Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La présente thèse est composée de l’édition et de la traduction annotée des livres I et II, d’un traité du médecin grec ancien Galien, traité connu sous son intitulé latin De Placitis Hippocratis et Platonis. Elle comporte également la traduction annotée, mais sans travail d’édition, du livre III du même traité. / The present doctoral thesis comprises the edition and French annotated translation of the first and second books of greek physician Galen’s treatise known under the Latin title De Placitis Hippocratis et Platonis. It also includes the annotated translation alone of the same treatise’s third book.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Au siècle des Lumières, les femmes sont exclues des principales professions médicales – à l’exception des sages-femmes – et leurs pratiques sont l’objet de nombreuses critiques de la part des médecins et chirurgiens qui promeuvent leurs propres connaissances sur le corps, soucieux d’acquérir un nouveau statut social, économique et politique. La médicalisation de la société ne se fait pas pour autant contre les femmes, car les plus aisées d’entre elles sont sollicitées comme médiatrices de la nouveauté. Dans ce contexte, cette thèse interroge la réception des ambitions médicales et la place prise par les femmes dans le processus de médicalisation. Les sources sollicitées ne sont pas celles qui sont produites par le corps médical, afin de prendre de la distance avec leur discours normatif et professionnel, mais celles qui ressortent de l’intime : journaux et mémoires, correspondances et livres de raison, recueils de recettes féminins. Il s’agit ainsi de composer une histoire des souffrantes et des soignantes à partir de discours de femmes et non sur les femmes, à l’intersection de l’histoire socio-culturelle de la médecine, de l’histoire des femmes et du genre. Ceci limite l’analyse aux lettrées, membres de la noblesse ou de la haute bourgeoisie, française et helvétique en l’occurrence. Les savoirs féminins sont au cœur de l’analyse à travers la définition des lieux d’apprentissage du corps et des représentations corporelles que leurs écrits mettent en scène. Les pratiques de soin féminines sont également étudiées, en dissociant le soin de soi – incluant aussi bien l’automédication, le recours aux thérapeutes que l’influence de la parenté dans la gestion de la santé et de la maternité – du soin d’autrui qui se rapporte aux corps sur lesquels les femmes exercent leur pouvoir de soin et à leurs manières de soigner. / During the Enlightenment, women are excluded from medical professions – with the exception of midwives – and their practices are the subject of much criticism from doctors and surgeons who promote their own knowledge of the body to acquire a new social, economic and political status. The medicalization of society is not necessarily against women, because most of them are requested as mediators of novelty. In this context, this thesis questions the receipt of medical ambitions and the role played by women in the process of medicalization. Sources sought are not those produced by the medical profession to take distance with their normative and professional discourse, but those that emerge from the private : journals and memoirs, correspondence and record books, collections of recipes written by women. This thesis aims to compose a history of suffering and caregivers from discourse of women and not on women, at the intersection of social and cultural history of medicine, history of women and gender. This limits the analysis to the literate members of the nobility or gentry, French and Swiss in this case. Women’s knowledges are at the heart of the analysis by defining learning spaces of the body and body representations depicted by their writings. Women’s care practices are also considered, dissociating self-care – including both self-medication, therapeutic relationship and the influence of the family in the control of health and motherhood – and the care of others which refers to the body on which women exercise their power and their healing practices.

