Introdução: A psoríase é uma doença inflamatória crônica, que afeta a pele, couro cabeludo, unhas e ocasionalmente as articulações. A prevalência da psoríase varia de 0,6 a 4,8% na população mundial, afetando homens mulheres igualmente. A doença tem sido associada a um maior risco de desenvolvimento de várias comorbidades. O objetivo desse estudo é avaliar a associação entre psoríase e a presença de comorbidades como hipertensão, diabetes, dislipidemia, obesidade, depressão e os hábitos de fumar e ingerir bebidas alcoólicas. Métodos: Estudo caso-controle (psoríase x não psoriásicos) realizado no ambulatório de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram avaliados os parâmetros de: peso, altura, pressão arterial, circunferência abdominal e diagnóstico de comorbidades. Nos pacientes com psoríase avaliou-se também a estimativa da área corporal acometida. Resultados: O estudo incluiu 350 casos (55,1% mulheres) e 346 controles (63,6% mulheres). A média de idade dos casos em anos foi 49,81 e nos controles 48,5. Os fatores de riscos que apresentaram diferença significativa entre casos e controles estudados foram: cintura abdominal aumentada com p<0,01 e OR=2,1 (IC 95%1,3-3,3); o Índice de Massa Corporal p=0,01 e OR= 1,8 (IC 95%1,1-2,9), tabagismo com p<0,01, OR=2,1 (IC 95%1,4-2,9) e depressão com p < 0,01 e OR=2,1 (IC 95%1,4-3,2). As variáveis triglicerídeos e o consumo habitual de álcool perderam a significância após ajuste para e idade, assim como a hipertensão. Colesterol HDL, diabetes, cardiopatia e comorbidades não listadas não mostraram diferença significativa na amostra. Ao compararmos os pacientes com estimativa de acometimento da área corporal menor e maior que 20%, as comorbidades hipertensão (p=0,03 e OR=1,69 (IC 95% 1,1 - 2,6) e diabetes (p<0,01 e OR= 2,9 (IC 95%1,6-5,4) mostraram diferença significativa. O tabagismo foi mais significativo entre os pacientes com estimativa de acometimento da área corporal menor que 20% (p<0,01 e OR 0,5 (IC 95% 0,3-0,8). As demais variáveis (cardiopatia, síndrome metabólica, depressão, comorbidades não listadas, uso de álcool, cintura abdominal alterada, Índice de Massa Corporal > 25kg/m2, triglicerídeos e colesterol HDL) não mostraram diferença entre os pacientes com maior e menor acometimento da área corporal. Conclusão: Nossos resultados confirmam a prevalência de significantes comorbidades em pacientes com psoríase quando comparado com os controles. Estes achados reforçam a necessidade da implementação de uma rotina de rastreamento para riscos metabólicos e cardiovasculares, assim como orientações sobre o estilo de vida e hábitos saudáveis. / Introduction: Psoriasis is a chronic inflammatory disease that affects the skin, scalp, nails and occasionally the joints. The prevalence of psoriasis varies from 0.6 to 4.8% of the world population and affects men and women alike. The disease has been associated with an increased risk of several comorbidities. The aim of this study is to evaluate the association between psoriasis and comorbidities such as hypertension, diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, obesity, depression, smoking and alcohol use. Methods: A case-control study (psoriasis vs. no psoriasis) conducted in the Dermatology Outpatient Service of the Hospital de Clinicas de Porto Alegre. The evaluated parameters were: weight, height, blood pressure, waist circumference and diagnosis of comorbidity. In the patients with psoriasis the affected body surface area was also evaluated. Results: The study included 350 cases (55.1% women) and 346 controls (63.6% women). The average age was 49.81 years in the cases and 48.5 in the controls The risk factors that showed significant differences between the studied cases and controls were: increased waist circumference with p <0.01 and OR = 2.1 (95% CI 1.3 to 3.3), Body Mass Index p = 0.01 and OR = 1.8 (95% CI 1.1 to 2.9), smoking with p <0.01, OR = 2.1 (95% CI 1.4 to 2.9) and depression with p <0. 01, and OR = 2.1 (95% CI 1.4 to 3.2). The variables, triglycerides and habitual consumption of alcohol lost significance after adjustment for age and gender, as did hypertension. HDL cholesterol, diabetes, heart disease and non-listed comorbidities showed no significant difference in the sample. When comparing patients with an estimated involved body surface area smaller and larger than 20%, the comorbidities, hypertension (p = 0.03 and OR = 1.69 (95% CI 1.1 - 2.6) and diabetes (p <0.01 and OR = 2.9 (95% CI 1.6 to 5.4) showed a significant difference. Smoking was more significant among patients with an estimated involved body surface area of less than 20% (p <0.01 and OR 0.5 (95% CI 0.3-0.8). With the other variables (heart disease, metabolic syndrome, depression, non-listed comorbidities, alcohol use, altered waist circumference, Body Mass Index > 25kg/m2, triglycerides and HDL cholesterol) there was no apparent difference between patients with smaller or larger affected body surface areas. Conclusion: Our results confirm the significant prevalence of comorbidities in psoriasis patients compared with controls. The patients with more than 20% of the BSA affected are 1.69 times more likely to have hypertension and 2.9 times more likely to have diabetes. These findings reinforce the need to implement routine screening for metabolic and cardiovascular risks, as well as guidance on lifestyle and healthy habits.

