Les hydrogénases sont des métalloenzymes qui catalysent la conversion réversible du dihydrogène en protons et en électrons. Durant ma thèse, je me suis focalisé sur certains aspects du fonctionnement de l’hydrogénase à [NiFe] hétérodimérique de Desulfovibrio fructosovorans. Nous avons montré que contrairement au mécanisme communément admis d’inactivation aérobie de l’enzyme, l’O2 n’est pas incorporé en tant que ligand au niveau du site actif mais agit plutôt comme un simple oxydant. Ce résultat remet en question le mécanisme proposé pour expliquer la tolérance naturelle à l’O2 de certaines hydrogénases. L’analyse à l’aide d’un modèle cinétique des voltamogrammes cycliques complexes obtenus avec 16 variants a montré que les vitesses d’(in)activation en conditions anaérobies peuvent être accélérées de plusieurs ordres de grandeurs. Nous avons aussi montré et expliqué la corrélation entre ces vitesses et la tolérance à l’O2. Nous avons étudié une série de mutants qui produisent H2 beaucoup plus lentement que l’enzyme sauvage. Nous avons montré que la vitesse de cette réaction est déterminée par celle de l’étape de diffusion du H2, qui est lente dans les mutants. Finalement, nous nous sommes intéressés à une thréonine appartenant à la voie putative de transfert des protons. Nous avons démontré que cet acide aminé est effectivement impliqué dans le transport des protons. Il joue aussi un rôle crucial dans la stabilisation des intermédiaires formés au cours du cycle catalytique et probablement dans la détermination des vitesses de transfert électronique et de diffusion à travers le canal. / Hydrogenases are metalloenzymes which catalyse the reversible conversion of dihydrogen into protons and electrons. In my work, I focused on some aspects of the catalytic mechanism of the heterodimeric NiFe hydrogenase from Desulfovibrio fructosovorans. We demonstrated that, contrary to the commonly accepted mechanism of aerobic inactivation, the attacking O2 is not incorporated as an active site ligand but rather acts as an electron acceptor. This finding calls for a re-examination of the mechanism for O2 tolerance of the natural O2 tolerant NiFe hydrogenases. We also described a simple analytical model that we used to analyse the complex voltammetric signals of 16 mutants obtained by substituting an amino acid near the active site. We demonstrated that this substitution can accelerate anaerobic inactivation and reactivation by up to three orders of magnitude. We also demonstrated and explained the correlation between these rates and O2-tolerance. We studied mutants whose H2-production activity is impaired. We found that the rate limiting step of this reaction is the diffusion of hydrogen out of the enzyme, through the hydrophobic channel. Finally, we focused on a threonine belonging to the putative proton transfer pathway. We demonstrated that this amino acid is indeed implicated in proton transport. It may also play a crucial role in the stabilization of intermediates formed during the catalytic cycle, and probably also in determining the rate of electron transfer and diffusion along the gas channel.

Ces dernières années en Amérique Latine, de nombreuses enquêtes identifiantles entreprises familiales dans leur domaine d’étude ont été menées apportantleur lot de nouvelles données permettant de démontrer ainsi leur présence dansl’économie de nombreux pays dans lesquels elles jouent un rôle primordial (PozaE. 1995); (Khulman, 1996) ; (Kajihara, 1998) ; (Davis J.A., 2006). La RépubliqueDominicaine ne fait pas figure d’exception, comme l’expliquent Van Del Linde &Bello (2001), et il existe dans le pays un tissu familial solide au sein del’entreprise que l’on retrouve non seulement dans la première et dans la secondegénération mais aussi dans la troisième où l’on dénombre quelques grandesentreprises. Ces phénomènes rendent évidente la nécessité de développer unintérêt pour prévenir les risques de la mortalité des entreprises concernées.Les entreprises familiales se sont appuyées sur le principe de succession pourréussir le maintien intergénérationnel, celui-ci atteignant son paroxysme lors dela prise de décision d’un nouveau leader qui succèdera à l’ancien afin de prendreen charge l’entreprise familiale (Chua, Chrisman & Sharma, 1939) ; (Chrisman,Chua & Sharma, 2003).Ce que l’on a coutume d’appeler « prise de décision » est en fait un processus quis’applique à des situations quotidiennes dans la gestion des organisations et quis’avère difficile et complexe lorsqu’il s’agit d’entreprises familiales. Basly S.,(2005) a comparé les entreprises familiales avec les autres en proposant unelogique de prises de décision différente, mettant en avant la dimension dominante, le processus, la rapidité et les certitudes sur lesquelles repose ladécision. Cette étude suggère que les entreprises familiales ne sont pas dirigéesselon le modèle ordinaire de prise de décision, ce qui nous a permis d’aborder lethème de la rationalité et du leadership dans l’entreprise familiale.D’après Simon (1955), la finalité de tout ce qui touche à la construction d’unsemblant de rationalité est de proportionner des matériaux pour ledéveloppement d’une théorie du comportement d’individus preneurs de décisionsdans le contexte d’une organisation. Cependant, et c’est contradictoire, nous noustrouvons face à une situation