Estima-se que 1 em 5 pessoas morrerão de câncer e, neste momento 1 em 200 vivem com a patologia. Classicamente, é descrita como uma doença genética, e por muito tempo as abordagens terapêuticas focaram em mutações. Apesar de casos de sucesso, a eficácia terapêutica ainda é insuficiente, estima-se que 2 em 3 pessoas diagnosticadas com câncer morrerão de causas relacionadas à doença. Apesar da imensa variabilidade genética, diferentes mutações convergem para um número limitado de fenótipos. Assim, o estudo do câncer sob uma ótica evolutiva focando em fenótipos agressivos é uma alternativa promissora. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi investigar fenótipos agressivos em tumores sólidos, buscando caracterizar alterações e propor alvos e terapias. Para isto, investigou-se câncer de pulmão e mama sob diferentes aspectos biológicos. O capítulo I estudou metabolismo redox em câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC). Aqui, demonstramos que o desbalanço redox oxidativo intracelular é um fenótipo agressivo. Posteriormente, sugerimos abordagens antioxidantes como uma boa proposta terapêutica. O capítulo II estudou adenocarcinoma de pulmão sob o contexto da reprogramação metabólica. Neste, sugerimos que o metabolismo glicolítico dependente de transportadores de glicose (GLUT’s) e lactato/piruvato (MCT’s) é um fenótipo agressivo. Por fim, propomos que inibidores para isoformas específicas destes transportadores podem ter impacto clínico nesta malignidade. O capítulo III investigou uma abordagem terapêutica para um fenótipo agressivo bem estabelecido, a resistência à hipóxia. Utilizando modelos in vitro e in vivo de câncer de mama triplo-negativo (TNBC), encontramos que o inibidor epigenético JQ1 é capaz de inibir genes e rotas importantes à sobrevivência da célula cancerosa em hipóxia. Utilizando modelos in vitro e in vivo de câncer de mama triplo-negativo (TNBC), encontramos que o inibidor epigenético JQ1 é capaz de inibir genes e rotas importantes à sobrevivência da célula cancerosa em hipóxia. Deste modo, é proposto esta abordagem epigenética na terapêutica de TNBC. Portanto, foi demonstrado aqui que a investigação de fenótipos agressivos é capaz de contribuir para a oncologia molecular, identificando padrões e apontando alvos. Foi dito no passado que “nada em biologia faz sentido senão à luz da evolução”, e foi sob esta filosofia que o presente trabalho foi desenvolvido e buscou contribuir na busca da cura do câncer. / It is estimated that 1 in 5 people will die of cancer, and now 1 in 200 live with this pathology. Classically, cancer is described as a genetic disease, and for a long time therapeutic approaches focused on mutations. Despite some successes, treatment efficacy is still insufficient, it is estimated that 2 out of 3 people diagnosed with cancer will die from causes related to the disease. Despite the large genetic variability, different mutation converge to a limited number of phenotypes. Thus, the investigation of cancer under an evolutive perspective that focus on aggressive phenotypes is an promising alternative approach. Therefore, this study aimed to investigate aggressive phenotypes in solid tumors, seeking to characterize changes and propose targets and therapies. For this, we investigated lung cancer and breast under different biological aspects. Chapter I studied redox metabolism in non-small cell lung cancer (NSCLC). Here, we show that redox imbalance favouring intracellular oxidative stress is an aggressive phenotype. Later, we suggest antioxidants approaches as a promising therapeutic window. Chapter II studied lung adenocarcinoma in the context of metabolic reprogramming. Herein, we suggest that the glycolytic metabolism dependent on transporters of glucose (GLUT's) and lactate / pyruvate (MCT's) is an aggressive phenotype. Then, we propose that inhibitors for specific isoforms of GLUT’s and MCT’s may have clinical impact in this malignancy. Chapter III investigated a therapeutic approach for cells that are resistant to hypoxia, a well-established aggressive phenotype. Using in vitro and in vivo models of triple negative breast cancer (TNBC), we find that the epigenetic inhibitor JQ1 is able to inhibit important genes and pathways in hypoxic cancer cell survival. Thus, we propose this epigenetic approach in the management of TNBC. Therefore, it was demonstrated here that investigation of aggressive phenotypes can contribute to the molecular oncology, identifying patterns and pointing targets. It was once said that "nothing in biology makes sense except in the light of evolution", this study was conducted under this philosophy to contribute in the search for the cure of cancer.

