La séquence d’IRM de perfusion pondérée T1 après injection de Gadolinium (Gd), appelée dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) fait partie du protocole d’IRM multiparamétrique (IRM-mp) réalisée pour le bilan d’extension du cancer prostatique (CaP). Le rationnel pour l’utilisation de cette séquence est d’une part le rôle capital de la néoangiogénèse dans le développement et la dissémination du CaP et d’autre part la possibilité d’imager l’angiogénèse in vivo et de façon non invasive. L’analyse quantitative nécessite un post-traitement multi-étapes complexe, dont le principe repose sur la modélisation pharmacocinétique (PC) de la biodistrubtion du Gd. Elle permet de calculer des paramètres PC reflétant la perméabilité capillaire et/ou la perfusion. Dans le CaP, ces paramètres PC ont montré leur potentiel pour évaluer l’agressivité tumorale, le pronostic, l’efficacité d’un traitement et/ou pour déterminer la dose efficace d’une nouvelle molécule anti-angiogéniques ou antivasculaires en cours de développement. Néanmoins, ils manquent de reproductibilité, notamment du fait des différentes techniques de quantifications utilisées par les logiciels de post-traitement.Nous avons développé au sein du laboratoire un outil de quantification capable de calculer une cartographie T1(0) à partir de la méthode des angles de bascule variables, nécessaire pour convertir les courbes du signal en courbe de concentration du Gd (Ct); de déterminer la fonction d’entrée artérielle (AIF – arterial input function) dans l’artère fémorale (Indivuduelle – Ind) ou lorsque cela n’était pas possible, d’utiliser une AIF issue de la littérature, telle que celle de Weinmann (W) ou de Fritz-Hansen (FH) ; et d’utiliser deux modèles PC, celui de Tofts et celui de Tofts modifié. Le logiciel a été validé sur des données simulées et sur une petite série clinique.Nous avons ensuite étudié l’impact du choix de la fonction d’entrée artériel sur les paramètres PC et notamment sur leur capacité à distinguer le CaP du tissu sain. 38 patients avec un CaP (>0,5cc) de la zone périphérique (ZP) ont été rétrospectivement inclus. Chaque patient avait bénéficié d’une IRM-mp sur laquelle deux régions d’intérêt (RI) : une tumorale et une bénigne ont été sélectionnées en utilisant une corrélation avec des cartes histo-morphométriques obtenues après prostatectomie radicale. En utilisant trois logiciels d’analyse quantitative différents, les valeurs moyennes de Ktrans (constante de transfert), ve (fraction du volume interstitiel) and vp (fraction du volume plasmatique) dans les RI ont été calculées avec trois AIF différentes (AIF Ind, AIF de W et AIF de FH). Ktrans était le paramètre PC qui permettait de mieux distinguer le CaP du tissu sain et ses valeurs étaient significativement supérieures dans le CaP, quelque soit l’AIF ou le logiciel. L’AIF de W donnait des aires sous les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) significativement plus grandes que l’AIF de FH (0.002≤p≤0.045) et plus grandes ou égales à l’AIF Ind (0.014≤p≤0.9). L’AIF Ind et de FH avaient des aires sous les courbes ROC comparables (0.34≤p≤0.81). Nous avons donc montré que les valeurs de Ktrans et sa capacité à distinguer CaP du tissu sain variaient significativement avec le choix de l’AIF et que les meilleures performances étaient obtenues avec l’AIF de W. / Dynamic contrast enhanced (DCE)-MRI is a T1 weighted sequence performed before, during and after a bolus injection of a contrast agent (CA). It is included in the multi-parametric prostate MRI (mp-MRI) protocol using to assess the extent of prostate cancer (PCa). The rationale for using DCE-MRI in PCa is that on one hand angiogenesis has been shown to play a central role in the PCa development and metastasis and on the other hand that DCE-MRI is a non invasive method able to depict this angiogenesis in vivo. The quantitative analysis of DCE-MRI data is a complex and