Enjeux éthiques de la fin de vie dans la médecine moderne et traditionnelle : cas du Gabon. Si la médecine moderne héritée de la Colonisation, est parvenue à s'établir au Gabon, elle n'a néanmoins pas éclipsé totalement la médecine traditionnelle héritée des Ancêtres. Deux héritages cohabitent ainsi chaque jour à la faveur des personnes en quête de soin de plus en plus croissante. Quelle est leur efficace ? La médecine moderne et la médecine traditionnelle ont-elles les moyens suffisants de venir à bout de toutes les maladies, de toutes les souffrances qui rongent notre humanité ? Comment réagissent-elles quand elles ne peuvent plus pouvoir ? Comment construisent-elles la relation de soin ? Est-ce que le statut de celui qu'on appelle « mourant » ou malade en fin de vie signe la fin de l'humanité ou le commencement de celle-ci ? Y a-t-il une fatalité à la condition de mourant, ou, la fin de vie traduit-elle l'idée d'une fin inéluctable de toute vie ? Ce sont les questions que cette thèse traite de bout en bout à partir d'un seul angle d'attaque : l'éthique. Autrefois considérée comme étude des vertus, doctrine de la vertu ou encore comme une « métaphysique des mœurs » qui se réservait le droit de postuler les principes devant régir la vie de la communauté humaine au-delà des valeurs culturelles et des positions idéologiques, l'éthique sur la base de laquelle prend ancrage ce travail est une réflexion philosophique sur la condition humaine. Cette éthique répond à la question socratique « qu'est-ce que l'homme ? », et répond qu'il est tout être vivant devant le visage duquel nul ne peut se dérober, et qui, de surcroît, interdit le meurtre. Cette éthique à visage humain est celle de la fin de vie par quoi chacun est confronté au regard de l'Autre homme, qui se retrouve accablé par l'existence dans la situation de la maladie mortelle, de la souffrance qui atteint son être et de la douleur qui maltraite sa chair. Cette éthique est celle de la relation de deux êtres : l'un qui est en demande de soin et l'exprime au travers de l'Appel, et l'autre qui est en capacité d'offrir ce soin par son savoir et son savoir-faire, et qui Répond à cet Appel en disant : me voici ! Cette éthique à visage humain renvoie chacun à lui-même, à sa propre condition de mortel à partir de l'épreuve de l'Autre en tant que mourant. Dès lors, chacun est confronté à l'idée que la médiation instaurée par le visage du mourant n'est pas donnée, mais est à construire. Par quoi l'éthique de la fin de vie dégage l'horizon d'une philosophie de la réflexion où c'est Autrui qui me donne à être. / The stakes of ethics at the end of life in modern and traditional medicine : A case study of Gabon.Though the colonization inherited modern medicine has successfully been established in Gabon, it has, nonetheless, not completely eclipsed the traditional medicine derived from the ancestors .Therefore, two legacies coexist day by day in order to cater to an ever increasing number of people seeking health care. How effective are they? Does either type of medicine have substantial means to come to term with all the illnesses and sufferings that plague mankind? What happens when they could no longer provide treatment? How do they develop health care relation? Does the case of the so-called "dying person" or rather, terminally ill patient mark the end of humanity or does it represent the beginning of this one? Is the dying person doomed or does death means an inescapable end of any kind of life? These are the questions that this dissertation thoroughly addresses upon the basis of one point : Ethics. It was formerly known as the study of virtue, the doctrine of virtue, or best yet "metaphysics of morals". Ethics was entitled to postulate principles aimed to rule human community life beyond human values and ideological stances. Ethics from this thesis' perspective is based upon a philosophical theory concerned about human condition. It is an answer to a the following Socratic question :" What is Mankind?" The answer being that he's every human being in the face of whom no one can escape and who, moreover, forbids murder. It's ethics with a human face; when at the end of life each person will have to come face to face with the other when they are fatally ill, and experiencing sufferings and pain to the core of their being. This ethics epitomizes the relationship between two beings : One who is seeking treatment and expresses it through a call, while the other is able to provide that treatment through his awareness and expertise. He responds to that call by saying : Here I am. Ethics with a human face takes every one back to their true selves; to their own mortal condition thanks to the ordeal of the other as a dying person. As a result, everyone will have to grapple with the idea of mediation instilled in them by the face of the dying person is not given but built. Ethics of the end of life gives way to a wide array of philosophical thought where it is the other that gives me life.