paradoxale qui est que, si l’on considère le type derationalité global de la théorie classique, les problèmes de la structure interne del’entreprise, (ou de tout autre organisation) disparaissent presque entièrement. / During the last years in Latin American there have been researches that identifythe family business inside their scope of study, contributing some data thatconfirm their important presence and role in the economy of several countries(Poza E. (1995); (Khulman, 1996) (Kajihara, 1998); (Davis J. A., 2006).Dominican Republic is not the exception, as explained by Van der Linde & Bello(2001); in the country exists a solid family business network in its first andsecond generations, with some big companies on their third, statement thatproduces evidence to develop an interest and need to prevent the mortality ofsuch companies.The practice that is modeled in the family business to achieve their intergenerationalsurvival is succession, understood as a process that culminates withthe decision making of a new successor leader who will have the company underhis/her command (Chua, Chrisman, & Sharma, 1999); (Chrisman, Chua, &Sharma, 2003).What we usually call “decision making” is a process that is applied to everydaysituations in the management of organizations, which turns complex andintricate in the context of family business. Thereon Basly S., (2005) made acomparison between family and non-family businesses proposing a logic ofdecision making different in each one, and highlighting the dominant dimension,process, speed and assumptions in which the decision is sustained. This studysuggests that family businesses are not governed by the normative model of decision making, assertion that gave us a clue to step into the subject ofrationality and decision making in the family business.Citing Simon (1955) the purpose of all constructions of an approximaterationality is to give materials for the development of a theory of the behavior ofdecision making individuals in the context of an organization. Nonetheless andopposite, we have the paradox that if we assume the type of overall rationality ofthe classical theory, the problems of the inner structure of the company, orwhatever organization it is, disappear almost completely.

Le juge de gymnastique artistique féminine est soumis à des conditions stressantes, provenant de la nature de l'activité, mais aussi du manque de reconnaissance de cette fonction, et des conflits interpersonnels qu'il implique. Les juges doivent donc gérer leurs émotions tout en évaluant le plus justement possible les exercices qui sont présentés. Pour cela, ils utilisent des stratégies de coping. Plusieurs objectifs forment la problématique. Le premier est d'identifier quelles sont les sources de stress auxquelles les juges sont confrontés pendant une compétition, et s'il existe des différences à ce niveau entre les agrès. L'objectif suivant est de dresser un profil psychologique du juge gymnique à travers certains traits de personnalité et d'identifier les différences qui pourraient exister en fonction de l'expertise et de l'expérience. Déterminer si certaines variables situationnelles et dispositionnelles influencent l'utilisation des stratégies de coping est un autre de nos objectifs.Le dernier est d'étudier les relations entre stratégies de coping et l'apparition du biais d'ordre de passage. 253 juges ont pris part à cette étude, et les résultats ont montré une influence de l'expertise et de l'expérience sur l'identification des sources de stress, néanmoins, les barres asymétriques restent l'agrès le plus stressant à noter pour tous.Le profil psychologique des juges ne les différencie pas en fonction de ces deux variables. De la même façon, les traits de personnalité n'ont pas d'influence sur les stratégies de coping, au contraire de certaines variables situationnelles Enfin, il existerait un lien entre le coping et le biais d'ordre de passage. / Women's artistic gymnastics' judges are pushed under high stressful conditions that come from this activity's nature, as his lack of recognition and the interpersonal conflicts it implicates .Thus, judges have to manage their emotions while appraising the most correctly as far as they can the exercises presented thanks to strategies called « coping ».Several goals make this thesis. The first one is to identify sources of stress of gymnastics judgement during an event, and if they are different contingent on judge's experience and expertise.The following goal is to draw a psychological description of judges, and to identify differences function of expertise and experience.To determine if some situational and dispositional variables affect the use of coping strategies is one of our other goals.The last one is to study relations between these coping strategies and the emergence of the bias of expectations of within team-order.253 judges participated in this study, and results showed an expertise and experience's effect on the sources of stress' identification. Nevertheless, uneven bars are the most stressful apparatus for all of them.Psychological description is not different contingent of these two variables.Dispositional variables don't affect coping strategies, on the contrary of some situational variables.Lastly, a link between coping strategies and bias of expectations of within-team order may exist.