multi-step process. The principle is to use a pharmacokinetic (PK) model reflecting the theoretical distribution of the CA in a tissue to extract PK parameters that describe the perfusion and capillary permeability. These parameters are of growing interest, especially in the field of oncology, for their use in assessing the aggressiveness, the prognosis and the efficacy of anti-angiogenic or anti-vascular treatments. The potential utility of these parameters is significant; however, the parameters often lack reproducibility, particularly between different quantitative analysis software programs.Firstly, we developed a quantitative analysis software solution using the variable flip angle method to estimate the T1 mapping which is needed to convert the signal-time curves to CA concentration-time curves; using three different arterial input functions (AIF): an individual AIF (Ind) measured manually in a large artery, and two literature population average AIFs of Weinmann (W) and of Fritz-Hansen (FH); and using two PK models (Tofts and modified Tofts). The robustness of the software programs was assessed on synthetic DCE-MRI data set and on a clinical DCE-MRI data set. Secondly, we assessed the impact of the AIF selection on the PK parameters to distinguish PCa from benign tissue. 38 patients with clinically important peripheral PCa (≥0.5cc) were retrospectively included. These patients underwent 1.5T multiparametric prostate MR with PCa and benign regions of interest (ROI) selected using a visual registration with morphometric reconstruction obtained from radical prostatectomy. Using three pharmacokinetic (PK) analysis software programs, the mean Ktrans, ve and vp of ROIs were computed using three AIFs: Ind-AIF, W-AIF and FH-AIF. The Ktrans provided higher area under the receiver operating characteristic curves (AUROCC) than ve and vp. The Ktrans was significantly higher in the PCa ROIs than in the benign ROIs. AUROCCs obtained with W-AIF were significantly higher than FH-AIF (0.002≤p≤0.045) and similar to or higher than Ind-AIF (0.014≤p≤0.9). Ind-AIF and FH-AIF provided similar AUROCC (0.34≤p≤0.81).We have then demonstrated that the selection of AIF can modify the capacity of the PK parameter Ktrans to distinguish PCa from benign tissue and that W-AIF yielded a similar or higher performance than Ind-AIF and a higher performance than FH-AIF.

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

Les principaux thèmes de cette thèse sont la théorie des trajectoires rugueuses développée par T. Lyons (1998) et ses applications, notamment à l'étude des équations différentielles stochastiques (EDS) et au calcul de sensibilités. Des applications potentielles des résultats théoriques en science du vivant et en finance y sont également développés. En premier lieu, sont étendues l'existence et l'expression des grecques Delta et Véga, sensibilités bien connues en finance, pour des EDS à coefficients bornés et dirigées par un processus gaussien multidimensionnel centré, à trajectoires continues, au-dessus duquel il existe une trajectoire géométrique naturelle. Le cas du mouvement brownien fractionnaire a particulièrement été développé afin de proposer d'une part, une application du calcul de Véga dans un modèle de marché financier à volatilité stochastique fractionnaire et d'autre part, d'effectuer des simulations. En second lieu, est étudiée une généralisation d'équation mean-reverting au cas d'un signal gaussien unidimensionnel, centré et à trajectoires continues : existence globale et unicité de la solution, intégrabilité, continuité et différentiabilité de l'application d'Itô, existence d'un schéma d'approximation convergeant dans tous les Lp avec une vitesse de convergence presque-sure, un principe de grandes déviations et, l'existence d'une densité par rapport à la mesure de Lebesgue. L'étude de cette famille d'EDS a débouché sur une application en pharmacocinétique.