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Daniel de Azevedo Ferrony.pdf: 1805361 bytes, checksum: 61651688d1c3d689766dec409fd8a1de (MD5) Daniel de Azevedo Ferrony.pdf.jpg: 3422 bytes, checksum: 7b364d249d695346f693b04d5a3ff3e8 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Anti-inflammatory, corticosteroids are largely applied for the lesion topical treatment, which many times require treatment for a prolonged period increasing the risks of collateral damage. This work has as its objective the development of a semi-solid formulation of topical use containing dexamethasone in the nanoencapsulated (CGNCDEXA), for the psoriases treatment. For that, after the development of a semisolid formulation and the incorporation of dexamethasone nanocapsules, stability studies were carried out, thermical analysis, a releasing studies of the drug. The samples were stored at 40°C (±2°C) and 75% UR (±5%) for 150 days, being analyzed in intervals of 30 days concerning the organoleptic characteristics, pH, viscosity, spreading and drug. For the releasing studies modified Franz cells were used. All the analyzed parameters were compared to formulations containing the free form drug. The CGNCDEXA organoleptical characteristics remained stable for a period of 60 days. For the formulation containing the free drug, the alterations were noticeable from the first month of analysis. Organoleptical characteristic alterations were observed for both formulations, being more intense in the formulation containing the free form drug. The pH values for both formulations were kept around 6.0 at the end of 150 days of experiment. The CGNCDEXA formulations presented pseudoplastic rheological behavior, while the semi-solid formulation containing the free form drug (CGDEXA) presented plastic behavior. The viscosity values of the formulation of CGNCDEXA presented significant difference (p&#8804;0,05) in relation to its initial values (7416 mPa) and after 150 days (2315 mPa). The viscosity values of the CGDEXA formulation also presented significant differences (p&#8804;0,05) in relation to the initial values (12730 mPa) and final, after 150 days (3170 mPa) of analysis. The spreading values of the formulation of CGNCDEXA did not present significant difference (p&#8805;0,05) in relation to its initial values (6184 mm²) and final (6408 mm²). However, for the CGDEXA formulation was observed a significant difference (p&#8804;0,05) in relation to its initial values (4364 mm²) and final (6467 mm²) of spreading. The dexamethasone concentration decreased for both formulations during the 150 days of experiment. Through the thermical analysis (DSC and TG) it was possible to evidence the dexamethasone fusion, when it was found in the free form incorporated in the gel cream formulation. However, the thermical analysis of the gel cream formulation containing dexamethasone in the nanoencapsuled, did not evidence its fusion indicating a drug protection by the nanostructured system. The releasing flow and the total dexamethasone concentration released for the CGNCDEXA formulations were significantly smaller (p&#8804;0,05)than the formulations containing a free form drug, thus suggesting, a slower release of the nonencapsuled dexamethasone. Through the results, it is possible to conclude that the dexamethasone nanocapsule corporation in a gel cream formulation containing emollient components presented proper physicalchemical characteristics, representing viability for the preparation of this kind of formulation. / Anti-inflamatórios corticosteróides são largamente utilizados para o tratamento tópico de lesões, que muitas vezes requerem tratamento prolongado, aumentando o risco de efeitos colaterais. Este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de uma formulação semi-sólida de uso tópico contendo dexametasona na forma nanoencapsulada (CGNCDEXA), para o tratamento da psoríase. Para tanto, após o desenvolvimento da formulação semi-sólida e a incorporação das nanocápsulas contendo dexametasona, foram realizados estudos de estabilidade e de liberação do fármaco. As amostras foram armazenadas à temperatura de 40 °C (±2° C) e 75% UR (±5%) por 150 dias. Estas foram analisadas em intervalos de 1 mês com relação às características organolépticas, pH, viscosidade, espalhabilidade e teor do princípio ativo. Para a realização dos estudos de liberação foram utilizadas células de Franz modificadas. Todos os parâmetros determinados foram comparados com formulações contendo o fármaco na