Les études portant sur les effets de l'environnement sur la santé ont essentiellement examiné les effets de l'environnement résidentiel. Cette approche a été critiquée pour son absence de prise en compte des environnements géographiques de vie non-résidentiels. L'objectif général de cette thèse est d'évaluer si la prise en compte des lieux d'activité dans lesquels les individus se déplacent et sont régulièrement exposés permet de mieux estimer l'impact de l'environnement sur la pratique de la marche récréative. Trois études transversales ont été conduites sur la seconde vague de la Cohorte RECORD. La première étude a permis d'identifier une typologie des comportements de mobilité individuels et les déterminants sociodémographiques de ces mobilités. Les résultats de la deuxième étude montrent que l'exposition à des caractéristiques environnementales facilitant la marche diffère entre le quartier de résidence, le quartier résidentiel perçu, et l'espace d'activité. L'erreur de mesure liée à la seule prise en compte de mesures d'exposition résidentielle varie en fonction des groupes socio-économiques et des degrés d'urbanisation de la résidence dans la région Île-de-France. Dans la troisième étude, une densité de destinations élevée, la présence de lacs ou de voies d'eau et un niveau d'éducation élevé du quartier sont associés à une augmentation de la pratique de la marche récréative. Cette thèse souligne l'importance de prendre en compte les environnements géographiques de vie résidentiels et non-résidentiels pour mieux approximer l'exposition environnementale réelle, et évaluer les effets de l'environnement sur les comportements de santé. / Previous studies on place effect on health focused on the residential neighborhood. This approach was criticized for not considering non-residential geographic life environments. The overarching aim of this dissertation is to estimate whether accounting for people’s network of activity places and their resulting exposure allows improving the understanding of environmental influences on recreational walking behavior. Three cross sectional studies were conducted on the second wave of the RECORD Cohort Study. In the first study, I identified a typology of individuals’ patterns of mobility and related socio-demographic correlates. Results from the second study provide evidence that exposure to environmental characteristics supportive to walking highly differs between the residential neighborhood, the perceived residential neighborhood and the activity space. The measurement error resulting from the sole use of residential measures of exposure varies among SES groups and among categories of the degree of urbanicity of the residence. In the third empirical study a high density of destinations, the presence of a lake or waterway, and a high neighborhood education are associated with recreational walking. This dissertation strengthen the conceptual grounds and empirical evidence that accounting for both residential and non-residential geographical environments individual get exposed is required to better proxy the true environmental exposure, and to estimate environmental influences on health behaviors.

L’objectif général de cette thèse est (i) d’examiner l’influence du contexte socio-émotionnel sur la prise de décision à risque, chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte (ii) et de s’interroger sur la dynamique développementale des Types 1 (heuristique) et 2 (analytique) de raisonnement envisagés par les théories du double processus et de leur articulation avec la Prospect Theory. Selon nous, cette articulation permettra de mieux rendre compte de l’influence des émotions sur la sensibilité aux gains et aux pertes dans la prise de décision. Dans ce contexte, nous avons d’abord examiné l’influence d’un contexte émotionnel incident sur la sensibilité à un biais décisionnel classique, l’effet du cadre de présentation, chez l’adulte. Nous nous sommes intéressés à l’influence du contexte émotionnel du point de vue de sa valence (positive ou négative), avant d’étudier l’influence d’émotions spécifiques (la colère et la peur). Sur le plan de la valence, nos résultats mettent en évidence l’influence des émotions positives dans la disparition de l’effet du cadre, à travers la réduction de l’aversion aux pertes. Les émotions plus spécifiques ont une influence différenciée sur la prise de risque, la peur tendant à l’augmenter, tandis que la colère tend à la réduire. Puis, nous avons étudié l’influence d’émotions positives sur la sensibilité à l’effet du cadre à l’adolescence, période critique en termes de prise de risque. La sensibilité à l’effet du cadre varie en fonction des sommes en jeu, ce qui conduit à une influence différenciée du contexte émotionnel selon cet enjeu. Nous nous sommes ensuite intéressés au développement de deux émotions intégrales au processus de prise de décision, dites également contrefactuelles (le regret et le soulagement) et à leur influence sur la volonté de reconsidérer un choix. Pour ce faire, nous avons élaboré une tâche de prise de décision induisant du regret ou du soulagement et nous avons mis en évidence un développement progressif du ressenti de ces émotions et de la capacité à les prendre en compte lors de la reconsidération d’un choix antérieur. Enfin, nous avons étudié le développement du regret social et du soulagement social de l’enfance à l’âge adulte, à travers un paradigme de compétition avec un pair. Le contexte de compétition semble biaiser l’évaluation rationnelle du regret et du soulagement à l’adolescence, certaines situations étant perçues comme plus désirables par rapport à un contexte de jeu individuel. Ces résultats sont discutés en lien avec la Prospect Theory, puisque la sensibilité aux gains et aux pertes semble modulée de façon distincte, à différents stades du développement, par le contexte émotionnel. / The general goal of this thesis was to study (i) the influence of different socio-emotional contexts on decision-making under risk, in children, adolescents and adults and (ii) the developmental dynamics of the Types 1 (heuristic) and 2 (analytic) of reasoning within the framework of the Dual Process theories, and their articulation with the Prospect Theory. According to us, a better articulation between these two theories could account more efficiently of the influence of emotions on reward and punishment sensitivity in decision-making. Therefore, we first examined the influence of an incidental emotional context on the framing effect - a classical bias in decision-making - on adult participants. We started by studying the influence of the valence of the emotions (positive or negative) and then the influence of different specific emotions (anger and fear) on this bias. Our results revealed that the participants were no longer affected by the framing effect following an exposure to a positive emotional context, due to a decrease of risk aversion in the loss frame. The two negative emotions we considered had opposite effects on risk taking: fear tended to increase risk taking, whereas anger tended to decrease it. In a follow-up study, we investigated the influence of incidental positive emotions on the framing effect during adolescence, a critical period for risk taking. In adolescents, the framing effect was modulated by the amount of the outcome at stake, and the emotional context had different impact on this bias depending of the amount of the outcome considered. Then, we examined the development of two integral (and counterfactual) emotions, regret and relief, and how these emotions affect our willingness to reconsider a choice. We elaborated a new gambling task and we manipulated the outcome obtained by the participants to induce regret or relief. This study provided evidence that the ability to experience regret and relief and the ability to take them into consideration continue to develop during late childhood and adolescence. We finally studied the development of social regret and relief from late childhood to adulthood, using a situation of social competition (playing against a playmate). This socio-emotional context seems to bias the rational evaluation of regret and relief in adolescence, as some situations are evaluated as more desirable, as compared to the same situations in a context of individual game. These results are discussed in light of the Prospect theory, as reward and punishment sensitivity seems to be differently modulated by socio-emotional context, at each developmental stage.

