Made available in DSpace on 2016-03-15T19:40:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nathalia Ishikawa Baptista.pdf: 1435875 bytes, checksum: 8415993ce2a61757efe0d96f926c9095 (MD5) Previous issue date: 2014-08-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Verbal irony is a figurative form of communication between human beings, to understand it a specific ability to infer and predict the ironist intention is essential called Theory of Mind. Currently researches using spatial correlation techniques showed activation of the Medial Prefrontal Cortex (MPFC) on irony comprehension tasks. Thus, this thesis aimed to investigate the role of this area irony comprehension. Therefore the Transcranial direct current stimulation (tDCS) was used, i.e. the induction of low intensity electric current on specific cortical structures. The effects of stimulation depend on the current polarity, and thus, it is possible to investigate how the modulation of target area affects the performance in a cognitive task. Thus, 60 participants were recruited; they were all right handed and match the inclusion criteria. They were allocated to one of three groups of stimulation (anode, cathode or placebo), and received the tDCS for twenty minutes over the MPFC. After, the participants performed a test of verbal irony comprehension, with 204 stories visually presented. This phase was conducted during the EEG recording of the participants. Thus, the effects of tDCS over MPFC were accessed by: i. the behavioral test performance (measured by total score and average reaction time); ii. the brain activity underlying the task (measured by event-related evoked potentials - ERP - N400 and P600). The results indicate the involvement of the MPFC in semantic integration of affective aspects of figurative language. The increased cortical excitability of the area (anodal stimulation) resulted in a decrease of cognitive demand to integrate these aspects; in addition, it decreased the reaction time for the semantic incongruences. Thus, our results indicate that irony comprehension depends on the integration of information: cognitive and affective. Hence for a true appreciation of it s meaning is necessary to develop language skills as well the Theory of Mind. / A ironia verbal é uma forma figurada de comunicação entre seres humanos, para compreendê-la é fundamental a habilidade de inferir e predizer a intenção daquele que emite a ironia a chamada Teoria da Mente. Atualmente as pesquisas com técnicas de correlação espacial evidenciaram a ativação do Córtex Pré-frontal Medial (CPFM) na compreensão de ironia. Sendo assim, a presente dissertação teve como objetivo investigar o papel dessa estrutura na compreensão da ironia. Para isso, foi utilizada a técnica de Estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), ou seja, a indução de corrente elétrica de baixa intensidade sobre estruturas corticais específicas. Os efeitos dessa estimulação dependem da polaridade da corrente, e desta forma, é possível verificar como a modulação da área-alvo interfere no desempenho em uma tarefa cognitiva. Sendo assim, foram recrutados 60 participantes de pesquisa, que deveriam ser destros e estarem de acordo com os critérios de inclusão. Eles foram alocados em um dos três grupos de estimulação (anódica, catódica ou placebo), e receberam a ETCC por vinte minutos em CPFM. Após esta fase, os participantes realizaram um teste de compreensão de ironia verbal, com 204 histórias apresentadas visualmente. Esta fase foi realizada durante o registro eletroencefalográfico (EEG) dos participantes. Desta forma, os efeitos da ETCC em CPFM foram verificados: i. no desempenho comportamental no teste (mensurado pelo total de acertos e média de tempo de reação/resposta); ii. assim como na atividade cerebral subjacente a tarefa (mensurada pelos Potenciais evocados relacionados a evento ERP N400 e P600). Os resultados indicam o envolvimento do CPFM na integração semântica de aspectos afetivos da linguagem figurada. O aumento da excitabilidade cortical desta área (estimulação anódica) resultou em uma menor demanda cognitiva para integrar estes aspectos, além disso, diminuiu o tempo de resposta para as incongruências semânticas. Desta forma, entende-se que a compreensão da ironia depende da integração de informações: cognitivas e afetivas. E para que haja a verdadeira apreciação de seu significado é necessário o desenvolvimento de habilidades linguísticas e de Teoria da Mente.