O câncer de pulmão é o tipo de câncer mais letal em todo o mundo, contabilizando 1.3 milhões de mortes anualmente. O câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) representa aproximadamente 85% dos casos diagnosticados. Apesar de o conhecimento da biologia molecular destes tumores ter aumentado muito, o prognóstico do CPNPC continua desfavorável, com uma sobrevida média de 10 meses. Um dos motivos deste mau prognóstico é a dificuldade relacionada à detecção precoce, de modo que a maioria dos pacientes diagnosticados apresenta estágios avançados. A falta de avanço clínico se dá muitas vezes pela dificuldade de compreender o microambiente que circunda o tumor, o qual está relacionado, entre outros fatores, à capacidade metastática e a resistência à quimioterapia. Nesse contexto, o estabelecimento e o avanço do processo neoplásico resultam em uma estimulação da resposta imunológica do hospedeiro contra o avanço tumoral. Uma das células recrutadas são os macrófagos, os quais desempenham um papel fundamental tanto na resistência tumoral, quanto na progressão da neoplasia. Essas células apresentam uma plasticidade celular de amplo espectro – a qual dificulta a análise da influência dessas células em relação a determinadas patologias - podendo, de acordo com o estímulo ambiental, apresentarem propriedades anti ou pró-inflamatórias. Essa plasticidade confere ao macrófago uma característica que o faz ser central no estabelecimento do microambiente tumoral. Nesse contexto, sabe-se que os agentes quimioterápicos, e outras moléculas, induzem a morte celular, principalmente, pelo processo apoptótico, sendo que a remoção dessas células e dos corpos apoptóticos é realizada pelos fagócitos, ocorrendo, assim, uma modulação do sistema imune, principalmente em relação aos macrófagos. Portanto, o presente trabalho tem por objetivo analisar a influência dos macrófagos e da apoptose na sobrevida de pacientes com CPNPC, verificar se a fagocitose de células apoptóticas advindas de diferentes indutores apresentam diferentes capacidades imunomodulatórias sobre o macrófago e buscar ferramentas que auxiliem na caracterização dos fenótipos dos macrófagos. Para tanto, inicialmente, realizou-se uma meta-análise de dados clínicos correlacionando macrófagos e apoptose com o desfecho clínico de pacientes com CPNPC. Em seguida, induziu-se a apoptose na linhagem de CPNPC A549 com os indutores cisplatina (droga padrão-ouro na clínica), taurina cloramina (um oxidante biológico produzido por macrófagos e neutrófilos) e ácido bromopirúvico (um inibidor metabólico), sendo as células apoptóticas postas em contato com os macrófagos. Para verificar a modulação dos macrófagos, analisou-se as citocinas liberadas. Por fim, através de bioinformática e RT-PCR, criaram-se duas assinaturas gênicas de macrófagos. Nossos resultados mostraram que há discrepâncias quanto ao papel dos macrófagos e da apoptose no desfecho dos pacientes com CPNPC. Nas análises in vitro, observamos que existem diferenças entre a eficiência da fagocitose das células apoptóticas advindas do tratamento com taurina cloramina quando comparada aos demais tratamentos. Observou-se também que ocorre uma modulação diferencial nos macrófagos que fagocitaram as células apoptóticas advindas do tratamento com cisplatina e taurina cloramina. Por fim, as assinaturas gênicas criadas conseguiram caracterizar de forma robusta não somente os fenótipos dos macrófagos in vitro, mas também seus fenótipos em determinados contextos clínicos, além da capacidade de correlacionar genes com o desfecho de determinadas patologias. / Lung cancer is the most lethal type of cancer in the world, and is responsible for 1.3 million deaths annually. Non small cell lung cancer represents approximately 85% of all cases diagnosed. Even though the knowledge of the molecular biology of these tumors has increased, the prognosis of NSCLC continues to be unfavorable, with an overall survival of 10 months. One reason for this difficulty is the poor prognosis associated with early detection, since most of the patients diagnosed with this pathology have advanced stages. The lack of clinical progress occurs often due to the difficulty of understanding the microenvironment surrounding the tumor, which is related with metastatic capacity and resistance to chemotherapy. In this context, the establishment and advancement of the neoplastic process result in a stimulation of the host immune response against tumor. One of recruited immune cells are the, which plays a key role in tumor resistance or progression. These cells exhibit a broad spectrum of cellular plasticity (which results in the difficulty to correlate these cells in human pathologies) may, depending on the environmental stimulus, presenting anti or pro-inflammatory properties. This plasticity confers to macrophage a key role in the establishment of tumor microenvironment. It is known that chemotherapy agents, and other molecules induce cell death mainly by apoptosis, and the removal of these cells and apoptotic bodies by phagocytes modulates the immune system, especially macrophages. Therefore, this study aims to analyze the influence of macrophages and apoptosis in patients’ outcome and survival in NSCLC, to verify whether the phagocytosis of apoptotic cells obtained from different inducers had to capacity to modulate differently the macrophages and lastly found tools that can help in the characterization of macrophges’ phenotypes. For that, firstly was made a meta-analysis of clinical data correlating macrophages and apoptosis with clinical outcome of patients with NSCLC. Further, apoptosis was induced in NSCLC cell line A549 with the inducers Cisplatin (gold standard in clinic), Taurine Chloramine (physiological oxidant) and Bromopyruvic Acid (metabolic inhibitor), and the apoptotic cells were putted in contact with macrophages. To verify the macrophages’ modulation, we analyzed the cytokines released. Lastly, using bioinformartics and RT-PCR, we constructed two gene signatures of macrophages. Our results showed discrepancies concerning the role of macrophages and apoptosis in NSCLC patients’ outcome. In in vitro analysis, we observed that the phagocytosis efficiency of apoptotic cells induced by Taurine Chloramine was different when compared to the others treatments. We also observed a differential modulation of macrophages that phagocytosed the apoptotic cells obtained from the treatment of Cisplatin and Taurine Chloramine. Finally, the gene signatures created were capable to characterize robustly not only the macrophages’ phenotypes in vitro, but also the phenotypes in clinical contexts, predicting the correlation between genes expression and diseases outcomes.