Lorsque l’anesthésie par inhalation ne peut être utilisée chez le rat, la combinaison de kétamine et de xylazine est l’alternative la plus fréquemment utilisée. Les doses administrées peuvent varier selon le protocole expérimental. En présence de fièvre, d’infections ou de processus tumoral accompagné de fièvre, la pharmacocinétique de ces drogues peut être modifiée. Ce projet porte sur l’évaluation des changements physiologiques, hématologiques, biochimiques et pharmacocinétiques chez le rat Sprague Dawley lors d’anesthésie avec le mélange kétamine-xylazine suite à l’administration de trois doses différentes de lipopolysaccharide (LPS). Après l’administration de LPS, une anesthésie à la kétamine-xylazine fut induite chez des rats Sprague Dawley. Des prélèvements sanguins périodiques ainsi que des mesures des paramètres physiologiques furent effectués afin d’évaluer l’effet du LPS sur la pharmacocinétique des deux drogues ainsi que sur les paramètres biochimiques et hématologiques. Les différentes doses de LPS ont causé certaines modifications notamment en produisant une baisse marquée de la saturation en oxygène et de l’albumine sérique, une augmentation de la durée d’anesthésie ainsi que des lésions hépatiques mineures. Les paramètres pharmacocinétiques de la kétamine furent peu altérés par l’administration de LPS tandis qu’une diminution de la clairance et une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) furent observées pour la xylazine dans les groupes ayant reçu les doses moyenne et élevée de LPS. Ces résultats montrent que les doses de xylazine doivent être adaptées en présence de LPS pour permettre une anesthésie de courte durée et des changements physiologiques et biochimiques moindres lorsqu’elle est administrée avec de la kétamine. / When inhalation anesthesia cannot be used in laboratory rats, ketamine-xylazine combination is the most frequent alternate regimen. The administrated doses can vary according to the experimental protocol. During fever episodes, infections or tumoral process, the pharmacokinetics of these drugs can be modified. This project focuses on the evaluation of the physiological, hematological, biochemical and pharmacokinetics changes in Sprague Dawley rats during ketamine-xylazine anesthesia, after administration of three different doses of lipopolysaccharide (LPS). After administration of LPS to Sprague Dawley rats, ketamine-xylazine anesthesia was induced. Periodic blood samplings and monitoring of physiologic parameters were made in order to evaluate the effect of LPS on ketamine-xylazine pharmacokinetics and hematological and biochemical parameters. The different LPS doses caused specific parameter modifications including a marked decrease of oxygen blood saturation and serum albumin, a longer anesthesia duration and minor hepatic lesions. No significant modifications of pharmacokinetics parameters of ketamine were observed. An increase of area under curve (AUC) and a decrease of xylazine clearance were noted in groups who received medium and large doses of LPS. These results show that that xylazine doses need to be adapted in the presence of LPS, to allow a shorter duration anaesthesia and lesser physiological and biochemical changes when administered with ketamine.

L’immunosuppression optimale après greffe d’organe solide est une balance délicate et propre à chaque individu entre le risque de rejet et les risques liés à une surexposition au traitement immunosuppresseur. L’évaluation de la fonction résiduelle des lymphocytes T après stimulation par un mitogène (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer l’effet direct des médicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons étudié différents paramètres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pédiatriques de greffe d’organes solides traités par tacrolimus et mycophénolate. Les tests proposés dans ce travail sont adaptés au milieu pédiatrique et à une réalisation en temps réel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activés par l’OKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degré d’immunosuppression. L’âge médian est plus bas et la concentration plasmatique médiane en MPA plus élevée dans le groupe de patients plus fortement immunosupprimés. L’étude des paramètres immunologiques pouvant influencer la réponse (sécrétion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T naïfs et Trég) ainsi que l’étude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par l’Il-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilités interindividuelles observées. Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intérêt en pratique clinique. / Optimal immunosuppression following solid organ transplantation is unique to each individual and requires a balance between risks of rejection and overexposure to immunosuppressive therapy. The evaluation of residual function of T lymphocytes after mitogen stimulation (effective pharmacodynamic monitoring) should allow measurement of the direct effect of immunosuppressive drugs on their target. We studied various parameters of effective pharmacodynamic monitoring in 34 paediatric patients receiving solid organ transplants and treated with tacrolimus and mycophenolate (MPA). The tests proposed in this work are adapted to the paediatric setting in real time. Quantification of CD25 among CD4 cells activated by OKT3 can differentiate two groups of patients according to their degree of immunosuppression. Median values for age and MPA plasma concentration are lower and higher, respectively, in the patient group most heavily immunosuppressed. Neither study of the parameters that may influence the response (secretion of interleukins, proportion of lymphocyte subpopulations CD4, CD8, naive and regulatory T cells) nor study of the restoration of basal cell function brought about by Il2, guanosine or xanthosine, helped to explain the observed inter-individual variability. These results should be confirmed in a larger cohort of patients in order to test their relevance in clinical practice.