forma livre. As características organolépticas do CGNCDEXA mantiveram-se estáveis por um período de 60 dias. Para as formulações contendo o fármaco na forma livre, as alterações foram perceptíveis a partir do primeiro mês de análise. Alterações nas características organolépticas foram observadas para ambas as formulações, sendo mais intensas nas formulações contendo o fármaco na forma livre. Os valores de pH para ambas as formulações foram mantidos em torno de 6,0 ao final de 150 dias de experimento. As formulações de CGNCDEXA apresentaram comportamento reológico pseudoplástico, enquanto as formulações semi-sólidas contendo o fármaco na forma livre (CGDEXA) apresentaram comportamento plástico. Os valores de viscosidade da formulação de CGNCDEXA apresentaram diferença significativa (p&#8804;0,05) em relação aos seus valores iniciais (7416 mPa) e após 150 dias (2315 mPa). Os valores de viscosidade da formulação de CGDEXA também apresentaram diferença significativa (p&#8804;0,05) em relação aos seus valores iniciais (12730 mPa) e finais, após 150 dias (3170 mPa) de análise. Os valores de espalhabilidade da formulação de CGNCDEXA não apresentaram diferença significativa (p&#8805;0,05) em relação aos seus valores iniciais (6184 mm2) e finais (6408 mm2). No entanto, para formulação de CGDEXA foi observada diferença significativa (p&#8804;0,05) em relação aos seus valores iniciais (4364 mm2) e finais (6467 mm2) de espalhabilidade. A concentração de dexametasona diminuiu para ambas as formulações durante os 150 dias de experimento. Através das análises térmicas (DSC e TG) foi possível evidenciar a fusão da dexametasona, quando esta encontrava-se incorporada na formulação de creme gel na forma livre. No entanto, a análise térmica da formulação de creme gel contendo dexametasona na forma nanoencapsulada, não evidenciou sua fusão. O fluxo de liberação e a concentração total de dexametasona liberada para as formulações de CGNCDEXA foram significativamente menores (p&#8804;0,05) do que a formulação contendo o fármaco na forma livre, sugerindo desta forma, uma liberação mais lenta da dexametasona nanoencapsulada. Através dos resultados, pode-se concluir que a incorporação das nanocápsulas de dexametasona em uma formulação de cremegel contendo componentes emolientes apresentou características físico-químicas adequadas, representando viabilidade para preparação deste tipo de formulação.

A psoríase é uma doença inflamatória crônica com uma elevada incidência, que afeta a pele. A patogênese da psoríase caracteriza-se pela participação de inúmeras células, incluindo os queratinócitos que são as principais células efetoras da citocina IL-17, críticas para a doença, que produzidas pelas células T. Evidências crescentes sugerem o importante papel da piruvato quinase M2 (PKM2) na regulação da resposta inflamatória, mas o mecanismo subjacente permanece obscuro. Nesse sentido, no presente estudo investigamos o papel da PKM2 no desenvolvimento da psoríase. Observamos o aumento de PKM2 em biópsia humana, em modelo de psoríase induzida por imiquimode e em modelos espontâneos K14-IL-17Aind e DC-IL-17Aind. Em adição, esse aumento observado na enzima foi predominante nos queratinócitos e isso foi associado a marcadores de ativação de queratinócitos. Utilizando o inibidor de PKM2, Shikonin (SKN), como abordagem farmacológica, observamos que o tratamento com esse composto foi capaz de reverter a psoríase experimental e a reduzir marcadores associados a doença como: K17, LCN2, TNF-?, KC, S100A8, S100A9, IL-6 e IL-17A. Associado a isso, observamos a redução na frequência de células T (?? e ??) produtoras de IL-17 e do número de neutrófilos na pele em modelo de imiquimode após inibição da PKM2. O SKN, também, reduziu o número de neutrófilos no modelo DC-IL-17Aind. Em nosso próximo passo, observamos que queratinócitos HACAT estimulados com IL-17A apresentou um aumento da expressão de PKM2 e que a sua inibição foi associada a redução da ativação de queratinócitos e de mediadores inflamatórios como a IL-8. Além disso, a deleção da PKM2, utilizando a tecnologia CRISPR/Cas9, reduziu a expressão do receptor de IL-17. Por fim, o desenvolvimento da psoríase por imiquimode foi atenuada em animais deficientes para PKM2 em queratinócitos (K14-PKM2fl/+), no qual foi observado a redução de neutrófilos na pele e, além disso, evidenciamos a redução da expressão de IL-17A nesses animais. O conjunto de resultados apresentados nesse trabalho demonstram que a PKM2 apresenta um papel crítico no