença de metástase em linfonodo e estadiamento tumoral III-IV. Na análise de correlação, foi identificado uma correlação muito forte entre a expressão do RNAm e proteica de CDH1, e uma correlação forte entre a expressão de RNAm de CDH1 e hsa-miR-9, e a expressão proteica de CDH1 e hsa-miR-9. O hsa-miR-9 assume um caráter controverso em CG de acordo com o tipo de manifestação, ora desempenhando papel de oncomiR (CGDH), ora se comportando como tsmiR (esporádico). No CGDH, o aumento da expressão de hsa-miR-9 pode ser influenciado pela amplificação do gene MYC e sugerimos que funcione como mecanismo de segundo evento em portadores da síndrome CGDH com mutação germinativa no gene CDH1. Em relação ao CG esporádico, baseados na teoria do campo de cancerização, sugerimos que ocorre um aumento da expressão de hsa-miR-9 no tecido gástrico adjacente em relação ao tecido sem neoplasia, sendo essa elevação maior que no tumor, o que levaria a regulação negativa de CDH1, importante para transição epitélio-mesenquimal e iniciação do tumor. / The loss of CDH1 expression is a frequent event in gastric cancer (GC), in sporadic and hereditary manifestation, important in the invasion and metastasis process. Approximately, 15-50% of families affected by hereditary diffuse gastric cancer syndrome (HDGC) have germline mutations in the CDH1 gene. Evidences established that hsa-miR-9 participates of this protein downregulation in breast cancer and hepatocellular carcinoma. In the present study, we investigated the possibility of hsa-miR-9 is involved in CDH1 negative regulation in HDGC and sporadic GC. For the relative quantification of hsa-miR-9 expression by real-time PCR, was used samples from 9 patients with HDGC and paired samples of sporadic GC and adjacent non-neoplasic gastric tissue of 138 patients. Additionally, was performed copy number variation analysis of the MYC gene, a positive regulator of has-miR-9, in HDGC samples. The expression of CDH1 mRNA and its protein in sporadic GC samples were performed by real time PCR and Western Blot, respectively. All HDGC samples, exhibited increased of hsa-miR-9 expression and copies number of MYC (≥3 copies) independent of the presence of germline mutation in CDH1 gene. In sporadic GC it was detected a reduction of CDH1 mRNA expression, CDH1 and hsa-miR-9. Moreover, was found a significant association of CDH1 reduced expression in diffuse-type tumors and advanced. The reduction of CDH1 mRNA expression, CDH1 and hsa-miR-9 was significantly associated with lymph node metastasis and tumor stage III-IV. In correlation analysis, was identified a very strong correlation between the expression of mRNA and protein of CDH1, and a strong correlation between the CDH1 mRNA expression and hsa-miR-9, and the protein expression of CDH1 and hsa-miR-9. The hsa-miR-9 takes a controversial role in CG according to the type of manifestation, playing oncomiR paper in HDGC, occasionally behaving like tsmiR in sporadic. In HDGC, we suggest that hsa-miR-9 overexpression could be influenced by MYC amplification and that it functions as a second event mechanism in patients with germline mutation in the gene CDH1. Regarding sporadic GC, as an alternative hypothesis based on the theory of field cancerization, we suggest that there is an increased expression of hsa-miR-9 in the adjacent stomach tissue compared to the gastric tissue without cancer. This overexpression would be higher in adjacent tissue than in the tumor, leading to downregulation of CDH1, important for epithelial-mesenchymal transition and tumor initiation.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-26T13:40:39Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-27T13:27:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-27T13:27:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) Previous issue date: 2015-09-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer gástrico é uma das principais causas de mortalidade por câncer no mundo. Seu desenvolvimento está associado a fatores relacionados ao estilo de vida e a alterações genéticas que podem modificar genes e/ou vias biossintéticas e metabólicas importantes para a manutenção da integridade celular e tecidual. Pesquisas envolvendo câncer têm sido realizadas com o intuito de identificar genes e mutações que possam ser utilizados como marcadores genéticos e possíveis alvos terapêuticos. Estudos realizados com genes codificantes de proteínas da via dos hormônios esteroides já identificaram polimorfismos que podem estar relacionadas ao risco de câncer. Por tratar-se de uma via importante para processos fisiológicos e patológicos, estudos de identificação de polimorfismos genéticos nesta via, e na via de biossíntese do colesterol poderão contribuir com o entendimento da carcinogênese gástrica. Diante disso, foi realizada uma análise bioinformática em transcriptomas de tecidos gástricos com câncer e sem câncer, com o objetivo de identificar SNPs em genes codificantes de enzimas das vias de biossíntese dos hormônios esteroides, do colesterol e do receptor de progesterona que possam estar relacionadas ao desenvolvimento do câncer gástrico. A análise foi realizada por meio da Plataforma Galaxy, da ferramenta de alinhamento BOWTIE e do software de análise funcional de variações PROVEAN Genome Variants. SNPs deletérios foram identificadas nos genes CYP51A1, DHCR24 e SQLE da via de biossíntese de hormônios esteroides e nos genes