Introdução: O câncer é considerado, atualmente, um problema de saúde pública mundial. Estudos epidemiológicos fornecem inúmeras evidências que a prática de diferentes tipos de exercício físico promove reduções consideráveis nas taxas de mortalidade dos indivíduos com câncer. Entretanto, no câncer de pulmão as evidências são inconclusivas sobre os efeitos do treinamento no tratamento e na reabilitação. Objetivo: analisar, através de uma revisão sistemática, os efeitos de um programa de treinamento físico em pacientes com câncer de pulmão. Métodos: foram incluídos apenas ensaios clínicos randomizados que avaliaram os efeitos de um programa de treinamento físico em pacientes com câncer de pulmão. Critérios de inclusão: indivíduos com câncer de pulmão, protocolos de treinamento físico (aeróbio e anaeróbio), parâmetros pulmonares (capacidade vital, pressão inspiratória e expiratória máximas), parâmetros de capacidade física (consumo máximo de oxigênio e teste de caminha de 6 minutos), questionário de avaliação de qualidade de vida e de sensação subjetiva de fadiga. Para a busca, utilizou-se os bancos de dados eletrônicos: PubMed, Embase, Lilacs e Cochrane Central, e as palavraschave “lung neoplasm” e “exercise” e seus correspondentes. Foram designados dois avaliadores independentes para análise dos artigos. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada pela Escala PEDro. Resultados e Discussão: a busca identificou 316 artigos e após exclusão automática dos artigos em duplicata, restaram 40 estudos para primeira análise. Foram excluídos mais 22 artigos, por não se enquadraram nos critérios de seleção. Restaram, portanto, 18 artigos elegíveis para leitura na íntegra. Ao final, foram incluídos nesse trabalho 8 artigos que preenchiam totalmente os critérios avaliados. Reunindo os resultados encontrados nesse trabalho, não podemos concluir o melhor protocolo de treinamento para a prevenção e tratamento de pacientes portadores de câncer de pulmão, pois os estudos são escassos, de baixa qualidade, as metodologias e os desfechos analisados são muito diferentes e os resultados são contraditórios. / Introduction: Cancer is currently considered a global health matter. Numerous epidemiological studies provide evidence that different types of exercise promotes significant reductions in mortality rates of individuals with cancer. However, in lung cancer the evidence about the effects of training in treatment and rehabilitation of cancer is inconclusive. Objective: To analyze, through a systematic review, the effects of a physical training program in patients with lung cancer. Methods: Only randomized clinical trials that assessed the effects of a physical training program in patients with lung cancer were included. Inclusion criteria: patients with lung cancer, physical training (aerobic and anaerobic) protocols, pulmonary parameters (maximum vital capacity, inspiratory and expiratory pressures), parameters of physical capacity (maximal oxygen uptake and 6-minute walk test) questionnaire for assessing quality of life and subjective feeling of fatigue. For the search, we used the electronic databases: PubMed, Embase, Lilacs and Cochrane Central, and the keywords "lung neoplasm" and "exercise" and their corresponding terms. Two independent evaluators were assigned to analysis of articles. The methodological quality of studies was assessed by the PEDro scale. Results and Discussion: The search identified 316 articles and after automatic exclusion of duplicate articles, 40 studies remained for initial examination. 22 more articles were excluded because they did not fit the selection criteria. Therefore remaining 18 eligible articles to a full read. At the end, were included in this study eight articles that fully met the all the criteria. Bringing together the results found in this work, we can not conclude what was the best training protocol for the prevention and treatment of patients with lung cancer, as studies are scarce, low quality, methodologies and outcome measures are very different and the results are contradictory.

O presente estudo teve por objetivo analisar fatores prognósticos de sobrevida inferior a três meses em pacientes com câncer de pulmão metastático. Foram incluídos pacientes com idade superior a 18 anos egressos de um hospital da região sul do Brasil, portadores de câncer de pulmão (estádio IV) com doença metastática, com qualquer tratamento anti-neoplásico prévio, efetuado até um mês após o diagnóstico. Análise consistiu na verificação da distribuição, análise das variáveis independentes controladas pelo percentual de perda de peso em 6 meses através da Regressão de Cox. Entre os 137 indivíduos, 31 (22,6%; IC95%: 15,9 – 30,5) foram a óbito dentro de 90 dias. A prevalência de percentual de perda de peso em 6 meses foi de 35,6% (IC95%: 27,4 – 44,4). Na análise multivariada foram testados modelos relacionados ao risco de morte em relação à perda de peso acima de 10%, e em todos os modelos testados foi evidenciado o impacto independente de morte para fatores como índice de massa corporal, circunferência muscular do braço, índice de Karnofsky, escala de Lasa (dor e dispneia), tabagismo, internação hospitalar e tipo de tratamento oncológico, sendo a variável prognóstica mais importante relacionada à sobrevida de pacientes com câncer de pulmão metastático. / The present study aimed to analyze prognostic factors of survival lesser than three months in patients with metastatic lung cancer. We included patients older than 18 years, discharged from a hospital in southern Brazil, with metastatic lung cancer (stage IV), receiving at least one month after the diagnosis. Analysis consisted in checking the distribution, analysis of the independent variables controlled by the percentage of weight loss in 6 months by Cox Regression. Among the 137 individuals, 31 (22.6% 95% CI 15.9 to 30.5) died within 90 days. The prevalence of percentage weight loss at 6 months was 35.6% (95% CI 27.4 to 44.4). In multivariate models were tested related to the risk of death compared to weight loss of over ten percent, and all models tested was evidenced the independent impact of death for factors such as body mass index, arm muscle circumference, index Karnofsky scale, Lasa (pain and dyspnea), smoking, hospitalization and type of cancer treatment, being the most important prognostic variable related to survival of patients with metastatic lung cancer.