desenvolvimento da psoríase e que a ativação do receptor de IL-17 promove um aumento da PKM2 em queratinócitos e esta contribui para ativação de mediadores que é responsável diretamente para o desenvolvimento da psoríase. Esses resultados, ainda, sugerem a PKM2 como um biomarcador para diagnóstico da psoríase e consequentemente, um potencial alvo terapêutico para tratamento dessa doença e outras doenças inflamatórias. / Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease with high incidence in the global population. The pathogenesis of psoriasis is characterized by involvement of many cells, including keratinocytes that are targets for IL-17-producing T cells. Evidences suggests a critical role of pyruvate kinase M2 (PKM2) in inflammatory response, but the underlying mechanism remains unclear. In this context, here we investigated the role of PKM2 in the development of psoriasis. We observed overexpression of PKM2 in psoriatic human skin, imiquimod-induced psoriasis and spontaneous K14-IL-17Aind and DC-IL-17Aind models. In addition, the overexpression of this enzyme was observed in keratinocytes associated with keratinocytes activation markers. Using the PKM2 inhibitor, Shikonin (SKN), as a pharmacological approach, we observed that the treatment with this compound was able to reduce experimental psoriasis and disease-associated markers such as K17, LCN2, TNF-?, KC, S100A8, S100A9, IL-6 and IL-17A. Moreover, we observed reduction of frequency of IL-17-producing T cells (?? and ??) and the number of neutrophils in the skin after imiquimod application plus inhibition of PKM2. SKN, also, reduced the number of neutrophils in the DC-IL-17Aind model. In our next step, we observed overexpression of PKM2 in human keratinocytes HACAT stimulated with IL-17A and that its inhibition was associated with less keratinocytes activation and inflammatory mediators such as IL-8. In addition, deletion of PKM2, using CRISPR/Cas9 technology, reduced IL-17 receptor expression. Finally, the development of imiquimod-induced psoriasis was attenuated in PKM2-deficient mice in keratinocytes (K14-PKM2f/+), with reduction in the number of neutrophils in the skin. In addition, we evidenced the reduction of IL-17A expression these animals. Taken together, these results demonstrate that PKM2 plays a critical role in the development of psoriasis and that IL-17 receptor activation promotes an increase of PKM2 in keratinocytes and this contributes to the release of mediators that is directly responsible for development of psoriasis. These results, suggest PKM2 as a biomarker for the diagnosis of psoriasis and consequently a potential therapeutic target for the treatment of this disease and other inflammatory diseases.

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As doenças crônico-inflamatórias são responsáveis por grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, causando incapacidade funcional e fadiga. Muitos instrumentos têm sido utilizados para medir tais variáveis. A presença de comorbidade psiquiátrica também tem papel relevante na sensação de fadiga. O objetivo deste estudo foi verificar a prevalência da fadiga em pacientes com artrite psoriásica dos ambulatórios de espondiloartrites do HUPE/UERJ e de doenças cutâneo-articulares do HUCFF/UFRJ e correlacioná-la com índices de qualidade de vida, com a capacidade funcional, com os sintomas de ansiedade e depressão e com a atividade de doença. Estudo observacional, transversal, realizado em pacientes ambulatoriais maiores de 18 anos com diagnóstico clínico e/ou radiológico de artrite psoriásica. A fadiga foi avaliada pelo Fatigue Assessment of Chronic Illness Therapy Scale (FACIT F); a qualidade de vida foi avaliada pelo Health Survey-36 (SF-36) e pelo Psoriasis Disability Index (PDI); a ansiedade e depressão pelo Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD); a capacidade funcional pelo Health Assessment Questionnaire (HAQ) e a atividade de doença pelo Psoriasis Area and Severity Index (PASI), pelo Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) e pelo Clinical Disease Activity Index (CDAI). Cento e um pacientes, 57 homens e 44 mulheres com idade média de 50,77 anos, foram avaliados e responderam aos questionários. Destes, 48 pacientes tinham artrite periférica, 14 só doença axial e 39 ambos. O valor médio do PDI foi 8,01; o do PASI, 9,88; o do BASDAI, 3,59; o do HAQ, 0,85; o do HAD A, 7,39; o do HAD D, 5,93, o do FACIT F, 38,3 e o do CDAI 24,65. O FACIT_F se correlacionou significativamente