Cette thèse, structurée en trois (03) essais, développe de nouveaux modèles économétriques pour l'analyse des interactions sociales et des séries temporelles. Le premier chapitre (coécrit avec le Professeur Vincent Boucher) étudie une méthode d'estimation des effets de pairs à travers les réseaux sociaux lorsque la structure du réseau n'est pas observée. Nous supposons que nous connaissons (avons une estimation convergente de) la distribution du réseau. Nous montrons que cette hypothèse est suffisante pour l'estimation des effets de pairs en utilisant un modèle linéaire en moyennes. Nous proposons un estimateur de variables instrumentales et un estimateur bayésien. Nous présentons et discutons des exemples importants où notre méthodologie peut être appliquée. Nous présentons également une application avec la base de données Add Health largement utilisée et qui comporte de nombreux liens non observés. Nous estimons un modèle des effets de pairs sur la réussite scolaire des élèves. Nous montrons que notre estimateur bayésien reconstruit les liens manquants et permet d'obtenir une estimation valide des effets de pairs. En particulier, nous montrons qu'ignorer les liens manquants sous-estime l'effet endogène des pairs sur la réussite scolaire. Dans le deuxième chapitre, je présente un modèle structurel des effets de pairs dans lequel la variable dépendante est de type comptage (nombre de cigarettes fumées, fréquence des visites au restaurant, fréquence de participation aux activités). Le modèle est basé sur un jeu statique à information incomplète dans lequel, les individus interagissent à travers un réseau dirigé et sont influencés par leur croyance sur la décision de leurs pairs. Je présente des conditions suffisantes sous lesquelles l'équilibre du jeu est unique. Je montre que l'utilisation du modèle spatial autorégressif (SAR) linéaire-en-moyennes ou du modèle Tobit SAR pour estimer les effets de pairs sur des variables de comptage générées à partir du jeu sous-estime asymptotiquement les effets de pairs. Le biais d'estimation diminue lorsque la dispersion de la variable de comptage augmente. Je propose également une application empirique. J'estime les effets de pairs sur le nombre d'activités parascolaires auxquelles les étudiants sont inscrits. En contrôlant l'endogénéité du réseau, je trouve que l'augmentation du nombre d'activités dans lesquelles les amis d'un étudiant sont inscrits d'une unité implique une augmentation du nombre d'activités dans lesquelles l'étudiant est inscrit de 0,295. Je montre également que les effets de pairs sont sous-estimés à 0,150 lorsqu'on ignore la nature de comptage de la variable dépendante. Le troisième chapitre (coécrit avec le Professeur Arnaud Dufays et le Professeur Alain Coen) présente une approche de modélisation de séries temporelles. Les processus avec changements structurels sont une approche flexible pour modéliser des longues séries chronologiques. En considérant un modèle linéaire en moyennes, nous proposons une méthode qui relâche l'hypothèse selon laquelle une cassure structurelle dans une série temporelle implique un changement de tous les paramètres du modèle. Pour ce faire, nous estimons d'abord les dates de cassures potentielles présentées par la série, puis nous utilisons une régression pénalisée pour détecter les paramètres du modèle qui changent à chaque date de cassure. Étant donné que certains segments de la régression peuvent être courts, nous optons pour une fonction de pénalité(presque) non biaisée, appelée fonction de pénalité seamless-L0(SELO). Nous montrons que l'estimateur SELO détecte de manière convergente les paramètres qui varient à chaque cassure et nous proposons d'utiliser un algorithme de maximisation d'espérance de recuit déterministe (DAEM) pour traiter la multimodalité de la fonction objectif. Étant donné que la fonction de pénalité SELO dépend de deux paramètres, nous utilisons un critère pour choisir les meilleurs paramètres et par conséquent le meilleur modèle. Ce nouveau critère présente une interprétation bayésienne qui permet d'évaluer l'incertitude des paramètres ainsi que l'incertitude du modèle. Les simulations de Monte Carlo montrent que la méthode fonctionne bien pour de nombreux modèles de séries temporelles, y compris des processus hétéroscédastiques. Pour un échantillon de 14 stratégies de hedge funds (HF), utilisant un modèle de tarification basé sur l'actif, nous mettons en exergue la capacité prometteuse de notre méthode à détecter la dynamique temporelle des expositions au risque ainsi qu'à prévoir les rendements HF. / This dissertation, composed of three (03) separate chapters, develops new econometric models for peer effects analysis and time series modelling. The first chapter (a joint work with Professor Vicent Boucher) studies a method for estimating peer effects through social networks when researchers do not observe the network structure. We assume that researchers know (a consistent estimate of) the distribution of the network. We show that this assumption is sufficient for the estimation of peer effects using a linear-in-means model. We propose an instrumental variables estimator and a Bayesian estimator. We present and discuss important examples where our methodology can be applied. We also present an application with the widely used Add Health database which presents many missing links. We estimate a model of peer effects on