Cette thèse avait pour objectif d’étudier le rôle du circuit composé de l’hippocampe (Hip), du cortex préfrontal médian (mPFC) et des noyaux reuniens et rhomboïde (ReRh) du thalamus dans les processus cognitifs qui sous-tendent la mémoire spatiale chez le Rat. Nous avons montré que les noyaux ReRh pourraient être impliqués dans la consolidation systémique, mécanisme nécessaire à la persistance des souvenirs et nécessitant un dialogue hippocampo-cortical. Nous avons mis en évidence que l’activité neuronale du mPFC durant le rappel d’une mémoire ancienne dépend des noyaux ReRh, ainsi que l’implication de ces noyaux dans une tâche de mémoire spatiale (dépendante de l’Hip) nécessitant une flexibilité comportementale (impliquant le mPFC). Enfin, nous avons montré un rôle du mPFC dans le rappel d’une mémoire spatiale récente. Ces résultats mettent en évidence l’importance de ce circuit hippocampo-cortico-thalamique dans le traitement et la persistance des informations spatiales chez le Rat. / This thesis aimed to investigate the role of a circuit encompassing the hippocampus (Hip), the medial prefrontal cortex (mPFC) and the reuniens and rhomboid nuclei (ReRh) of the thalamus in cognitive processes underlying spatial memory in rats. We first showed that ReRh nuclei may be involved in systemic consolidation, a mechanism necessary for memory persistence and requiring hippocampal-cortical interactions. We confirmed these findings in a second study showing that mPFC neuronal activity during recall of a remote spatial memory depends on ReRh thalamic nuclei. We also showed the involvement of the ReRh nuclei in a mnemonic task requiring the use of both spatial information (dependent on the Hip) and behavioral flexibility (involving the mPFC). Finally, we found a role of the mPFC in the recall of recent spatial memory. Taken together, these results highlight the importance of a hippocampo-cortico-thalamic circuit in the processing and persistence of spatial information in the Rat.

La plasticité cérébrale pathologique qui se met en place en réponse à l'administration répétée de drogue nécessite des modifications de l’expression des gènes, au moyen,entre autres, de mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN. Dans ces travaux, nous avons montré que l’inhibition des ADN méthyl transférases par la 5-aza-2’-désoxycytidine augmentait les propriétés renforçantes de la cocaïne dans un protocole d’auto-administration intraveineuse, et ce, sans affecter la motivation des rats pour la cocaïne, ni la réactivation du comportement de recherche après une période de sevrage.L’analyse du méthylome dans le cortex préfrontal médian nous a permis de caractériser près de 190000 régions génomiques différentiellement méthylées suite au traitement par la cocaïne, en association ou non avec la 5-aza-2’-désoxycytidine. Nous avons sélectionné une vingtaine de régions situées soit dans les promoteurs soit au sein de gènes participant à la plasticité neuronale. L’analyse de la transcription de ces gènes a permis, pour certains d’entre eux, de corréler les variations de méthylation avec celles d’expression, comme dans le cas du gène Hdac2. / Repeated drug administration lead to pathological brain plasticity that requires modifications of gene expression through, among others, epigenetic mechanisms such DNA methylation. Here, we showed that DNA methyltransferases inhibitors such 5-aza-2’-deoxycytidine increase reinforcing properties of cocaine in an intravenous self administration paradigm without affecting the motivation of rats for the drug, nor drug seeking after withdrawal. The analysis of the methylome in the medial prefrontal cortex allowed us to identify approximatively 190000 differentially methylated genomic regions in response to cocaine treatment, in association or not with 5-aza-2’-deoxycytidine. We selected around twenty regions within promoters or body of genes known to participate in neuronal plasticity. The study of the transcription of these genes permitted for some of them to correlate the modifications of the DNA methylation with the modifications of the expression, like, for example, in the case of the gene Hdac2.