com o PASI (rs - 0,345, p<0,001), com o PDI (rs - 0,299, p<0,002); com o HAQ (rs - 0, 460) com o HAD A (rs - 0,306), com o HAD D (rs - 0,339). Correlacionou ainda com todos os domínios do SF-36 e com todos os domínios do FACIT IV. Não houve correlação com o CDAI nem com o BASDAI. Houve prevalência de fadiga de moderada a intensa em menos de vinte e cinco por cento dos pacientes com artrite psoriásica. A fadiga parece estar mais relacionada aos aspectos emocionais e sociais da doença do que propriamente aos aspectos inflamatórios articulares, confirmando que a visibilidade da doença é o aspecto mais perturbador para o paciente e que a dor da pele é mais intensa que a dor articular. / Chronic inflammatory diseases are associated with significant psychosocial morbidity and a decrease in health-related quality of life causing disabilities and fatigue. Psychiatric comorbidity, often found in dermatologic patients, also plays an important role on the impairment of quality of life and fatigue The aim of this study is to to assess the prevalence of fatigue on patients with psoriatic arthritis of specific ambulatories of HUCFF/UFRJ and HUPE/UERJ and to correlate it to quality of life indices, function, anxiety and depression and activity of the disease. This is a cross-sectional study performed on outpatient clinic patients older than 18 years-old. The Fatigue Assessment of Chronic Illness Therapy Scale (FACIT F) was used to measure the fatigue; The Health Survey-36 (SF-36) by the Psoriasis Disability Index (PDI) to measure the quality of life; the Health Assessment Questionnaire (HAQ), to function; the Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) to measure anxiety and depression symptoms Psoriasis Area and Severity Index (PASI), the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI and Clinical Disease Activity Index (CDAI) to evaluate the clinical activity. 101 patients (57 male and 44 female) with mean age of 50, 77 were evaluated and answered the questionnaires. The mean PDI score was 8.01; the PASI score, 9.88; the BASDAI score, 3.59; the HAQ score, 0.85; the HAD A score, 7.39; the HAD D score, 5.93, the FACIT F score, 38.3 and the CDAI, score, 2. 65. FACIT_F was statically associated with PASI (rs-0,345, p<0.001), PDI (rs-0,299, p<0.002); HAQ (rs-0.460); HAD A (rs-0,306); HAD D (rs -0,339). There was statistically significant correlation with all of the domains of SF-36 and FACIT IV. There was not correlation with CDAI or BASDAI. There was a prevalence of fatigue from moderate to intense in less than 25% of patients with psoriatic arthritis. Fatigue seems to be more related to the emotional and social aspects of the disease rather than to the joint inflammatory aspects proper, confirming that the diseases visibility is the most disturbing aspect for the patient and that skin pain" is more intense than the joint pain.

As doenças crônico-inflamatórias são responsáveis por grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, causando incapacidade funcional e fadiga. Muitos instrumentos têm sido utilizados para medir tais variáveis. A presença de comorbidade psiquiátrica também tem papel relevante na sensação de fadiga. O objetivo deste estudo foi verificar a prevalência da fadiga em pacientes com artrite psoriásica dos ambulatórios de espondiloartrites do HUPE/UERJ e de doenças cutâneo-articulares do HUCFF/UFRJ e correlacioná-la com índices de qualidade de vida, com a capacidade funcional, com os sintomas de ansiedade e depressão e com a atividade de doença. Estudo observacional, transversal, realizado em pacientes ambulatoriais maiores de 18 anos com diagnóstico clínico e/ou radiológico de artrite psoriásica. A fadiga foi avaliada pelo Fatigue Assessment of Chronic Illness Therapy Scale (FACIT F); a qualidade de vida foi avaliada pelo Health Survey-36 (SF-36) e pelo Psoriasis Disability Index (PDI); a ansiedade e depressão pelo Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD); a capacidade funcional pelo Health Assessment Questionnaire (HAQ) e a atividade de doença pelo Psoriasis Area and Severity Index (PASI), pelo Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) e pelo Clinical Disease Activity Index (CDAI). Cento e um pacientes, 57 homens e 44 mulheres com idade média de 50,77 anos, foram avaliados e responderam aos questionários. Destes, 48 pacientes tinham artrite periférica, 14 só doença axial e 39 ambos. O valor médio do PDI foi 8,01; o do PASI, 9,88; o do BASDAI, 3,59; o do HAQ, 0,85; o do HAD A, 7,39; o