students' academic achievement. We show that our Bayesian estimator reconstructs these missing links and leads to a valid estimate of peer effects. In particular, we show that disregarding missing links underestimates the endogenous peer effect on academic achievement. In the second chapter, I present a structural model of peer effects in which the dependent variable is counting (Number of cigarettes smoked, frequency of restaurant visits, frequency of participation in activities). The model is based on a static game with incomplete information in which individuals interact through a directed network and are influenced by their belief over the choice of their peers. I provide sufficient conditions under which the equilibrium of the game is unique. I show that using the standard linear-in-means spatial autoregressive (SAR) model or the SAR Tobit model to estimate peer effects on counting variables generated from the game asymptotically underestimates the peer effects. The estimation bias decreases when the range of the dependent counting variable increases. I estimate peer effects on the number of extracurricular activities in which students are enrolled. I find that increasing the number of activities in which a student's friends are enrolled by one implies an increase in the number of activities in which the student is enrolled by 0.295, controlling for the endogeneity of the network. I also show that the peer effects are underestimated at 0.150 when ignoring the counting nature of the dependent variable. The third chapter (a joint work with Professor Arnaud Dufays and Professor Alain Coen) presents an approach for time series modelling. Change-point (CP) processes are one flexible approach to model long time series. Considering a linear-in-means models, we propose a method to relax the assumption that a break triggers a change in all the model parameters. To do so, we first estimate the potential break dates exhibited by the series and then we use a penalized likelihood approach to detect which parameters change. Because some segments in the CP regression can be small, we opt for a (nearly) unbiased penalty function, called the seamless-L0 (SELO) penalty function. We prove the consistency of the SELO estimator in detecting which parameters indeed vary over time and we suggest using a deterministic annealing expectation-maximisation (DAEM) algorithm to deal with the multimodality of the objective function. Since the SELO penalty function depends on two tuning parameters, we use a criterion to choose the best tuning parameters and as a result the best model. This new criterion exhibits a Bayesian interpretation which makes possible to assess the parameters' uncertainty as well as the model's uncertainty. Monte Carlo simulations highlight that the method works well for many time series models including heteroskedastic processes. For a sample of 14 Hedge funds (HF) strategies, using an asset based style pricing model, we shed light on the promising ability of our method to detect the time-varying dynamics of risk exposures as well as to forecast HF returns.

La fibrillation auriculaire (FA), l’arythmie cardiaque la plus courante est un facteur de risque majeur pour le développement de l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC). Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont largement remplacé la warfarine en usage clinique pour la prévention des AVC dans la FA. Cette recherche a examiné deux défis méthodologiques importants qui peuvent survenir dans les études observationnelles sur l’efficacité et l’innocuité comparatives des AOD et de la warfarine. Premièrement : un biais d’information résultant d’une classification erronée de l’exposition au traitement à la warfarine suite aux ajustements de doses fréquentes qui ne sont pas adéquatement consignés dans les données de dispensations pharmacologiques. Deuxièmement : un biais de sélection, en raison de la censure informative, généré par des mécanismes de censure différentiels, chez les patients exposés aux AOD, ou à la warfarine. À l’aide des données administratives du Québec, j’ai mené trois études de cohortes rétrospectives qui ont portées sur toutes les personnes ayant initié un anticoagulant oral de 2010 à 2016. Ces études étaient restreintes aux résidents du Québec couverts par le régime public d'assurance médicaments (environ 40% de la population au Québec), c’est-à-dire : des personnes âgées de 65 ans et plus; des bénéficiaires de l’aide sociale; des personnes qui n’ont pas accès à une assurance-maladie privée; et les personnes à leur charge. Dans la première étude, nous avons émis l'hypothèse que les données sur les réclamations en pharmacie ne reflètent pas correctement la durée de la dispensation de la warfarine. Les écarts entre les renouvellements consécutifs étaient plus grands pour la warfarine que les AOD. Dans cette étude, on a trouvé que l'écart moyen pour les usagers de la warfarine était de 9.3 jours (avec un intervalle de confiance de 95% [IC]: 8.97-9.59), l'apixaban de 3.08 jours (IC de 95%: 2.96--3.20), et de 3.15 jours pour le rivaroxaban (IC de 95%: 3.03-3.27). Les écarts entre les renouvellements consécutifs présentaient une plus grande variabilité chez les personnes qui prenaient de la warfarine comparativement à celles qui prenaient des AOD. Cette variation peut refléter les changements de posologie de la warfarine lorsque la dose quotidienne est