Base Teórica: O câncer de pulmão é uma doença muito prevalente e altamente fatal. A maioria dos pacientes diagnosticados já se encontra em estágio avançado da doença. Mas existem recursos que contribuem para melhorar a sobrevida destes pacientes, e é necessário avaliar o quão esta doença interfere na qualidade de vida dos mesmos, bem como, na sua funcionalidade. Objetivos: Avaliar a qualidade de vida e função pulmonar de pacientes com câncer de pulmão do Hospital de Clínicas de Porto Alegre que realizaram cirurgia e/ou quimioradioterapia. Métodos: Foi realizado um estudo de coorte, prospectivo, observacional. Foram incluídos no estudo 92 pacientes ambulatoriais/internações com diagnóstico de câncer de pulmão recém diagnosticados e que ainda não tinham iniciado tratamento. Foram submetidos a uma avaliação da QV através do SF-36, espirometria e TC6’ antes de iniciar o tratamento, após 60 dias e 120 dias do início do mesmo. Resultados: No presente estudo, predominou adenocarcinoma e estádio avançado da doença, 27 pacientes cirúrgicos e 60 não cirúrgicos. Não houve diferença na QV entre os 3 momentos, mas um aumento significativo da CVF% nos primeiros 60 dias. Houve correlação significativa entre VEF1 e aspectos físicos e capacidade funcional nos dois grupos, e distância e vitalidade nos não cirúrgicos. A sobrevida foi de 50% nos primeiros 12 meses. Pacientes cirúrgicos tem maior probabilidade de sobrevida do que os não cirúrgicos. Conclusões: Nossos resultados mostraram que pacientes com câncer de pulmão, cirúrgicos e não-cirúrgicos, obtiveram correlações positivas entre VEF1(%) e qualidade de vida em ambos os grupos, assim como, distância da caminhada com vitalidade no grupo não cirúrgico. / Background: Lung cancer is a disease very prevalent and highly fatal. Most patients are already diagnosed with late-stage disease. But there are resources that contribute to improving patient survival, and is necessary to evaluate how this disease affects quality of life of these patients, as well as in its functionality. Objectives: To assess the quality of life and lung function of patients with lung cancer of the “Hospital de Clinicas” of Porto Alegre that underwent surgery and / or chemo-radiotherapy. Methods: We conducted a cohort study, prospective, observational. The study included 92 outpatients / admissions diagnosed with lung cancer at diagnosis and who had not yet started treatment, to undergo assessment of QOL using the SF-36, spirometry and 6MWT before starting treatment, after 60 days and 120 days of start date. Results: It predominated adenocarcinoma and advanced stages disease; totals of 27 surgical and 60 nonsurgical patients. There was no difference in QOL between the three moments, but a significant increase in FVC% in the first 60 days. There was significant correlation between FEV1 and the physical and functional capacity in both groups, and distance and vitality in nonsurgical group. As such, higher chances of survival of surgical patients than nonsurgical. Survival decreased 50% in the first 12 months. Conclusions: Our results demonstrated that patients with lung cancer, surgical and nonsurgical, have obtained positive correlations between FEV1(%) and quality of life in both groups, as well as with walking distance and vitality in nonsurgical group.