Le busulfan (Bu) est un composé clé de la phase de conditionnement chez les enfants subissant une transplantation des cellules souches hématopoïétiques (TCSH). Les différences inter-individuelles de la pharmacocinétique (PK) du Bu pourraient affecter son efficacité et sa toxicité. Le Bu est principalement métabolisé par la glutathion-S-transférase (GST). Nous avons étudié la relation des génotypes GSTA1, GSTM1 et GSTP1 avec la PK de la première dose de Bu et la relation avec les résultats de la TCSH chez 69 enfants recevant un régime de conditionnement myéloablatif. Le génotype GSTM1 nul a corrélé avec une exposition élevée du Bu et une faible clairance (CL) chez les patients âgés de 4 ans (p ≤ 0,04). Dans le respect du rôle fonctionnel suggéré d’haplotype GSTA1 *A2, il a été associé à des niveaux plus faibles de médicaments et des niveaux élevés de CL (p ≤ 0,03). L’effet Gène-dose a également été observé (p = ≤ 0,007). L’haplotype de GSTA1 était associé avec les résultats de la TCSH. Les porteurs de deux copies d’haplotype *A2 avaient une meilleure survie sans événement (p = 0,03). En revanche, les individus homozygotes pour haplotypes * B et *B1 ont un risque plus élevé d’atteindre la maladie veino-occlusive (MVO) (p = 0,009). Les individus porteurs de GSTM1 nul âgés de 4 ans possèdent un risque plus fréquent d’avoir la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (p = 0,03). En conclusion, nous avons montré que les variantes génétiques de GST influencent la PK du BU et les résultats de la TCSH chez les enfants. Pour l'ajustement de la posologie, un modèle avec l'inclusion des facteurs génétiques et non génétiques devrait être évalué et validé dans une étude prospective. / Busulfan (Bu) is a key compound of conditioning regimen in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Inter-individual differences in Bu pharmacokinetics might affect Bu efficacy and toxicity. Since Bu is mainly metabolized by glutathione S-transferase (GST), we investigated the relationship between GSTA1, GSTM1 and GSTP1 genotypes with first-dose Bu pharmacokinetics (PK), and relationship with HSCT outcomes in 69 children receiving myeloablative conditioning regimen. GSTM1 null genotype correlated with higher Bu exposure and lower clearance in patients older than 4 years (p≤0.04). In accordance with the suggested functional role GSTA1*A2 haplotype was associated with lower drug levels and higher drug clearance (p≤0.03). Gene-dosage effect was also observed (p=≤0.007). GSTA1 haplotypes were associated with HSCT outcomes Patients with two copies of haplotype *A2 had better event free survival (p=0.03). In contrast, homozygous individuals for haplotypes *B and *B1 had higher occurrence of veno-occlusive disease (p=0.009). GSTM1 null individuals older than 4 years had more frequently graft versus host disease (p=0.03). In conclusion, we showed that GST gene variants influence Bu PK and outcomes of HSCT in children. A model for the dosage adjustment with the inclusion of genetic and non-genetic factors should be evaluated in a future prospective validation cohort.