ajustée par le professionnel de la santé en fonction des résultats du rapport normalisé international (INR). L’ajustement de la dose peut prolonger (ou raccourcir) la période couverte par le nombre de comprimés délivrés. Dans la deuxième étude, nous avons émis l'hypothèse que la définition de la durée d'exposition basée sur la variable des « jours fournis », disponible dans la base de données, et le délai de grâce fixe, entraîneront une erreur de classification différentielle de l’exposition à la warfarine par rapport aux AOD. Dans cette étude, on a utilisé deux approches pour définir la durée des dispensations : la variable des « jours fournis » disponible dans la base de données ainsi qu’une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation qui tient compte des antécédents de distribution précédents. La deuxième étude a révélé qu'en utilisant la variable des « jours fournis », la durée moyenne (et l'écart type) des durées des dispensations pour le dabigatran, le rivaroxaban, et la warfarine étaient de 19 (15), 19 (14), et de 13 (12) jours, respectivement. En utilisant l’approche fondée sur des données, les durées étaient de 20 (16), 19 (15), et de 15 (16) jours, respectivement. Ainsi, l'approche fondée sur les données s’est rapprochée de la variable des « jours fournis » pour les thérapies à dose standard telles que le dabigatran et le rivaroxaban. Une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation, qui tient compte des antécédents de distribution précédents, permet de mieux saisir la variabilité de la durée de dispensation de la warfarine par rapport à la méthode basée sur la variable des « jours fournis ». Toutefois, cela n’a pas eu d’impact sur les estimations du rapport de risque sur la sécurité comparative des AOD par rapport à la warfarine. Dans la troisième étude, nous avons émis l'hypothèse que lors de l'évaluation de l’effet d’un traitement continu avec des anticoagulants oraux (l'analyse per-protocole), la censure élimine les patients les plus malades du groupe des AOD et des patients en meilleure santé du groupe de warfarine. Cela peut baisser l'estimation de l'efficacité et de l'innocuité comparative en faveur des AOD. L’étude a démontré que les mécanismes de censure chez les initiateurs d’AOD et de warfarine étaient différents. Ainsi, certaines covariables pronostiquement significatives, telles que l’insuffisance rénale chronique et l’insuffisance cardiaque congestive, étaient associées avec une augmentation de la probabilité de censure chez les initiateurs d’AOD, et une diminution de la probabilité de censure chez les initiateurs de warfarine. Pour corriger le biais de sélection introduit par la censure, nous avons appliqué la méthode de pondération par la probabilité inverse de censure. Deux stratégies de spécification du modèle pour l’estimation des poids de censure ont été explorées : le modèle non stratifié, et le modèle stratifié en fonction de l’exposition. L’étude a démontré que lorsque les poids de censure sont générés sans tenir compte des dynamiques de censure spécifiques, les estimés ponctuels sont biaisés de 15% en faveur des AOD par rapport à l'ajustement des estimés ponctuels avec des poids de censure stratifiée selon l’exposition (rapport de risque: 1.41; IC de 95%: 1.34, 1.48 et rapport de risque: 1.26; IC de 95%: 1.20, 1.33, respectivement). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse ont d’importantes implications méthodologiques pour les futures études pharmacoépidémiologiques. À la lumière de ceux-ci, les résultats des études observationnelles précédentes peuvent être revus et une certaine hétérogénéité peut être expliquée. Les résultats pourraient également être extrapolés à d’autres questions cliniques. / Atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia is a major risk factor for the development of ischemic stroke. Direct oral anticoagulants (DOACs) replaced warfarin in clinical use for stroke prevention in AF. This research investigated two important methodological challenges that may arise in observational studies on the comparative effectiveness and safety of DOACs and warfarin. First, an information bias resulting from misclassification of exposure to dose-varying warfarin therapy when using days supplied value recorded in pharmacy claims data. Second, a selection bias due to informative censoring with differential censoring mechanisms in the DOACs- and the warfarin exposure groups. Using the Québec administrative databases, I conducted three retrospective cohort studies that included patients initiating an oral anticoagulant between 2010 and 2016. The studies were restricted to Québec residents covered by the public drug insurance plan (about 40% of Québec’s population), including those aged 65 years and older, welfare recipients, those not covered by private medical insurance, and their dependents. In the first study, we hypothesized that pharmacy claims data inadequately captured the duration of the dispensation of warfarin. Gaps between subsequent dispensations (refill gaps) and their variation are larger for warfarin than for DOACs. In this study, we found that the average refill gap for the users of warfarin was 9.3 days (95% confidence interval [CI]:8.97-9.59), apixaban 3.08 days (95%CI: 2.96--3.20), dabigatran 3.70 days (95%CI: 3.56-3.84) and rivaroxaban 3.15 days (95%CI: 3.03-3.27). The variance of refill gaps was greater among warfarin users than among