O câncer de pulmão permanece a neoplasia mais letal com cerca de 1,59 milhões de mortes por ano em todo o mundo, com eficácia terapêutica limitada e mau prognóstico. Aproximadamente 80 % dos casos são de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), desses, cerca de 50 % são os adenocarcinomas (AdC). Atualmente o tratamento padrão-ouro no tratamento de AdC pulmonar é baseado em agentes de platina (cisplatina, carboplatina) normalmente administrados em combinação com outros agentes, entretanto a doença é raramente curável. Vários fatores contribuem para a alta taxa de mortalidade e um dos mais comuns é a quimioresistência. Portanto, existe uma necessidade urgente de terapias mais eficazes em aumentar a sobrevida global dos pacientes com essa patologia. Tendo em vista que o desenvolvimento de novos medicamentos requer muito tempo e investimento financeiro, o uso de drogas existentes como terapia combinada torna-se uma boa abordagem. Estudos anteriores de nosso grupo demonstraram que a agressividade do AdC de pulmão está associada com elevado estresse oxidativo onde o peróxido de hidrogênio (H2O2) tem um papel crucial, uma vez que o tratamento com a enzima antioxidante catalase (CAT) atenuou a agressividade do tumor. Assim, este estudo avaliou a eficácia da terapia combinada com CAT na linhagem celular A549 de AdC humano. Primeiramente, a adição de CAT causou uma inibição dose-dependente da proliferação celular com um efeito máximo na dose de 1000 U/mL. Essa inibição foi relacionada a um efeito citostático, não citotóxico, do consumo de H2O2 intracelular, já que a retirada da CAT restaurou a taxa proliferativa celular a níveis de controle. Após, a avaliação do “status” de ativação do NFB mostrou um aumento de 2,9 vezes no imunoconteúdo citosólico da subunidade p65, sugerindo uma diminuição da ativação do NFB em células tratadas com CAT. A análise do efeito do tratamento de CAT em parâmetros redox mostrou uma redução nos níveis intracelulares de tióis (-SH) e no potencial antioxidante total (TRAP) e um aumento na produção de H2O2 e nos níveis de glutationa (GSH). Entre as drogas testadas (Cisplatina, 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Hidroxiuréia e Daunorrubicina), apenas o tratamento com paclitaxel e hidroxiureia mostraram aumento da produção de H2O2 quando comparados com o veículo. No entanto, o co-tratamento com CAT e paclitaxel não alterou a produção de H2O2. Hidroxiuréia e CAT promoveu uma redução na produção de H2O2, quando comparado com a droga sozinha. A cisplatina, por si só não teve efeito na produção de H2O2, mas cisplatina e CAT promoveram um aumento na produção de H2O2. A eficácia da terapia combinada com CAT em potencializar a citotoxicidade dos quimioterápicos, foi analisada pelo ensaio SRB e pelo software CalcuSyn®. Pela análise dos valores de “Combination Index” (CI) observamos que, com a exceção da combinação de CAT e paclitaxel, que gerou antagonismo, as combinações de CAT com cisplatina, 5-fluorouracil e hidroxiuréia exibiram um efeito sinérgico na eliminação de células da linhagem de AdC humano A549. Dessa forma, os dados aqui apresentados sugerem que a terapia combinada de CAT com cisplatina, 5-fluorouracil e hidroxiuréia pode surgir como uma nova estratégia terapêutica para o AdC. / Lung cancer remains the most lethal malignant disease with nearly 1.59 million deaths annually worldwide, limited efficacy of current therapeutics and dismal prognostic. Approximately 80% of the cases are non-small cell lung cancer (NSCLC), of these, roughly 50% are adenocarcinomas (AdC). Currently, the gold standard treatment for AdC is based on platinum agents, usually given in combination with other agents. Despite these therapies, the disease is rarely curable. Several factors contribute to the high mortality rate and one of the most common includes tumor cell chemoresistance to cytotoxic drugs. Therefore, there is an urgent need for more effective therapies that could increase the overall survival of lung AdC patients. With the notion that the development of novel drugs require much time and financial investment, the use of existing drugs as adjuvant treatment becomes a good approach. Previous studies of our group demonstrated that lung AdC aggressiveness is associated with elevated intracellular oxidative stress, in which hydrogen peroxide (H2O2) plays a crucial role, since the exogenous treatment with the antioxidant enzyme catalase (CAT) attenuated tumor aggressiveness. Then, this study evaluated the efficacy of CAT adjuvant treatment in the human AdC cell line A549. Firstly, exogenous addition of CAT caused a dose dependent inhibition on cellular proliferation with a maximal dose effect of 1000 U/mL. Growth inhibition was related to a cytostatic, not cytotoxic, effect of intracellular H2O2 consumption, since CAT washout readily restored cellular proliferative rate similar to control. After that, evaluation of NFB activation status showed a 2.9-fold increase in the cytosolic immunocontent of the NFB subunit p65, suggesting a decreased NFB activation in CAT-treated cells. Analysis of CAT treatment effect in redox parameters showed decreased intracellular thiol levels (-SH) and non-enzymatic antioxidant potential (TRAP) and increases the H2O2 production and glutathione levels (GSH). Among drugs tested (cisplatin, paclitaxel, 5-fluorouracil, daunorubicin, hydroxurea) (GI50), only paclitaxel and hydroxyurea showed increased production of H2O2 when compared with vehicle. However, co-treatement with CAT and paclitaxel had no alteration in the H2O2 production. Hydroxyurea plus CAT had a decreased in H2O2 production when compared with the drug alone. Cisplatin, alone had no effect in H2O2 production, but cisplatin plus CAT, had an increased in H2O2 production. Regarding the effectiveness of adjuvant CAT treatment in potentiate chemotherapeutic drugs cytotoxicities, we used de SRB assay and Calcusyn Software to access this interaction. From analyzes of combination index (CI) values, generated by CalcuSyn, we observed that with the exception of CAT plus paclitaxel, all combinations exhibited a synergistic effect. Taken together, data presented here suggest that adjuvant CAT treatment can act synergistically with chemotherapeutics and modulate tumorassociated signaling pathways providing a new therapeutic strategy for AdC therapy.