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Les enfants qui ont subi une asphyxie périnatale modérée (MPA) risquent de développer des déficits cognitifs et comportementaux subtils et durables, notamment des troubles d'apprentissage et des problèmes émotionnels. Comprendre les mécanismes sous-jacents est une étape essentielle pour concevoir une thérapie ciblée. Déterminer comment le développement du cerveau est corrélé entre les humains et les rongeurs n'est pas simple, mais il existe également un alignement inter-espèces considérable en termes d'étapes clés du développement. Sur la base des changements biochimiques et neuroanatomiques au cours du développement précoce, le consensus général est qu'un cerveau de rongeur P8-10 correspond à peu près au cerveau d'un enfant à terme ; par conséquent, nous avons utilisé cette fenêtre temporelle comme référence pour développer un modèle préclinique de MPA chez la souris. Nous avons d'abord établi un protocole qui nous permet d'observer de manière fiable les crises induites par l'hypoxie chez les souris postnatales. Nous avons constaté que l'exposition de chiots P8-9 directement à 4 % d'O2 pendant 8 minutes induit de manière fiable des crises avec une latence d'environ 5 minutes chez 3 souches de souris (FVB, C57Bl/6, 129S6). Cet aspect est cliniquement pertinent car les convulsions sont la caractéristique néonatale la plus importante de l'encéphalopathie de stade 2 (modérée) telle que définie par l'échelle de Sarnat. Les souris MPA adultes présentent des séquelles à long terme sur des performances cognitives spécifiques, notamment des déficits de la mémoire de reconnaissance et de la flexibilité cognitive, mais aucune altération du comportement moteur et émotionnel. Le cortex préfrontal (PFC) régule la flexibilité cognitive et le comportement émotionnel. Les neurones qui libèrent la sérotonine (5-HT) projettent vers le PFC, et les composés modulant l'activité 5-HT influencent l'émotion et la cognition. On ne sait pas si les dérégulations de la 5-HT contribuent aux problèmes cognitifs induits par le MPA. Dans une première étude, nous avons trouvé que les niveaux d'expression de 5-HT, quantifiés par immunohistochimie, et de libération de 5-HT, quantifiés par microdialyse in vivo chez des souris éveillées, sont réduits dans le PFC de souris MPA adultes. Les souris MPA présentent également une régulation de la température corporelle altérée après l'injection de l'agoniste des récepteurs 5-HT1A, 8-OH-DPAT, suggérant la présence de déficits dans la fonction des auto-récepteurs 5-HT sur les neurones du raphé. Enfin, le traitement chronique de souris MPA adultes avec de la fluoxétine, un inhibiteur du transporteur de recapture de la 5-HT, ou l'agoniste des récepteurs 5-HT1A, la tandospirone, sauve la flexibilité cognitive et les troubles de la mémoire. Ensemble, ces données démontrent que le développement de la fonction du système 5-HT est vulnérable à une asphyxie périnatale modérée. L'hypofonctionnement de la 5-HT pourrait à son tour contribuer à une déficience cognitive à long terme à l'âge adulte, indiquant une cible potentielle pour les thérapies pharmacologiques. Les circuits GABAergiques comprennent une variété étonnante de différents types de cellules, qui sont probablement recrutées par différents événements comportementaux. Un sous-type important de cellules GABAergiques, les cellules positives à la parvalbumine (PV), génèrent des potentiels d'action à haute fréquence et synchronisent l'activité des neurones pyramidaux excitateurs. Les cellules PV sont particulièrement importantes pour la génération d'oscillations gamma, qui à leur tour régulent de nombreuses fonctions cognitives, notamment le traitement attentionnel axé sur les objectifs et la mémoire de travail. Des découvertes récentes indiquent que les cellules PV utilisent beaucoup plus d'énergie que les autres neurones corticaux, ce qui peut les rendre très vulnérables aux conditions de stress métabolique et oxydatif causées par le MPA. Nos données ont montré que l'expression de PV est altérée chez les souris MPA adultes. Nous avons en outre constaté que le niveau d'expression du récepteur de la neurotrophine p75NTR, qui limite la maturation des cellules PV au cours de la première semaine postnatale, est augmenté chez les souris MPA. La suppression génétique de p75NTR dans les neurones GABAergiques exprimant le facteur de transcription Nkx2.1, qui comprend les cellules PV, protège les souris de la perte de niveaux de PV et des effets cognitifs à long terme du MPA. Enfin, un traitement d'une semaine avec un inhibiteur de p75NTR commençant après le MPA sauve complètement les déficits d'activité cognitive et corticale chez les souris adultes. L'ensemble de ces données révèle une cible moléculaire potentielle pour le traitement des altérations cognitives causées par le MPA. / Children who experienced moderate perinatal asphyxia (MPA) are at risk of developing long lasting subtle cognitive and behavioral deficits, including learning disabilities and emotional problems. Understanding the underlying mechanisms is an essential step for designing targeted therapy. Determining how brain development correlates between