DOAC users. This variation may reflect the changes in warfarin posology when the daily dose is adjusted by a physician or a pharmacist based on previously observed international normalized ratio (INR) results. The dose adjustment may lead to a prolongation of the period covered by the number of dispensed pills. In the second study, we hypothesized that the definition of duration of dispensation based on the days supplied value and a fixed grace period will lead to differential misclassification of exposure to warfarin and DOACs. This may bias the estimate of comparative safety in favor of DOACs. In this study, we used two approaches to define the duration of dispensations: the recorded days supplied value, and the longitudinal coverage approximation (data-driven) that may account for individual variation in drug usage patterns. The second study found that using the days supplied, the mean (and standard deviation) dispensation durations for dabigatran, rivaroxaban, and warfarin were 19 (15), 19 (14), and 13 (12) days, respectively. Using the data-driven approach, the durations were 20 (16), 19 (15), and 15 (16) days, respectively. Thus, the data-driven approach closely approximated the recorded days supplied value for the standard dose therapies such as dabigatran and rivaroxaban. For warfarin, the data-driven approach captured more variability in the duration of dispensations compared to the days supplied value, which may better reflect the true drug-taking behavior of warfarin. However, this did not impact the hazard ratio estimates on the comparative safety of DOACs vs. warfarin. In the third study, we hypothesized that when assessing the effect of continuous treatment with oral anticoagulants (per-protocol effect), censoring removes sicker patients from the DOACs group and healthier patients from the warfarin group. This may bias the estimate of comparative effectiveness and safety in favor of DOACs. The study showed that the mechanisms of censoring in the DOAC and the warfarin exposure groups were different. Thus, prognostically meaningful covariates, such as chronic renal failure and congestive heart failure, had an opposite direction of association with the probability of censoring in the DOACs and warfarin groups. To correct the selection bias introduced by censoring, we applied the inverse probability of censoring weights. Two strategies for the specification of the model for the estimation of censoring weights were explored: exposure-unstratified and exposure-stratified. The study found that exposure-unstratified censoring weights did not account for the differential mechanism of censoring across the treatment group and failed to eliminate the selection bias. The hazard ratio associated with continuous treatment with warfarin versus DOACs adjusted with exposure unstratified censoring weights was 15% biased in favor of DOACs compared to the hazard ratio adjusted with exposure-stratified censoring weights (hazard ratio: 1.41; 95% CI: 1.34, 1.48 and hazard ratio: 1.26; 95%CI: 1.20, 1.33, respectively). Overall, the findings of this thesis have important methodological implications for future pharmacoepidemiologic studies. Moreover, the results of the previous observational studies can be reappraised, and some heterogeneity can be explained. The findings can be extrapolated to other clinical questions.

La dispersion est un trait d'histoire de vie qui joue un rôle majeur dans le fonctionnement des populations naturelles. Comprendre ce phénomène et son évolution est aujourd'hui déterminant pour la gestion des populations dans des écosystèmes de plus en plus anthropisés. Cette étude s'est attachée à caractériser la dispersion et ses déterminants chez le campagnol des champs, Microtus avalis, dans un paysage agricole de l'Ouest de la France. L'instabilité spatio-temporelle des agroécosystèmes et la démographie cyclique de ce petit rongeur colonial en font un modèle exceptionnel pour aborder cette problématique. La constitution d'une banque de marqueurs microsatellites nous a permis d'utiliser des approches de génétique des populations et de génétique paysagère. Une seule entité génétiquement homogène couvre les 500 km² du site d'étude et le patron d'isolement par la distance qui caractérise cette « population » indique que seule la distance limite le flux génique dans ce paysage. Les variations des patrons génétiques au cours des cycles reflètent l'instabilité de la balance entre dérive génétique et dispersion et montrent que le flux génique est positivement lié à la densité. Les patrons de dispersion, différents entre mâles et femelles (dispersion biaisée vers les mâles), suggèrent que la dispersion n'est pas déterminée par les mêmes causes évolutives selon le sexe. La colonisation par les femelles des habitats temporaire (les cultures annuelles), particulièrement massive lors des pullulations, permet la cohésion spatiale de la population. Sa cohésion génétique est assurée par les migrations répétées des mâles entre colonies pour la reproduction. Ce fonctionnement est rendu possible par l'extrême rapidité cycle de vie du campagnol des champs qui compense l'instabilité du paysage. L'intégration des différents résultats de cette étude dans un modèle de dispersion couplé à un modèle dynamique de paysage devrait permettre d'évaluer l'impact de l'évolution de l'agriculture sur cette espèce emblématique de la biodiversité de ces paysages.