Orientadores: Lair Zambon, Ivete Alonso Bredda Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T19:41:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Machado_Luciana_M.pdf: 1226085 bytes, checksum: 957e229ddb877def1e539e3bd17e99d5 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O câncer de pulmão (CP) é um grave problema de saúde pública por ser um dos tipos de câncer mais frequentes e o responsável por uma maior mortalidade. A maioria dos pacientes está em estágio avançado da doença no momento da apresentação. A quimioterapia é o tratamento mais indicado para esse perfil de paciente. Entretanto, o tratamento pode vir acompanhado de efeitos colaterais que podem interferir diretamente nas capacidades funcionais bem como na qualidade de vida (QV) do paciente. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito da quimioterapia sobre a condição física e QV de pacientes com CP avançado. Foram avaliados 50 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) nos estágios IIIB e IV e com performance status PS-ECOG entre zero e dois. Todos receberam quimioterapia com as drogas paclitaxel e derivados da platina e foram avaliados em três momentos: pré-quimioterapia, pós-quimioterapia e seis após o início do tratamento. Avaliou-se o PS pelo índice ECOG, índice de massa corpórea (IMC) e teste de caminhada de seis minutos (TC6) e a QV pelos questionários SF-36, EORTC QLQ C-30 juntamente com seu módulo LC13 e escala hospitalar de ansiedade e depressão (HAD). Trinta e um pacientes concluíram o estudo após seis meses. Na evolução, 19 foram a óbito ou pioraram o PS-ECOG. O SF-36 não mostrou significância estatística em nenhum dos domínios, o EORTC-C30 mostrou melhora no domínio social e no sintoma insônia e piora para o sintoma náusea; pelo LC13, houve melhora dos sintomas dispnéia, tosse, hemoptise, alopécia e dor torácica, porém piora da neuropatia periférica. Pela aplicação da HAD, os pacientes não apresentaram ansiedade e depressão. Não houve diferença estatisticamente significante entre as avaliações para o IMC e o TC6 não apresentou diferença estaticamente significante em nenhum dos tempos avaliados. Em relação ao PS-EGOG, houve benefício da quimioterapia, principalmente no aumento de pacientes assintomáticos após seis meses de acompanhamento. Conclui-se que houve benefício do uso da quimioterapia em relação à melhoria do PS. A avaliação do IMC e do TC6 não apresentou alteração durante o estudo, o que pode sugerir uma manutenção da condição física. A QV também não apresentou evidências de piora nem de melhora / Abstract: Lung cancer (LC), one of the most common types of cancer, is a serious public health problem and responsible for a higher number of mortality. Most of the patients are in advanced stage of disease at presentation. Chemotherapy is the most appropriate treatment for this patient profile. However treatment is often accompanied by side effects that may directly interfere in functional capabilities and the quality of life (QoL) of patients. The aim of this study was to evaluate the effect of chemotherapy on the physical condition and QoL of patients with advanced LC. We evaluated 50 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in stage IIIB and IV and performance status ECOG-PS between zero and two. All received chemotherapy drugs paclitaxel and platinum derivatives, and were evaluated in three stages: pre-chemotherapy, after-chemotherapy and six after six treatment initiation. We evaluated the ECOG-PS and the index, body mass index (BMI) and six minutes walk test (6MWT) and QoL by SF-36, EORTC QLQ C-30 along with your module LC13 and hospital anxiety and depression scale (HAD). Thirty one patients completed the study after six months. At progression, 19 died or deteriorated ECOG-PS. The SF-36 showed no statistical significance in any of the fields, the EORTC-C30 showed improvement in social and insomnia, and worsening for the symptom nausea, the LC13, his symptoms improved dyspnea, cough, hemoptysis, pain and alopecia chest, but worsening of peripheral neuropathy and by the application of HAD patients did not have anxiety and depression. There was no statistically significant difference between assessments for BMI, the 6MWT did not show statistically significant difference in any of the evaluated time. Regarding EGOG, there was a benefit of chemotherapy, mainly in the increase of asymptomatic patients after six months of follow up (p = 0.031). It is concluded that there was benefit from the use of chemotherapy in relation to the improvement of PS. The assessment of BMI and 6MWT did not change during the study, which may suggest maintenance of physical condition. QoL also showed no evidence of worsening or improvement / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Ivan Felizardo Contrera Toro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T13:04:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bianchi_RenataCristianeGennari_M.pdf: 3058476 bytes, checksum: 7ca076e28423ad7ee19d2be69bde376c (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O paciente submetido à cirurgia de ressecção pulmonar pode apresentar complicações pós-operatórias importantes, incluindo complicações respiratórias pós-operatórias, e pacientes com doença pulmonar grave geralmente apresentam-se desnutridos. Sendo assim, estudou-se prospectiva e retrospectivamente 71 pacientes submetidos à cirurgia eletiva de ressecção do parênquima pulmonar, com o objetivo de estabelecer a relação entre alguns fatores pré-operatórios e fatores intra-operatórios, com complicações