humans and rodents is not straightforward, however there is also considerable cross-species alignment in terms of key developmental milestones. Based on biochemical and neuroanatomical changes during early development, the general consensus is that a P8-10 rodent brain corresponds roughly to the brain of a term infant; therefore, we used this time window as reference to develop a preclinical model of MPA in mouse. We first established a protocol that allows us to reliably observe hypoxia-induced seizures in postnatal mice. We found that exposing P8-9 pups directly to 4% O2 for 8 minutes reliably induces seizures with a latency of about 5’ in 3 mouse strains (FVB, C57Bl/6, 129S6). This aspect is clinically relevant as seizures are the most prominent neonatal hallmark of Stage 2 (Moderate) encephalopathy as defined by the Sarnat Scale. Adult MPA mice show long-term sequelae on specific cognitive performance, including deficits in recognition memory and cognitive flexibility, but no impairment in motor and emotional behavior. The prefrontal cortex (PFC) regulates cognitive flexibility and emotional behavior. Neurons that release serotonin (5-HT) project to the PFC, and compounds modulating 5-HT activity influence emotion and cognition. Whether 5-HT dysregulations contribute to MPA-induced cognitive problems is unknown. In a first study, we found that 5-HT expression levels, quantified by immunohistochemistry, and 5-HT release, quantified by in vivo microdialysis in awake mice, are reduced in PFC of adult MPA mice. MPA mice also show impaired body temperature regulation following injection of the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT, suggesting the presence of deficits in 5-HT auto-receptor function on raphe neurons. Finally, chronic treatment of adult MPA mice with fluoxetine, an inhibitor of 5-HT reuptake transporter, or the 5-HT1A receptor agonist tandospirone rescues cognitive flexibility and memory impairments. All together, these data demonstrate that the development of 5-HT system function is vulnerable to moderate perinatal asphyxia. 5-HT hypofunction might in turn contribute to long-term cognitive impairment in adulthood, indicating a potential target for pharmacological therapies. GABAergic circuits comprise an astonishing variety of different cell types, which are likely recruited by different behavioral events. An important subtype of GABAergic cells, the fast-spiking, parvalbumin-positive (PV) cells, generate action potentials at high frequency and synchronize the activity of excitatory pyramidal neurons. PV cells are particularly important for the generation of gamma oscillations, which in turn regulate many cognitive functions including goal-directed attentional processing and working memory. Recent findings indicate that PV cells utilize much more energy than other cortical neurons, which may render them highly vulnerable to conditions of metabolic and oxidative stress caused by MPA. Our data showed that PV expression is impaired in adult MPA mice. We further found that the expression level of the neurotrophin receptor p75NTR, which limits PV cell maturation during the first postnatal week, is increased in MPA mice. Genetic deletion of p75NTR in GABAergic neurons expressing the transcription factor Nkx2.1, which include PV cells, protects mice from PV levels loss and the long-term cognitive effects of MPA. Finally, one week treatment with a p75NTR inhibitor starting after MPA completely rescues the cognitive and cortical activity deficits in adult mice. All together this data reveals a potential molecular target for the treatment of the cognitive alterations caused by MPA.

本研究以心理興奮性藥物(psychosimulants)引發之行為致敏化作為探討環境與藥物的配對學習如何影響個體長期使用藥物後對藥物的反應。首先於實驗一建立安非他命引發自發活動致敏化基本模式，以及不同的重複注射情境下致敏化的表現，結果顯示經由本實驗操弄注射情境的程序可有效引發在測試箱、飼養籠，和第三處的安非他命致敏化表現，並且致敏化自發活動表現量在測試箱組顯著高於飼養籠組和第三處組。實驗二對致敏化形成歷程中可能與安非他命配對的刺激進行消除，以釐清致敏化形成歷程中連結學習的要素，結果顯示消除程序沒有降低致敏化活動量的效果。實驗三使用中樞注射麩胺酸受體拮抗劑NBQX於依核以影響致敏化的連結學習歷程，結果顯示該操弄可阻斷在飼養籠重複注射安非他命引發的行為致敏化。測試箱組經過該操弄後其致敏化活動量顯著降低但仍有顯著的致敏化活動量表現。實驗四分別破壞前額葉皮質兩處次級區塊以瞭解其在致敏化連結學習歷程中扮演的角色，結果顯示破壞背側前額葉皮質只阻斷在飼養籠注射安非他命所引起的行為致敏化，破壞腹側前額葉皮質只阻斷測試箱組行為致敏化。綜合上述研究結果顯示安非他命引發致敏化的形成深受藥物配對的環境影響而可區分環境相依與環境獨立之行為致敏化，環境相依行為致敏化的行為機制可由場合建立的觀點加以解釋。在依核內之麩胺酸傳導和前額葉皮質次級區塊之功能在兩種行為致敏化上的差異可以反應環境相依和環境獨立行為致敏化的潛在神經機制可能有所不同。 / The present study investigated the neurobehavioral mechanisms of d-amphetamine (AMP) induced behavioral sensitization, with the aim to elucidate the role of associative learning between the context and drug. Experiment 1 compared the sensitization effects of repeated (AMP) conducted in three different contexts by the measurement of locomotion activity. The results showed that behavioral sensitization of locomotion was significantly induced AMP repeatedly injected in each of the contexts. However, the magnitudes of behavioral sensitization were different among those three conditions. The highest degree of sensitized locomotion was observed in the group with repeated AMP conducted in the test box in comparing to the other two groups with drug administration in the home cage and a third place, Experiment 2 was designed to examine the effects of extinction on the injection procedure and the contextual cue on the