CYP3A5, HSD17B12, UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6 e AKR1C3 da via biossintética do colesterol. O gene CYP3A5 apresentou o maior número de SNPs deletérios. Estes resultados indicam uma possível participação dos genes analisados nos mecanismos moleculares envolvido no desenvolvimento do câncer gástrico. / Gastric cancer is one of the leading causes of cancer mortality in the world. Its development is associated with factors related to lifestyle and genetic alterations that can modify genes and important biosynthetic and metabolic pathways that help maintaining cellular and tissue integrity. One of the main cancer research objectives is identify genes and mutations that may be used as genetic markers and potential therapeutic targets. Studies with genes related to the pathway of steroid hormones proteins have already identified polymorphisms that may be related to the risk of cancer. Because it is an important route for physiological and pathological processes identification of genetic polymorphisms in this and cholesterol biosynthesis pathway may contribute to the understanding of gastric carcinogenesis. Therefore, we performed a comprehensive bioinformatics analysis of transcriptome datasets from gastric tissues with and without cancer, in order to identify SNPs in genes associated to enzymes of biosynthetic pathways of steroid hormones, cholesterol and progesterone receptor that may be related to gastric cancer. The analysis was performed using the Galaxy Platform, the Bowtie alignment tool and the Provean software for functional analysis of variations. Deleterious mutations have been identified in CYP51A1, DHCR24 and SQLE genes in the steroid hormone biosynthesis pathway, and in CYP3A5, HSD17B12, UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6 and AKR1C3 genes in the cholesterol biosynthetic pathway. The CYP3A5 gene had the highest number of deleterious SNPs. These results indicate a possible participation of genes analyzed in the molecular mechanisms involved in the development of gastric cancer.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-06-09T11:31:58Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPortadorasMutacoes.pdf: 1748546 bytes, checksum: dcb49984318f2b4b158034c608be1490 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-06-12T14:08:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPortadorasMutacoes.pdf: 1748546 bytes, checksum: dcb49984318f2b4b158034c608be1490 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-12T14:08:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPortadorasMutacoes.pdf: 1748546 bytes, checksum: dcb49984318f2b4b158034c608be1490 (MD5) Previous issue date: 2017-02-01 / A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação, ligado ao cromossomo X, causado pela deficiência do Fator VIII (FVIII) da coagulação que se caracteriza por episódios de sangramentos espontâneos ou pós-traumáticos, que pode levar à incapacitação física por artropatia, até risco de morte. A deficiência do FVIII é causada por mutações no gene F8. O diagnóstico do estado de portadora do gene da hemofilia A é importante para a realização do aconselhamento genético, assim como para oferecer tratamento para portadoras sintomáticas. Na maioria dos casos, a mulher portadora desconhece este fato. Neste trabalho, pretendemos criar a metodologia necessária para identificação molecular de portadoras de hemofilia A, a partir da análise de 26 pacientes diagnosticados, cadastrados no Centro de Hemoterapia e Hematologia do Pará, e de seus parentes consanguíneos, prováveis portadores do alelo. O grupo controle foi constituído de 110 indivíduos do sexo masculino da população de Belém. A investigação foi baseada nas análises de seis STR (Short Tandem Repeats) localizados na região 3’ do final do gene F8: CTT3, TAAA3, TTTA3, DXS10011, DXS7423, GATA31E08. A utilização dos seis marcadores se mostrou útil tanto na identificação como na exclusão das portadoras, sendo que todas as portadoras obrigatórias foram identificadas. Este protocolo de identificação poderá ser utilizado rotineiramente para identificação das portadoras da hemofilia A, possibilitando o aconselhamento genético nessas mulheres. / Hemophilia A is an inherited X-linked bleeding disorder caused by a deficiency of coagulation FVIII, characterized by spontaneous or post-traumatic bleeding episodes, which can lead to physical incapacitation due to arthropathy and even death. The deficiency is the result of mutations on F8 gene. Diagnosis of Hemophilia A carrier status is important for genetic counseling as well as to provide treatment for symptomatic carriers, which, in most cases, are unaware of the fact. In this work, we intend to create the necessary methodology for the molecular identification of hemophilia A carriers, based on the analysis of 26 diagnosed patients, enrolled in the Centro de Hemoterapia e Hematologia do Pará, and their consanguineous relatives, likely carriers of the allele. The control group consisted of 110 males of the population of Belém. The research was based on analyzes of six STRs (Short Tandem Repeats) located in the 3' end region of the gene F8: CTT3, TAAA3, TTTA3, DXS10011, DXS7423, GATA31E08. The use of the six markers proved to be useful in the identification and in the exclusion of the carriers, and all the obligatory carriers were identified. This identification protocol can be routinely used to identify hemophilia A carriers and to provide genetic counseling in these women.