pós-operatórias e complicações pulmonares pós-operatórias desta população em questão. As variáveis pré-operatórios incluíram sexo, idade, tabagismo, pré-albumina, linfócitos e índice de massa corpórea. Os dados intra-opera tórios incluíram tipo de cirurgia, tempo de cirurgia e tempo de ventilação mecânica a partir do intra-operatório até o momento da extubação, realizada no centro cirúrgico ou na unidade de terapia intensiva . Através de análise estatística (nível de significância de p<0,05), utilizando-se o teste Qui-Quadrado, houve aumento de complicações pós-operatórias relacionadas ao tipo de cirurgia, agrupando-se nodulectomia + segmentectomia versus lobectomia + bilobectomia versus pneumectomia, com p=0,0243; e agrupando-se pneumectomia versus outros tipos de ressecção pulmonar, com p=0,010. Utilizando-se o teste de Mann-Whitney, houve aumento de complicações pós-operatórias relacionadas ao aumento do tempo de cirurgia (p=0,045), ao aumento do tempo de ventil ação mecânica (p=0,0198), e à diminuição da concentração de pré-albumina (p=0,097). Também houve aumento de complicações pulmonares pós-operatórias relacionadas ao aumento do tempo de cirurgia (p=0,032), e ao aumento do tempo de ventilação mecânica (p=0,0491). A regressão logística univariada para a análise de aumento de complicações pós-operatórias, revelou os seguintes resultados significantes: pr é-albumina (p=0,0292), tipo de cirurgia (pneumectomia versus outros), com p=0,0165, e tempo de cirurgia (p=0,09). Já para complicações pulmonares pós -operatórias, somente tempo de cirurgia (p=0,090) foi significante. A análise de regressão logística multivariada mostrou resultados significantes para as seguintes complicações pós-operatórias: pr é-albumina (p=0,010), linfócitos (p=0,0417), e tempo de cirurgia (p=0,0189). Para complicações pulmonares pós-operatórias, foi significante somente o tempo de cirurgia (p=0,090). Conclui-se que os resultados atestam que concentração de pré-albumina, tipo e tempo de cirurgia, assim como tempo de ventilação mecânica, serviram como índices preditivos para complicações pós-operatórias em pacientes submetidos à cirurgia eletiva de ressecção pulmonar. Na análise das complicações pulmonares pós-operatórias, houve significância estatística o tempo de cirurgia e o tempo de ventilação mecânica / Abstract: The patient underwent a pulmonary resection su rgery may presents important postoperative complications, including postoperative pulmonary complications, and patients with severe pulmonary disease generally present malnutrition. So that, it was studied retros pectively 71 patients who underw ent an elective surgery of pulmonary parenchyma resection, which objec tive was establish the relation among some preoperative factors, and trans-operative factors, with postoperative complications and postoperative pulmonary complications from this population. The preoperative data included gender, age, tabagism, prealbumin, lymphocytes and body mass index. The trans-operative data included type of surgery, lasting of surgery as well as mechanical ventilation since the trans-operative until the extubation moment, realized in the surgical center or in intensive care unit. Through the statistic analysis (significance le vel of p<0,05), using the Qui-Quadrado test, there was postoperative complications increase related to type of surgery, joing nodulectomy + segmentectomy versus lobectomy + bilobectomy versus pneumetomy, with p=0,0243; and joing pneumectomy versus others pulmonary resection types, with p=0,010. Using the Mann-Whitney test, there wa s postoperative complications increase related to lasting of surgery (p=0,045), lasting of mechani cal ventilation (p=0,0198), and prealbumin concentration reduce (p=0,097). There was also postoperative pulmonary complications increase related to lasting of surgery (p=0,032) as well as lasting of mechanical ventilation (p=0,0491). The univariate logistic regression to the analysis of postoperative complication increase, there were the following significant result s: prealbumin (p=0,0292), type of surgery (pneumectomy versus others), with p=0,0165, and lasting of surgery (p=0,09). Even then, postoperative pulmonary complicati ons, only lasting of surgery (p=0,090) was significant. The multivariate logistic regression analysis showed significant results to the following postoperative complications: prealbumin (p=0,010), lymphocytes (p=0,0417), and lasting of surgery (p=0,0189). About postoperative pulmonary complications, was significance only lasting of surgery (p=0,090). Concluding, the results confirm that prealbumin concentration, type and lasting of surgery, as well as lasting of mechanical ventilati on, could be used as predictive indexes of postoperative complications in patients who underwen t an elective surgery of pulmonary resection. In the postoperative pulmonary complications analysis, there was estatistic significance the lasting of surgery and lasting of mechanical ventilation / Mestrado / Cirurgia / Mestre em Cirurgia