En raison de leur forte abondance, les espèces communes constituent la majeure partie de la biomasse des écosystèmes, et sont responsables de la plupart des services rendus par ces derniers. En dépit de cette importance, peu d'études ont pourtant été consacrées spécifiquement aux espèces de plantes communes, notamment du fait du manque de données. Au cours de cette thèse, nous avons cherché d'une part à quantifier les variations d'abondance de ces espèces et d'autre part à comprendre quels étaient les mécanismes responsables de ces variations. Pour cela nous nous sommes intéressés aux espèces de plantes les plus communes d'un territoire fortement marqué par l'occupation humaine : la région parisienne. La collecte des données est une étape cruciale de toute étude sur la biodiversité ; la première partie du manuscrit aborde donc des protocoles qui pourraient être mis en œuvre pour récolter des informations à large échelle, en discutant les biais et les sources de variabilité auxquels sont exposés la plupart des inventaires et suivis de biodiversité. Nous nous sommes notamment interrogés sur la pertinence des méthodes d'évaluation rapide de la biodiversité. Certaines de ces méthodes, connues sous le nom de parataxonomie, se proposent de contourner la pénurie de savoirs naturalistes en dressant des inventaires à l'aide de morphotypes. Au cours de tests de terrain, nous montrons que ce type de méthodes — d'ores et déjà employées pour évaluer la biodiversité dans nombre d'études — ne peuvent êtres considérés comme un outil de suivi satisfaisant, en raison de leur manque de robustesse, ainsi que de leur faible efficacité à détecter des changements de composition spécifique au sein des communautés. À partir de données récoltées selon un protocole standardisé, nous nous intéressons ensuite dans une seconde partie à l'influence des différentes pressions humaines sur les variations d'abondance de la flore commune. Nous montrons qu'il se produit une homogénéisation taxonomique des communautés de plantes communes en réponse à la fragmentation induite par l'occupation humaine et l'artificialisation du territoire d'étude. Ce phénomène est également abordé sous son aspect fonctionnel, ce qui permet de constater que les paysages les plus fragmentés semblent favoriser les communautés d'espèces les plus généralistes. Enfin, en nous intéressant à l'impact de différentes pratiques culturales sur la diversité des espèces de plantes communes à l'échelle de parcelles agricoles, nous montrons l'effet bénéfique de certaines pratiques, telle que l'agriculture biologique, sur ces communautés. L'ensemble de ces résultats nous montre que, lorsque l'on dispose des méthodes de suivi appropriées, il est possible de mettre en évidence un effet des actions humaines sur la flore commune. Dans un contexte de crise de la biodiversité, les plantes communes apparaissent ainsi comme un indicateur de biodiversité prometteur, aux côtés d'autres groupes taxonomiques et d'espèces plus rares.

Objectif : L'objectif est l'étude de plusieurs méthodes de prise en compte des facteurs de confusion, mesurés ou non mesurés, ce en situation observationnelle de population de patients psychotiques ou schizophrènes. Méthodes : Deux méthodes ont été utilisées : le score de propension (adaptés aux données mesurées) et les analyses de sensibilité (pour les informations non mesurées). Le champ d'application est celui de l'épidémiologie clinique en psychiatrie, et plus spécifiquement celui de la schizophrénie. Le développement s'appuie sur trois parties successives. La première partie met en exergue la question de la discussion du biais résiduel. Pour cela, on s'appuie sur les résultats d'une étude transversale d'exposition à un facteur contextuel (la prison), ce dans le cadre de la présence de troubles psychotiques (au sens axe DSM IV), à partir d'une méthodologie d'ajustement conventionnelle classique. La deuxième partie est une comparaison d'une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension. Pour cela, on utilise les résultats issus d'une étude de cohorte avec la survenue d'un évènement selon l'exposition à un traitement en population schizophrène, à partir de l'utilisation du score de propension comme outil d'ajustement. La troisième partie est une synthèse sur la modélisation de l'incertitude et des biais de confusion non mesurés multiples. Les théories et méthodes sont décrites, puis appliquées aux résultats des deux études précédentes. Résultats : L'étude transversale, dont les résultats non montrés jusqu'à présent, permet de poser la problématique de la qualité de l'ajustement dans le cadre d'une exposition à un facteur en situation observationnelle. L'étude de cohorte permet de comparer une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension (SP). Nous avons étudié plusieurs méthodes d'ajustement (multivarié standard, avec ajustement sur SP, avec appariement sur SP). Et nous mettons en évidence que, selon la méthode d'ajustement utilisée, les résultats obtenus sont différents. La méthode de stratification sur SP semble être la meilleure. Les méthodes de prise en compte des facteurs de confusion non mesurés sont ensuite étudiées. Une première étape fait état de l'apport des théories probabilistes et des techniques apparentées, ensuite une combinaison de ces théories est proposée avec une application pratique aux deux études présentées précédemment. Conclusion : Dans le cas des études observationnelles, l'objectif de ce travail a été d'étudier, de décrire et d'appliquer des techniques de modélisation pour mieux prendre en compte les différences initiales, potentiellement source de confusion. C'est un travail à la frontière entre la méthodologie, les biostatistiques et l'épidémiologie. Nous nous appuyons sur des difficultés rencontrées, en pratique en épidémiologie psychiatrique (pathologies mentales à étiologies multifactorielles et interdépendantes) pour proposer une approche pragmatique de la prise en compte optimale des facteurs de confusion potentiels, mesurés ou non mesurés.