Il est rapporté que la biodisponibilité orale de l’amoxicilline chez le porc est environ trois fois moindre que chez l’homme. Pour élucider les raisons de cette différence, la pharmacocinétique artérielle, veineuse porte et urinaire de cet antibiotique a été caractérisée à des doses intragastriques de 4 à 30 mg/kg et différents modèles compartimentaux physiologiques ont été conçus pour l’analyse des données. La biodisponibilité orale de l’amoxicilline est maximale à 4 mg/kg, avec une valeur moyenne de 52%. Les différences porto-systémiques de concentrations plasmatiques d’amoxicilline et la clairance urinaire ont permis de démontrer une augmentation de la clairance hépatique jusqu’à la dose de 30 mg/kg. Un modèle compartimental comprenant deux voies parallèles d’absorption (de type Michaelis- Menten d’accessibilité limitée dans le temps et d’ordre 1), deux compartiments de distribution (central et périphérique) deux voies d’élimination (excrétions urinaire et biliaire) est celui qui prédit le mieux les données observées. Ces résultats mettent en évidence le rôle prépondérant du transporteur saturable PepT1 dans l’absorption orale de l’amoxicilline administrée à faible dose, ainsi que l’importance croissante de l’absorption passive lors d’administration à forte dose. / It was reported that the oral bioavailability of amoxicillin in swine is about three times lower than in human beings. To elucidate the reasons for this difference, arterial, portal venous and urinary pharmacokinetics was documented at intragastric dose amounts ranging between 4 and 30 mg/kg, and several physiologic compartmental models were developed for data analysis. The maximum oral bioavailability of amoxicillin was recorded at 4mg/kg with a mean value of 52%. The portal-systemic plasma concentration differences of amoxicillin and its urinary clearance revealed an increase in hepatic clearance up to the 30 mg/kg dose. A compartmental model with two parallel absorption route (time-constrained Michaelis- Menten and first-order processes), two distribution compartments (central and peripheral) two elimination pathways (urinary and biliary excretions) best fitted the experimental data. These results highlight the paramount role of the PepT1 carriermediated, saturable absorption at low oral amoxicillin doses, as well as the increasing role of passive absorption at high doses.

Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d'origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l'âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l'adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l'enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d'identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l'effet souhaité et des caractéristiques de l'enfant. La pharmacocinétique de l'adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l'allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d'effet direct Emax. Elles étaient influencées par l'âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d'effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d'hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L'augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l'âge et de la gravité des patients. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant devraient tenir compte du poids, de l'âge et de la gravité du patient : plus jeune est l'enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques.

La douleur post-opératoire chez les patients constitue un défi thérapeutique important pour les cliniciens. Le traitement de la douleur post-opératoire n’est pas accessoire ni optionnel, puisqu’il permet de donner un congé de l’hôpital plus rapide aux patients et ainsi, il contribue à des économies importantes pour notre système de santé. Parmi les approches thérapeutiques utilisées pour la prise en charge de la douleur post-opératoire, cette thèse s’intéresse particulièrement aux blocs de nerfs périphériques par les anesthésiques locaux et à l’administration de la néostigmine par voie épidurale. Ces médicaments sont utilisés en clinique sans avoir préalablement établi, en se basant sur leur propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques spécifiques, leurs doses optimales. Ces doses devraient également tenir en considération les particularités anatomiques du site d’injection par rapport au site d’action. Cette thèse inclut des études exploratoires qui ont contribué à caractériser la pharmacocinétique de la ropivacaïne et de la bupivacaïne ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine. La première étude portait sur seize patients subissant une chirurgie orthopédique avec un bloc combiné des nerfs fémoral et sciatique par la ropivacaïne (n=8) ou la bupivacaïne (n=8). C’était la première étude qui a inclu des temps d’échantillons pharmacocinétiques allant jusqu’à 32 h après le bloc et ces résultats ont démontré une variabilité interindividuelle considérable. La modélisation par approche de population a aidé à