behavioral sensitization of AMP induced in the test box, the home cage, and a third place. The resu lts clearly indicate all three types of locomotion sensitization were resistant to the manipulation of extinction. Experiment 3 tested the effects of NBQX, a glutamatergic AMPA receptor antagonist, infused into the nucleus accumbens on the establishment of behavioral sensitization of AMP induced in the test box and the home cage. This intra-accumbens NBQX treatment significantly suppressed the formation of behavioral sensitization of AMP induced in the home cage, but not in the test box. Experiment 4 investigated the lesion effects of medial prefrontal cortex (mPFC) on the establishment of behavioral sensitization of AMP induced in the test box and the home cage. Two subareas of the mPFC, dorsal and ventral parts, were lesioned by ibotenic acid. The findings indicated a double dissociation existing in the mPFC subareas for the behavioral sensitization of AMP induced in different contexts. The lesion of ventral mPFC inhibited the formation of behavioral sensitization of AMP induced in the test box, whereas the lesion of dorsal mPFC attenuated the AMP sensitization induced at the home cage. Together, these data suggest that the association of the repeated drug effects pairing to the context is critical for the development of behavioral sensitization. Such sensitization can further be differentiated into the context-depentdent and context-independent forms based on the uniqueness of contextual cue in the environment where drug is administered. Different neural substrates are involved in the establishment of behavioral sensitization of AMP.

L’objectif de ce travail était d’étudier la mémoire autobiographique (MAb) aux stades débutants de la maladie d’Alzheimer et d’analyser le lien avec le Self défini selon le modèle de Prebble et collaborateurs. (2013) et en investiguant les substrats neuro-anatomiques. Notre étude a confirmé qu’il existait une altération de la MAb chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer, dans sa composante épisodique et émotionnelle, quelle que soit l’ancienneté des souvenirs. Nous avons pu rattacher ce déficit épisodique à l’atrophie des régions temporales internes et en suggérer l’implication de l’hippocampe gauche dans le contexte temporel des souvenirs et de l’amygdale droite dans la composante émotionnelle. En revanche, il existait une relative préservation du niveau des détails des souvenirs émotionnels résiduels, et surtout, des souvenirs sémantisés, ces derniers étant supportés par le néocortex temporal. Concernant le Self de façon plus générale, les résultats mettent en évidence un lien entre Self-conceptuel et MAb, par le biais des processus de sémantisation et d’intégration des souvenirs qui permettent de former des représentations abstraites à partir des expériences vécues. Par ailleurs, nous avons également montré que le sens subjectif de soi est inhérent à toutes les autres composantes du Self. Par l’étude d’un cas unique et d’imagerie volumétrique de groupe, le cortex préfrontal médian a été mis en évidence comme substrat commun à toutes les composantes du Self, suggérant un rôle clé de cette structure pour supporter le sens subjectif de soi. Ces résultats ouvrent des pistes de remédiation par la réminiscence basée sur les mécanismes de sémantisation, d’intégration et sur les aspects émotionnels, au centre desquels se trouvent les souvenirs définissant-le-soi. Aussi notre étude engage-t-elle à analyser ces composantes du Self au sein de réseaux, en connectivité fonctionnelle et anatomique. / The present study aimed at studying autobiographical memory (AbM) in patients at early stages of Alzheimer’s disease, as well as at analyzing the link between AbM and the Self components (as defined by Prebble et al., 2013), and finally, at investigating its neuro-anatomical correlates. The results we obtained confirmed AbM is damaged in patients with regards to episodic and emotional components, whatever the age of the memory. The deficit in episodic memory was associated with medial temporal lobe atrophy, with the left hippocampus seemingly involved in the temporal context of the memories and the right amygdala in the emotional component. Conversely, specificity of remaining emotional memories was relatively preserved, as well as semanticized memories, which rely on the temporal neocortex. In the context of the Self more generally, our results highlight a relationship between the conceptual-Self and autobiographical memories, through semanticization and integration processes, which allow the formation of the most abstracted forms of self-representations. Moreover, the subjective sense of Self appears as a prerequisite to all other Self components. Based upon a case study and a volumetric group study, we were able to show that the implication of the medial prefrontal cortex is common to all Self components, suggesting its key role for the subjective sense of Self. Our results point to a potential rehabilitation therapy based on reinforcing self-defining memories to strengthen the Self. This work will be completed by the study of functional and anatomical networks sustaining the Self.