La médecine intégrative est un domaine relativement récent qui offre une nouvelle approche holistique pour la médecine. Elle cherche à satisfaire les besoins du public en unifiant la médecine contemporaine basée sur la biomédecine et d'autre types de pratiques médicales, les médecines complémentaires et alternatives (MCA), qui ne sont pas encore scientifique­ment suffisamment vérifiées. Ce que nous appelons la médecine intégrative ici est apparue au début des années 1990. Son potentiel est prometteur, mais il y a cependant des besoins cruciaux de faire progresser les connaissances dans ce domaine et de reconnaître qu'il existe des problèmes méthodologiques qui ne sont pas pris en compte et qui constituent une entrave à son développement. Ce présent projet a pour objectif de fournir une base philosophique plus solide pour la médecine intégrative et, plus concrètement, d'examiner comment intégrer la vertébrothérapie japonaise dans la médecine. L'auteur pratique depuis longtemps la vertébrothérapie japonaise comme métier familial, dont le fondateur était son grand-père maternel. L'auteur se demande pourquoi cette thérapie ne se développe pas davantage et reste mal connue de la société en dépit de son efficacité. Comment peut-on vérifier sa rigueur, en quoi consiste cette thérapie, d'où vient-elle et qui l'a forgée ? Pour répondre à ces questions, l'auteur a commencé à faire des recherches en empruntant la méthodologie de la tradition de l'épistémologie française. Ainsi, pour cristalliser l'histoire scientifique de la vertébrothérapie, il recourt à la méthodolo­gie de Canguilhem et de Cavaillès ; pour former une épistémologie de cette thérapie, il fait appel à la méthodologie de Canguilhem, et pour la manière d'argumenter, à celle de Fagot-Largeault. / Integrative medicine is a relatively new field that offers a new, holistic approach to medicine to satisfy the needs of the public by unifying biomedical medicine and other medical practices; complementary and alternative medicine (CAM), which are not yet scientifically verified. What we call integrative medicine emerged in the early 1990s, and its potential i promising; however, there is crucial need to recognize that there exist methodological problems in this field. In this thesis I want to propose some reflections upon the consequences linked to the disregard for the theory of CAM. I would argue that the special character of today's dominant evaluation methodology -randomized controlled trial (RCT) and the ways in which excessive reliance on RCT distorted the essence of CAM and amplified the predicament. I equally want to propose some reflections upon the effect of the introduction of particular dogmas to CAM into scientific study. I would suggest that the ways in which researches might loose in tum scientific certainty, clarity, and objectivity if they make much of for instance the concept of qi or human sensory subjective diagnostics system in scientific study. Finally, would like to note advantages in introducing Japanese traditional medicine (JTM) into scientific study and the ways in which JTM has reduced influence of, and been freer from, the excessive theorization in Chinese traditional medicine (CTM).

La colistine est un vieil antibiotique, utilisé à la fois en médecine humaine et vétérinaire. Cependant, l'arsenal antibiotique étant de plus en plus limité, la colistine apparait comme un des derniers remparts dans la lutte contre les bactéries multi-résistantes chez l'Homme. Afin de préserver l'efficacité de la colistine, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse : (i) les risques de sélection de résistance à la colistine en lien avec la découverte fin 2015 d'un gène porté par un plasmide (mcr-1). Ainsi, l'impact de l'usage de colistine par voie orale en production porcine a été évalué in vivo et une absence de sélection a été observée dans nos conditions expérimentales. De façon similaire, l'usage (minoritaire) de colistine en médecine humaine comme prophylaxie de décontamination digestive sélective (SDD) a été étudié chez des rats hébergeant un microbiote intestinal humain. Les résultats préliminaires ne montrent pas non plus d'effet de sélection. (ii) le développement d'un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) chez le porc pour l'usage par voie systémique de la colistine et de sa prodrogue, le colistine méthanesulfonate (CMS). Ce modèle a permis d'explorer la distribution tissulaire du CMS et de la colistine, notamment au niveau rénal où la toxicité est la plus fréquente. Comme application de ce modèle, l'estimation des temps d'attente avant abattage lors d'usage de CMS chez le porc a été effectué. Enfin, la capacité des modèles PBPK à réaliser des extrapolations intra et inter-espèces a été utilisé pour adapter ce modèle chez l'adulte et l'enfant, afin de pouvoir prédire les concentrations plasmatiques de colistine lors d'un traitement. / Colistin is an old antibiotic used in human and veterinary medicine. However, as less and less antibiotics are discovered, colistin is considered as a last-line antibiotic to fight against multi-drug resistant bacteria in human. In order to preserve the efficacy of colistin, two issues were investigated in this thesis:(i) Risks of selection of bacteria resistant to colistin, in conjunction with the discovery by the end of 2015 of a plasmid-mediated resistance gene (mcr-1). Thus, the impact of oral use of colistin in pigs was assessed in vivo and no selection was observed in our experimental conditions. Similarly, the use of colistin in human medicine for selective digestive decontamination was studied thanks to human flora‐associated rats. Preliminary results were also neither in favour of a selective effect of colistin.(ii) development of a physiologically-based pharmacokinetic model (PBPK) in pigs for the systemic use of colistin and its prodrug, the colistimethate sodium (CMS). This model provided a further insight into CMS and colistin tissue distribution, especially in kidneys where toxic effects are frequent. As a model application, the withdrawal period after use of CMS in pigs was estimated. Then, we used the ability of PBPK models to carry out intra and inter-species extrapolations in order to adapt this model in adults and children and eventually predict the plasmatic concentrations of colistin during a treatment with CMS.