do HAD D, 5,93, o do FACIT F, 38,3 e o do CDAI 24,65. O FACIT_F se correlacionou significativamente com o PASI (rs - 0,345, p<0,001), com o PDI (rs - 0,299, p<0,002); com o HAQ (rs - 0, 460) com o HAD A (rs - 0,306), com o HAD D (rs - 0,339). Correlacionou ainda com todos os domínios do SF-36 e com todos os domínios do FACIT IV. Não houve correlação com o CDAI nem com o BASDAI. Houve prevalência de fadiga de moderada a intensa em menos de vinte e cinco por cento dos pacientes com artrite psoriásica. A fadiga parece estar mais relacionada aos aspectos emocionais e sociais da doença do que propriamente aos aspectos inflamatórios articulares, confirmando que a visibilidade da doença é o aspecto mais perturbador para o paciente e que a dor da pele é mais intensa que a dor articular. / Chronic inflammatory diseases are associated with significant psychosocial morbidity and a decrease in health-related quality of life causing disabilities and fatigue. Psychiatric comorbidity, often found in dermatologic patients, also plays an important role on the impairment of quality of life and fatigue The aim of this study is to to assess the prevalence of fatigue on patients with psoriatic arthritis of specific ambulatories of HUCFF/UFRJ and HUPE/UERJ and to correlate it to quality of life indices, function, anxiety and depression and activity of the disease. This is a cross-sectional study performed on outpatient clinic patients older than 18 years-old. The Fatigue Assessment of Chronic Illness Therapy Scale (FACIT F) was used to measure the fatigue; The Health Survey-36 (SF-36) by the Psoriasis Disability Index (PDI) to measure the quality of life; the Health Assessment Questionnaire (HAQ), to function; the Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) to measure anxiety and depression symptoms Psoriasis Area and Severity Index (PASI), the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI and Clinical Disease Activity Index (CDAI) to evaluate the clinical activity. 101 patients (57 male and 44 female) with mean age of 50, 77 were evaluated and answered the questionnaires. The mean PDI score was 8.01; the PASI score, 9.88; the BASDAI score, 3.59; the HAQ score, 0.85; the HAD A score, 7.39; the HAD D score, 5.93, the FACIT F score, 38.3 and the CDAI, score, 2. 65. FACIT_F was statically associated with PASI (rs-0,345, p<0.001), PDI (rs-0,299, p<0.002); HAQ (rs-0.460); HAD A (rs-0,306); HAD D (rs -0,339). There was statistically significant correlation with all of the domains of SF-36 and FACIT IV. There was not correlation with CDAI or BASDAI. There was a prevalence of fatigue from moderate to intense in less than 25% of patients with psoriatic arthritis. Fatigue seems to be more related to the emotional and social aspects of the disease rather than to the joint inflammatory aspects proper, confirming that the diseases visibility is the most disturbing aspect for the patient and that skin pain" is more intense than the joint pain.

O Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-alfa) possui um importante papel na imunopatogênese da psoríase e agentes biológicos, como os inibidores de TNF-alfa, têm apresentado bons resultados no tratamento desta. No entanto, estes agentes foram associados ao aumento de casos de reativação de tuberculose entre os pacientes que os utilizaram. Este estudo foi realizado com o intuito de avaliar a resposta imune de pacientes com psoríase grave, ativa, sem tratamento, frente a antígenos de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), e o efeito dos inibidores de TNF-alfa nesta resposta. Estudamos 24 pacientes com psoríase grave divididos em 2 grupos: não reatores (n = 14) e reatores (n = 10) ao teste intradérmico com PPD. Como controle, utilizamos um total de 26 indivíduos sadios, também separados em 2 grupos segundo a reatividade ao PPD (PPD-, n = 13; PPD+, n = 13). Em uma segunda etapa estudamos 11 pacientes com psoríase leve a moderada, também sem tratamento, PPD (-) para avaliarmos a importância da gravidade da psoríase na resposta aos antígenos micobacterianos. Avaliamos a resposta imunológica in vitro através da linfoproliferação, quantificação da produção de IFN-gama (ELISA) e quantificação de células produtoras de IFN-gama (ELISPOT), na presença e ausência dos inibidores de TNF-alfa (infliximab e etanercepte), utilizando os antígenos purificados ESAT-6, Ag85B e o antígeno bruto sonicado da cepa H37Rv (AgSMtb), e o mitógeno fitohemaglutinina (PHA). Os pacientes com psoríase grave PPD (-) apresentaram reposta linfoproliferativa e níveis de IFN-gama menores que nos controles PPD (-). Os pacientes com psoríase leve a moderada apresentaram resposta imune intermediária entre controles e pacientes graves. Em relação aos inibidores de TNF- alfa, verificou-se que infliximab e etanercepte apresentaram diferença em suas capacidades de inibição, sendo que somente o infliximab ocasionou a inibição total de TNF-alfa. Em contrapartida o etanercept manteve a produção de TNF-alfa, e em alguns casos elevou sua produção. Estes diminuíram apenas parcialmente a reatividade in vitro dos pacientes com psoríase, uma vez que a secreção de IFN-gama e o número de células produtoras de IFN-gama não foram alterados na presença dos inibidores. A secreção de IL-10 foi diminuída tanto na presença do infliximab, quanto na presença do etanercepte. Os dados obtidos permitem concluir que (a) os pacientes com psoríase grave PPD (-) apresentam uma baixa reatividade in vitro, principalmente das respostas que avaliam linfócitos T de memória central, aos antígenos de Mtb, sendo que essa baixa reatividade não está totalmente relacionada com a gravidade da doença, uma vez que os pacientes com psoríase leve a moderada apresentaram resposta intermediária a dos controles e pacientes com psoríase grave; (b) e que apesar dos inibidores de TNF- alfa promoverem uma inibição parcial da resposta imune, a reativação da tuberculose estaria mais relacionada à própria ausência de TNF-alfa, não compensada pela atuação isolada, e provavelmente insuficiente, de IFN-gama na manutenção do granuloma, do que a outras substanciais modificações na resposta imunológica frente aos antígenos micobacterianos. / Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) has a pivotal role in psoriasis pathogenesis and biologic agents, such as TNF-alpha inhibitors, have provided good results in its treatment. However, the use of these agents has been associated with an increase in the number of cases of tuberculosis reactivation. This study aimed to evaluate the immune response of severe psoriasis patients, with active, untreated disease to relevant Mycobcterium tuberculosis antigens, and the effect of the TNF-alpha inhibitors (infliximab and etanercept) in this response. Twenty four severe psoriasis patients were enrolled and divided in two groups according to their reactivity to the tuberculin skin test: TST (n= 14) and TST + (n=10). As controls, we studied 26 healthy donors, also divided in two groups to the TST reactivity (TST -, n=13; TST+, n=13). Eleven mild to moderate psoriasis patients, untreated, TST (-) were studied to evaluated the role of psoriasis severity in the immune response to the mycobacterial antigens. Immune responses were evaluated in vitro by the lymphocyte proliferative response (LPR) assay, ELISA for IFN-? secretion by peripheral blood mononuclear cells and enumeration of IFN-? secreted cells (ELISPOT) induced in response to the purified antigens ESAT-6, Ag85B and a crude sonicated antigen preparation from H37Rv Mtb strain (AgSMtb), as well as to the mitogen phytohemagglutinin (PHA), in the presence or absenceinflimab/etanercept. The LPR and IFN-g secretion to Mtb antigens were lower in TST- severe psoriasis patients than TST- controls. Mild to moderate psoriasis patients had intermediate responses, between controls and severe psoriasis patients. The TNF-a inhibitors infliximab and etanercept showed differences in their inhibitiory activity, since only infliximab was capable to neutralize all TNF-a. On the other hand, etanercept kept TNF-alpha production, and in some cases even increased its production. The TNF-alpha inhibitors diminished partially the in vitro patients immune responses, since the IFN-? secretion and enumeration of IFN-? secreted cells were not affected. IL-10 secretion was diminished with both TNF-a inhibitors. In conclusion: (a) TST(-) severe psoriasis patients have decreased in vitro reactivity, mainly in those responses that evaluate central memory T-cell responses, to Mtb antigens, and this decrease could not be fully explained by disease severity, since mild psotiasis patients had intermediate responses; (b) and despite the fact that TNF-alpha inhibitors promote a partial immune response inhibition, tuberculosis reactivation could be related more with the lack of TNF-alpha, which was probably not compensated by the IFN-g activity alone, probably insufficient, to the support granuloma formation, than other defects of the immune response to Mtb antigens.