expliquer les sources de la variabilité et démontré que l’absorption systémique des anesthésiques locaux était très lente. De plus, les concentrations plasmatiques demeuraient mesurables, et dans certains cas présentaient un plateau, 32 h après le bloc. Dans les prochaines études, un échantillonnage allant jusqu’à 4 ou 5 jours sera nécessaire afin d’atteindre la fin de l’absorption. La deuxième étude a établi le développement d’un modèle animal en étudiant la pharmacocinétique de la ropivacaïne après administration intraveineuse ainsi que son degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le lapin (n=6). Les résultats ont démontré que, chez le lapin la ropivacaïne est beaucoup moins liée aux protéines plasmatiques comparativement à l’humain. Ce résultat important sera utile pour planifier les prochaines études précliniques. La troisième étude a exploré, pour la première fois, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine administrée par voie épidurale et a essayé de caractériser la courbe dose-réponse en utilisant trois doses différentes : 0.5, 1 et 1.5 mg. Bien que les concentrations de la néostigmine dans le liquide céphalo-rachidien fussent très variables une relation inverse entre la consommation de mépéridine et la dose de néostigmine a été démontrée. La dose de 1.5 mg a donné une meilleure réponse pharmacodynamique sur la douleur, mais elle a été considérée comme dangereuse puisqu’elle a résulté en deux cas d’hypertension. Nous avons conclu que des doses plus faibles que 1.5 mg devront être utilisées lors de l’utilisation de la néostigmine par voie épidurale. En conclusion, les études rapportées dans cette thèse ont exploré les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de certains médicaments utilisés pour le traitement de la douleur post-opératoire. Ceci mènera au but ultime qui est la meilleure prise en charge de la douleur post-opératoire chez les patients. / Post-operative pain in surgical patients remains a challenging problem for the clinicians. The treatment of post-operative pain is no longer an accessory or nice to have, since it can significantly shorten hospital stays and lead to important savings for our health system. Amongst the therapeutic approaches used in the management of post-operative pain, we will focus on peripheral nerve blocks with local anesthetics and epidural neostigmine. These drugs are currently used in the clinic, without the prior characterization of an optimal dose that took into consideration their specific pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Optimal doses will need to consider the specific regional anatomy of the site of drug administration with respect to the site of action. This thesis included exploratory studies that helped to characterize the pharmacokinetics of ropivacaine and bupivacaine as well as the pharmacokinetics and pharmacodynamics of neostigmine. The first study included sixteen patients undergoing orthopedic surgeries with a combined femoral and sciatic nerve blocks technique using ropivacaine (n=8) or bupivacaine (n=8). The study was the first to include pharmacokinetic sampling up to 32 h after the block and results have shown that large between subject variability was present. Population modeling helped to explain and separate the various sources of variability and showed that systemic absorption was very slow. In addition, plasma concentrations were still measurable, and in some cases, plateaued at 32 h after the block. Future studies should extend sampling times to 4 or 5 days after the block in order to wait for the completion of the absorption. The second study attempted to establish an animal model by studying the intravenous pharmacokinetics and protein binding of ropivacaine in the rabbit (n=6). Results have shown that ropivacaine is much less bound to plasma protein in rabbits as compared to humans. This important information will be useful in future preclinical and clinical research. The third study explored, for the first time, the pharmacokinetics and the pharmacodynamics of epidural neostigmine (n=15) and attempted to characterize the dose effect relationship by testing the following doses: 0.5, 1 and 1.5 mg. Although the CSF pharmacokinetics of neostigmine were variable, a relationship between dose and meperidine consumption could be shown. The dose of 1.5 mg resulted in a better pharmacodynamic response on pain but it was deemed unsafe since it led to hypertension in two patients. We conclude that doses below 1.5 mg should be used for an epidural block with neostigmine. In conclusion, this research work investigated the pharmacokinetic and/or the pharmacodynamic characteristics of some drugs used for the treatment of post-operative pain. The gathered information will be essential to be able to reliably characterize the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. This will help in achieving the ultimate goal which is a better management of post operative pain in surgical patients.