L'objectif de ce travail de doctorat étati d'examiner les modalités d'entrainement permettant de développer la vitesse de balle post impact en coup droit au tennis, tout en évaluant les risques potantiels d'hypersollicitation de l'épaule qui pourraient en résulter. Les résultats de nos différentes études ont montré que la puissance maximale développée lors d'un lancer de medecine-ball (MB) à 2 mains sur le côté expliquait 25% de la variation de la vitesse maximale de balle en coup droit et qu'elle était atteinte en utilisant une masse de MB de 5,7% du poids de corps du joueur. Toutefois, les relations entre les distances obtenues lors de ce type de lancer et la vitesse de balle en coup droit sont faibles. En revanche, les lancers de MB sur le côté à une main ont démontré une relation significative avec la vitesse maximale de balle en coup droit. Un entrainement de six semaines basé sur l'utilisation de ce type de lancers a augmenté la vitesse de balle de 11% mais la précision des coups tendait à diminuer. Finalement, un entraînement incorporant des frappes de balle avec une raquette lestée d'environ 12% a également amélioré la vitesse maximale de balle en coup droit (5%), tout en conservant la précision des coups. Enfi, la comparaison de la coordiantion musculaire entre lesles deux types de lancers de MB et la frappe en coup droit a montré que les muscles du tronc et du membre supérieur testés présentaient des modèles d'activité musculaire et des niveaux de sollicitations similaires. Ainsi, les craintes concernant un potentiel de blessure ne sembleraient pas justifiées. Ainsi, les résulats de ces tudes ont contribué à la périodisation de la préparation physique pour l'amélioration de la performance en coup droit chez le joueur de tennis compétiteur amateur / This work aimed at exploring the training modalities to develop maximal post impact ball velocity fo the tennis forehand drive, while assessing the potential risk of upper limb oeruse. The results of our studies showed that maximal power developed during a two-handed side medecine-ball(MB) throw explained 25% of the variation of maximal forehand ball velocitiy, and was achieved when using a MB mass of 5,7 % of player's body weight. However, the relationship between throwing distances and maximal ball velocity of forehand drive was weak. By contrast, a significant relationship was found between the performance for the one-handed side MB throw and the maximal velocity of the forehand drive. A six-week trainig program based on one-hand MB throws increased the ball velocity by 11%, but the shot accuracy tended to be reduced. In the same way, a six-week training program including forehand drives with an overweighted racketr about 12 % allowed the maximal forehand ball velocity to be improved (5%), without alteration in theshot accuracy. Finally, the comparison of muscular coordination between both MB throws and the forehand drive demonstrated that the trunk and upper limb muscles presented similar activity pattern and levels. The potentials for injury risk would thus not justify. In conclusion, the finding of this work contributed to the periodization of the strength and conditioning training in order to improve the forehand drive performance in nonprofessional competitive tennis players.