Orientadores: Lair Zambon, Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T12:57:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Honma_HelenNaemi_M.pdf: 6073042 bytes, checksum: 8de4d548610b680b2101397d10fc9e52 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A citocromo P- 450 1A1 (CYP1A1) é uma importante enzima do metabolismo carcinogênico, em virtude da regulação polimórfica, a CYP1A1 é um marcador genético promissor para susceptibilidade de certas malignidades, particularmente o câncer de pulmão (CP). A primeira variação detectada (chamada de m1 ou *2A) foi a transição de T?C no exon 7 com 1194pb, criando um sítio de clivagem para a enzima MspI. Esta alteração foi mais prevalente em Asiáticos do que em Caucasóides. Os genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 vem sendo estudados extensivamente em relação ao CP, pois estão relacionados com a perda completa ou redução da atividade de certos xenobióticos metabolizados por enzimas. O genótipo variante Val/Val do gene GSTP1*B tem uma maior atividade para com o epóxido diol hidrocarbono e BPDE, portanto um menor potencial de detoxificação, resultando em um grande risco para o câncer. O objetivo deste estudo foi analisar a susceptibilidade dos genes polimórficos para o risco em CP e a correlação dos genótipos com as interações das variáveis clínicas. Para cumprir tais objetivos, o DNA genômico de 200 pacientes com CP e 264 doadores de sangue (controles), foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática. Freqüências similares da deleção homozigótica dos genes polimórficos isolados GSTM1 (45,5% vs 48,1% p= 0,14), GSTT1 (13,5% vs 12,9% p=0,54), GSTM1/T1 ambos nulos (6,0% vs 4,9% p=0,83), da variante Val/Val do gene GSTP1 (12,5% vs 11,4% p=0,87) e da variante CYP1A1*2A (5,5% vs 3,4% p= 0,69) foram observadas em pacientes e controles. Não foram observadas diferenças significativas entre as freqüências de todos estes genótipos. Os resultados sugerem que os genótipos isolados e combinados não influenciaram o risco para CP, mas podemos sugerir que na população Afro-Brasileira estudada, há indícios de uma associação dos genótipos hetero/ variante do gene CYP1A1*2A e GSTs possam levar a uma maior susceptibilidade para o CP / Abstract: Cytochrome P-450 A1 (CYP1A1 ) is an important enzyme of carcinogen metabolism. Due to polymorphic regulation, CYP1A1 is a biomarker of genetic susceptibility to certain malignancies, especially lung cancer (LC). The first detected variation, named m1 or *2A, was a T-to-C transition in exon 7, with 1194bp, which produced a breakage point for the MspI enzyme. Originally, more Asians than Caucasians presented with LC. Intensive studies have shown that GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes are related to LC, which may lead to whole loss or certain hazard reduction. The GSTP1 Val/Val variant genotype has a strong activity, especially along with hydrocarbon diol epoxide and BPDE, leading to detoxification potency. The purpose of this study was to analyze the susceptibility of polymorphism genes to LC risk and the correlation of genotypes with clinical variations. In order to achieve these objectives, the genomic DNA of 200 patients with LC and 264 blood donors (controls) were analyzed through PCR and enzymatic digestion. Similar frequencies of homozygotic deletion of polymorphic isolated genes were observed in patients and controls, as follows: GSTM1 (45.5% vs 48.1%, p= 0.14), GSTT1 (13.5% vs 12.9%, p= 0.54), GSTM1/T1 both null (6.0% vs 4.9%, p= 0.83), GSTP1 gene Val/Val variant (12.5% vs 11.4%, p= 0.87) and the CYP1A1*2A variant (5.5% vs 3.4%, p= 0.69). The differences observed among the frequencies of all combined genotypes were not significant. The final results suggested that isolated and combined genotypes did not influence LC risk; on the other hand, there is a high susceptibility for LC in African-Brazilian people with CYP1A1*2A and GSTs hetero/variant genotype / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Células dendríticas (DCs) são centrais na indução da resposta imune e o desvio de sua diferenciação para macrófagos, no microambiente tumoral pode ser um mecanismo de escape do tumor frente à resposta imune. Assim, o objetivo deste projeto foi comparar, entre tecido neoplásico e não-neoplásico, a freqüência de DCs, macrófagos e mastócitos e da produção in situ das citocinas IL-4 e TNF-<font face=\"symbol\">a. Nesta análise observou-se maior quantidade de DCs (CD1a+ ou S100+), macrófagos (CD68+), mastócitos (azul de toluidina+) e células produtoras de TNF-<font face=\"symbol\">a no tumor do que no tecido pulmonar. No tecido pulmonar encontrou-se maior freqüência de células positivas para IL-4, assim como, entre células dissociadas de tecido fresco, observou-se maior freqüência de DCs maduras. Identificou-se também a expressão, por células tumorais ou do estroma pulmonar, do marcador CD83, característico de DCs ativadas, em 10 de 11 pacientes. O sobrenadante de cultura destas células CD83+ inibiu a ativação de linfócitos por DCs alogenêicas, mas esta atividade foi suprimida por anticorpos anti-CD83. / Dendritic cells (DCs) play a crucial role in the immune response and the deviation of its differentiation to macrophages in the tumor microenvironment may be a mechanism of escape of tumor from immune response. Thus, the aim of this project was to compare between affected and non-affected lung, the frequency of DCs, macrophages and mast cells and production in situ of IL-4 and TNF-<font face=\"symbol\">a. In this analysis, we observe higher amount of DCs (CD1a+ and S-100+), macrophages (CD68+), mast cells (toluidine blue+) and cells producing TNF-<font face=\"symbol\">a in the tumor than non-affected lung. In lung, we found higher frequency of cells IL-4+ and in lung digests we observed higher amount of mature DCs. We also identified the expression by tumor or stroma cells the CD83, present in activated DCs, in 10 of 11 patients. The supernatant of such cells CD83+ inhibited the activation of lymphocyte by alogeneic DCs, but this effect was decreased by anti-CD83.