博士(理学) / Doctor of Philosophy in Science / 同志社大学 / Doshisha University

周邊注射安非它命能夠影響動物受試在表現與時間知覺有關的操作式制約行為作業，歷來被研究者認為是大腦多巴胺神經系統與動物時間知覺系統有關的主要證據之一。本研究所共同採用的研究方法為先注射多巴胺受體專屬拮抗劑再於大鼠受試周邊腹腔注射安非它命的方式探討安非它命影響大鼠時間知覺的大腦機制為何。實驗一利用區辨性增強低頻反應作業觀察周邊注射多巴胺受體專屬拮抗劑何者可以反制周邊安非它命對此作業的影響效果，結果發現多巴胺D1受體拮抗劑SCH23390與D2受體拮抗劑raclopride均可反制周邊安非它命的效果。實驗二同樣利用區辨性增強低頻反應作業，但是將SCH23390與raclopride分別注入海馬迴、背側中區紋狀體、腹側側邊紋狀體、依核、內側前額葉皮質以及腹側頂蓋區等六個部位，觀察何種多巴胺受體拮抗劑可在那些大腦部位產生反制周邊安非它命的效果。結果發現SCH23390可在海馬迴、依核、內側前額葉皮質以及腹側頂蓋區等四個部位產生反制周邊安非它命的效果，而raclopride可在腹側側邊紋狀體與內側前額葉皮質兩個部位產生同樣的反制效果。實驗三利用高峰時距作業觀察SCH23390在海馬迴與內側前額葉皮質是否能反制周邊安非它命對此作業的影響效果，結果發現SCH23390僅在海馬迴會影響大鼠受試的正常表現，特別是在與周邊安非它命同時注射的時候。綜合以上結果顯示，周邊注射安非它命能夠使大鼠受試在區辨性增強低頻反應作業當中表現出時間知覺變快的傾向，這個效果需要同時透過大腦內的海馬迴、依核、內側前額葉皮質以及腹側頂蓋區的多巴胺D1類受體和腹側側邊紋狀體與內側前額葉皮質的多巴胺D2類受體。 / The central dopaminergic system has been hypothesized to play a role in time perception based on the results that peripheral injections of d-amphetamine alter the responses in time-related operant conditioned behavioral tasks. The present study investigated the effect by injecting specific dopamine receptor antagonists before peripheral d-amphetamine injections in rats. Data from Experiment I showed that both peripheral the dopamine receptor D1 antagonist SCH23390 and D2 antagonist raclopride could attenuate the response alteration on differential reinforcement of low-rates responding task induced by peripheral d-amphetamine. By using the DRL task, Experiment 2 employed the microjeciton technique to determine the neural substrates for the DA receptor antagonist to attenuate the effect of peripheral d-amphetamine. The infusion sites for DA receptor antagonist were the hippocampus, the dorsomedial striatum, the ventrolateral striatum, the nucleus accumbens, the medial prefrontal cortex, and the ventral tegme ntal area. The results showed that SCH23390 infused into the hippocampus, the nucleus accumbens, the medial prefrontal cortex, the ventral tegmental area could attenuate the effect induced by peripheral d-amphetamine, and such attenuation effects were also observed for raclopride infused into the ventrolateral striatum, the medial prefrontal cortex. Experiment 3 tried to confirm the results of Experiment 2 by microinjecting SCH23390 in hippocampus and medial prefrontal cortex under peak-interval task. Only SCH23390 in the hippocampus altered the subject's normal performance in this task especially when combined with peripheral injection of d-amphetamine. In conclusion, that the response alteration on the DRL task induced by peripheral injection ofd-amphetamine suggests the subject's timing perception being accelerated. These effects of d-amphetamine were mediated by simultaneous activation of multiple dopamine receptor subtypes including D1 receptors located in the hippocampus, nucleus accumbens, medial pref rontal cortex, ventral tegmental area, as well as D2 receptors located in the ventrolateral striatum, medial prefrontal cortex.