Cette thèse s’intéresse aux évolutions de la médecine hospitalo-universitaire, sous l’angle des relations qui s’instaurent entre activités de soins et de recherche des enseignants-chercheurs praticiens hospitaliers (PUPH – MCUPH). Deux questions centrales organisent cette investigation sociologique. D’une part, en quoi l’autonomie historique (acquise au XIXème siècle) du savoir médical plus particulièrement anatomo-clinique et de ses agents est-elle, ou non, remise en cause sous l’effet des réformes bureaucratico-gestionnaires de l’espace dominant de la médecine (celui des CHU) de ces dernières années ? D’autre part, en prenant en compte l’existence d’un univers de la médecine historiquement différencié entre médecine clinique, médecine biologique et santé publique, peut-on dire que l’hégémonie clinique sur les autres sous-espaces de la médecine est atteinte dans ce contexte ? Ce travail revient sur la manière dont l’actualisation de la clinique dans le cadre des restructurations hospitalières constitue un enjeu pour l’élite médicale sur le terrain. Les luttes historiques constitutives du champ concernent en effet la définition même de la médecine clinique, ses frontières, les limites de son objet, ses objectifs, la nature de sa connaissance, ses modes d’interventions, ses conditions de pratiques et ses interactions avec les autres formes de connaissances, notamment scientifiques, essentielles à son essor. Face à l’ampleur que prend depuis les années 1970 les connaissances sociales, économiques et gestionnaires sur la médecine, nous faisons l’hypothèse qu’un processus de routinisation de la légitimité clinique au sein du champ médical tend à s’opérer par la voie de la réforme hospitalière : il s’agit de demander aux médecins de rendre compte de leur pratique et de rendre des comptes sur leur pratique. Autrement dit, de passer d’opérateur à témoin de ce qu’est la médecine, son champ d’intervention et les interrogations sociétales qu’elle porte. Ce sont ainsi les mécanismes de transformation possible de cet ordre des légitimités qu’il s’agit avant toute chose d’interroger, leur construction et leur mode d’intégration au champ. / This thesis is interested in developments in the university hospital medicine, in terms of the relationships that develop between care and research hospital practitioners teacher-researchers (PUPH - MCUPH). Two central questions are organizing this sociological investigation. First, how the historical autonomy (acquired in the nineteenth century) of particular anatomical clinical medical knowledge and its agents is it or not questioned as a result of bureaucratic-managerial reforms of space overlooking medicine (the CHU) in recent years? On the other hand, taking into account the existence of a universe of medicine historically differentiated between clinical medicine, biological medicine and public health, can we say that the clinical hegemony over other sub-areas of medicine reached in this context ? This work comes to how updating of the clinic in the context of hospital restructuring is a challenge for the medical elite field. The constituent historical struggles of the field concerned in fact the very definition of clinical medicine, its borders, the limits of its purpose, objectives, the nature of its knowledge, its modes of action, conditions of practice and its interactions with other forms of knowledge including science, essential to its growth. Given the scale that took since the 1970s social knowledge, economic and managers on medicine, we assume that routinization of clinical legitimacy process within the medical field tends to take place through Hospital Reform: it is asking doctors to report their practice and be accountable for their practice. In other words, to move from operator to witness what the medicine, its field of intervention and societal questions she wears. These are the possible transformation and mechanisms of this kind of legitimacy that it is above all to question, their construction and mode of integration in the field.