Ce travail de thèse porte sur l’application de la pharmacocinétique de population dans le but d’optimiser l’utilisation de certains médicaments chez les enfants immunosupprimés et subissant une greffe. Parmi les différents médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, l’utilisation du busulfan, du tacrolimus et du voriconazole reste problématique, notamment à cause d’une très grande variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique rendant nécessaire l’individualisation des doses par le suivi thérapeutique pharmacologique. De plus, ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants et les doses sont adaptées à partir des adultes. Cette dernière pratique ne prend pas en compte les particularités pharmacologiques qui caractérisent l’enfant tout au long de son développement et rend illusoire l’extrapolation aux enfants des données acquises chez les adultes. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont étudié successivement la pharmacocinétique du busulfan, du voriconazole et du tacrolimus par une approche de population en une étape (modèles non-linéaires à effets mixtes). Ces modèles ont permis d’identifier les principales sources de variabilités interindividuelles sur les paramètres pharmacocinétiques. Les covariables identifiées sont la surface corporelle et le poids. Ces résultats confirment l’importance de tenir en compte l’effet de la croissance en pédiatrie. Ces paramètres ont été inclus de façon allométrique dans les modèles. Cette approche permet de séparer l’effet de la mesure anthropométrique d’autres covariables et permet la comparaison des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie avec ceux des adultes. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Ces modèles développés ont été évalués pour confirmer leur stabilité, leur performance de simulation et leur capacité à répondre aux objectifs initiaux de la modélisation. Dans le cas du busulfan, le modèle validé a été utilisé pour proposer par simulation une posologie qui améliorerait l’atteinte de l’exposition cible, diminuerait l’échec thérapeutique et les risques de toxicité. Le modèle développé pour le voriconazole, a permis de confirmer la grande variabilité interindividuelle dans sa pharmacocinétique chez les enfants immunosupprimés. Le nombre limité de patients n’a pas permis d’identifier des covariables expliquant cette variabilité. Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population du tacrolimus, un estimateur Bayesien a été mis au point, qui est le premier dans cette population de transplantés hépatiques pédiatriques. Cet estimateur permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques et l’exposition individuelle au tacrolimus sur la base d’un nombre limité de prélèvements. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’appliquer la pharmacocinétique de population en pédiatrie pour explorer les caractéristiques propres à cette population, de décrire la variabilité pharmacocinétique des médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, en vue de l’individualisation du traitement. Les outils pharmacocinétiques développés s’inscrivent dans une démarche visant à diminuer le taux d'échec thérapeutique et l’incidence des effets indésirables ou toxiques chez les enfants immunosupprimés suite à une transplantation. / This thesis deals with the application of population pharmacokinetics in order to optimize the use of certain medications in immunocompromised children undergoing transplantation. Among the various drugs used in immunocompromised children, the use of busulfan, tacrolimus and voriconazole remains problematic, particularly because of high interindividual variability in their pharmacokinetics necessitating individualized doses based on therapeutic drug monitoring. In addition, these drugs have not been studied in children and the doses are adapted from adults. This practice does not take into account the pharmacological characteristics of pediatrics throughout their development and makes illusory the extrapolation of data acquired in adults to children. The work done in this thesis studied sequentially the pharmacokinetics of busulfan, voriconazole and tacrolimus by a population approach (non-linear mixed effects models). The developed models have identified the main sources of interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of these drugs. The identified covariates are body surface area and weight. These results confirm the importance of taking into account the effect of growth in children. These parameters were allometrically included in the models. This approach allows separating the effect of size from other covariates and enables the comparison of pediatric pharmacokinetic parameters with those of adults. The inclusion of these explanatory covariates should improve the management a priori of patients. The developed models were evaluated to confirm their stability, performance, and their ability to answer the original objectives of modeling. In the case of busulfan, the validated model was used to simulate dosing regimens that improve reaching the target exposure, reduce treatment failure and toxicity episodes. The developed population pharmacokinetic model for voriconazole confirmed the large variability in its pharmacokinetics in immunocompromised children. The limited data did not allow identification of covariates explaining this variability. Based on the population pharmacokinetic model of tacrolimus, a Bayesian estimator was developed, which is the first in this population of pediatric liver transplant recipients. This estimator can predict pharmacokinetic parameters and individual exposure to tacrolimus based on a limited number of samples. In conclusion, this thesis allowed applying the population pharmacokinetics approach in pediatrics to explore the characteristics of this population and describe the pharmacokinetic variability of drugs used in immunocompromised children, for the individualization of treatment. Pharmacokinetic tools developed are part of efforts to decrease the rate of treatment failure and the incidence of adverse and toxic events in immunocompromised and transplanted pediatrics.