L’avènement du séquençage haut débit a mis en lumière l’hétérogénéité des cancers du sein qui peuvent être groupés en fonction d’altérations moléculaires spécifiques qui sont pour certaines à la base de thérapies ciblées dans le cadre de la médecine personnalisée. Néanmoins de nombreuses complications viennent compromettre le succès thérapeutique de ces approches. En effet, l’une des thérapies ciblées les plus efficaces développées récemment, les inhibiteurs de CDK4/6, sont prescrits chez tous les patients HR+/HER aux stades avancés de la maladie alors même qu’aucun biomarqueur n’a pour l’heure été identifié. Ainsi les données pharmacodynamiques et les marqueurs pronostics font cruellement défaut pour ces patients. Afin d’identifier de tels marqueurs, nous avons conduit une étude clinique « fenêtre d’opportunité » incluant 100 patients à un stade précoce de la maladie. L’analyse en IHC et les études de profilage expression génomique des tumeurs a permis de montrer qu’une courte exposition au palbociclib, un inhibiteur de CDK4/6 induisait un arrêt du cycle cellulaire révélé par une diminution de phospho-Rb et Ki67. Cette corrélation entre diminution du phospho-Rb et la diminution de la prolifération suggère d’ailleurs son utilisation comme biomarqueur de la réponse au palbociclib. Une analyse sur puce à cDNA a permis d’identifier un panel de gènes régulateurs de la prolifération (MKI67, TOP2A, BIRC5) et de la machinerie du cycle cellulaire (PLK1, FOXM1) modulé par le palbociclib. Bien que nous n’ayons pu identifier de marqueurs de résistance au palbociclib en condition basale, nous avons observé des niveaux élevés de CCNE chez les patients traités résistants au palbociclib. Cette donnée a été confirmée chez les patients aux stades avancés de la maladie dans le cadre d’une étude menée en collaboration avec un groupe britannique. D’autres données obtenues en collaboration avec une équipe de l’université Vanderbilt, ont par ailleurs permis de suggérer une contribution des inhibiteurs de CDK4/6 à la réversion de la résistances aux hormonothérapie en inhibant l’expression les gènes cibles du facteur de transcription E2F4. Pour finir, les activités biologiques et cliniques des différents inhibiteurs de CDK4/6 disponibles n’étant pas exactement identiques, un second essai clinique « fenêtre d’opportunité » nous a permis de mettre en évidence un profil de toxicité distinct de l’abemaciclib et de montrer que, contrairement au palbociclib, l’abemaciclib montre une efficacité lorsqu’il est utilisé seul. Une des explications possible de ces différentes activités serait un spectre d’action de l’abemaciclib ciblant plus efficacement la CDK9, même si l’impact clinique associé n’a pas été examiné en détail et qu’une comparaison rigoureuse de l’activité de ces deux inhibiteurs de CDK n’a pas encore été réalisée. / New sequencing methods have revealed that breast cancer is heterogeneous and characterized by different subgroups harboring specific molecular alterations for which targeted therapies have been developed with the hope of implementing personalized medicine. However, this approach has been proven far too simplistic. Indeed, one of the latest and more efficient targeted therapies to be developed in breast cancer are the CDK4/6 inhibitors, approved for all HR+/HER2- advanced breast cancers. So far, and despite the significant number of patients treated with these drugs, no biomarkers of efficacy have been identified and no clear information about pharmacodynamics have been presented. In order to determine biomarkers of efficacy and pharmacodynamics of palbociclib, the first approved CDK4/6 inhibitor, we conducted a window of opportunity clinical trial in 100 early breast cancer patients. IHC and GE analyses identified that a short period of palbociclib treatment was able to induce cell cycle arrest as determined by decreased phospho-Rb expression and this was accompanied by a profound decrease in proliferation as determined by lnKi67<1 after treatment, with a correlation between changes in proliferation and changes in phospho-Rb, suggesting that early decrease in phospho-Rb could be linked to sensitivity to this drug. Microarray analyses identified that palbociclib modulates genes involved in proliferation (such as MKI67, TOP2A, BIRC5) and cell cycle (such as PLK1, FOXM1). Despite we were not able to identify baseline biomarkers of resistance to this treatment, we observed that levels of CCNE remained high in palbociclib-resistant patients. This finding was further validated in collaboration with an-UK research group who had conducted biomarker research in the advanced setting. Moreover, our data helped also to determine in a different collaboration with Vanderbilt University, that CDK/6 inhibitors might contribute to reverse endocrine resistance generated by activation of genes linked to the E2F4 transcription factor. Finally, as preclinical and clinical data suggest some diversity between different CDK4/6 inhibitors, we decided to conduct a second window of opportunity trial with a second CDK4/6 inhibitor, abemaciclib, who has shown different toxicity profile and, unlike palbociclib, significant efficacy as single-agent. One suggested explanation could be due to a higher impact on CDK9, although its clinical impact has not been determined and no comparison between these two drugs has been performed.