INTRODUÇÃO: A psoríase é doença inflamatória hiperproliferativa da pele, na qual mecanismos imunológicos são cruciais para o processo patogênico. O marcador CD57 denota inabilidade de replicação e imuno-senescência de células T CD8+, e sua expressão foi demonstrada em diversas condições inflamatórias. CD57 também pode ser expresso por células natural killer (NK), nas quais é considerado marcador de maturidade, por ser em geral adquirido pelas formas mais diferenciadas CD56+CD16+. A expressão de CD57 e outros receptores de células NK não foi amplamente investigada na psoríase. OBJETIVOS: Este estudo buscou examinar o fenótipo de células NK em biópsias de pele e células mononucleares do sangue periférico (CMSP) de pacientes com psoríase em relação a controles sadios. Este estudo investigou também o fenótipo e características funcionais de células T isoladas da pele lesional e não afetada de pacientes com psoríase. MÉTODOS: Foram isoladas células NK dos subtipos CD56+CD16- e CD56+CD16+ de pele lesional, não afetada e CMSP de pacientes com psoríase, comparadas com pele normal e CMSP de controles sadios. A expressão de CD57, NKG2A e NKG2C foi determinada nesses subtipos de células por citometria de fluxo. Células T CD4+ e CD8+ foram isoladas da pele lesional e não afetada de pacientes com psoríase, e a expressão de CD57 foi avaliada. Características funcionais de células T foram estudadas através da análise da secreção de diversas citocinas inflamatórias (IL-17A, IFN-\", IL-2, IL-33, TNF- #, IL-21, IL-22 and IL-27) produzidas por células T CD4+ e CD8+ isoladas por sorting celular, a partir de amostras de pele lesional e não afetada de pacientes com psoríase. RESULTADOS: Células NK isoladas das lesões de psoríase apresentaram um fenótipo particular, caracterizado por baixa expressão de CD57 e alta expressão de NKG2A na pele lesional e não afetada em relação aos controles. Em relação às células T, encontrouse frequência de células T CD4+CD57+ e CD8+CD57+ significativamente maior na pele não afetada em relação à pele lesional de pacientes com psoríase. Células T CD4+ isoladas por sorting celular a partir de amostras de pele lesional produziram níveis maiores de IL-17A, IL-22 e IFN-\" em relação às amostras de pele não afetada. Células T CD8+ isoladas da pele lesional secretaram maiores níveis de IL-17A, IFN-\", TNF-# e IL- 2 em relação à pele não afetada. CONCLUSÕES: Esses dados sugerem que células NK presentes nas lesões de psoríase apresentam fenótipo imaturo, que foi previamente associado a maiores capacidades funcionais, e poderiam ser implicadas na patogênese da psoríase. Em relação às células T, as características fenotípicas sugerem menor sobrevivência de células com baixa capacidade replicativa na pele lesional, pelo ambiente inflamatório local ou pelo alto turnover celular da psoríase / INTRODUCTION: Psoriasis is a hyper-proliferative inflammatory disease of the skin in which immunological mechanisms play a direct role in disease pathogenesis. CD57 is a marker of replicative inability and immunosenescence on CD8+ T cells and its expression is increased in a number of inflammatory conditions. CD57 is also expressed by NK cells and is considered a marker of NK cell maturity, being acquired by more differentiated CD56+CD16+ NK cells. The expression of CD57 and other NK cell markers in psoriasis has not been thoroughly investigated. OBJECTIVES: This study sought to examine the phenotype of NK cells in skin biopsies and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from patients with psoriasis and healthy controls. We also investigated the phenotype and functional characteristics of T cells from psoriasis patients, comparing lesional and unaffected skin. METHODS: CD56+CD16- and CD56+CD16+ NK cells were isolated from lesional skin, unaffected skin and PBMC of psoriasis patients, and normal skin and PBMC from healthy controls. The expression of CD57, NKG2A, and NKG2C was assessed by flow cytometry. CD57 expression was also determined on T cells from lesional and unaffected skin by flow cytometry. We assessed functional characteristics of T cells by evaluating the secretion of several inflammatory cytokines (IL-17A, IFN-\", IL- 2, IL-33, TNF-#, IL-21, IL-22 and IL-27), from cell-sorted purified CD4+ and CD8+ T cells isolated from lesional and unaffected skin of psoriasis patients, by multiplex assays. RESULTS: NK cells in psoriasis skin lesions exhibited a distinct phenotype, with CD57 expression significantly reduced and NKG2A expression increased on NK cells in lesional and unaffected skin compared to controls. In relation to T cells, we observed that the frequency of CD57+CD4+ and CD57+CD8+ T cells was significantly increased in unaffected skin of psoriasis patients compared to lesional skin. Sorted CD4+ T cells from psoriasis lesional skin produced higher levels of IL-17A, IL-22 and IFN-\" compared to unaffected skin. CD8+ T cells isolated from lesional skin produced higher levels of IL- 17A, IFN-\", TNF-# and IL-2 compared to unaffected skin. CONCLUSIONS: These data suggest that NK cells in psoriasis lesions exhibit an immature phenotype, that has been previously associated with higher functional abilities, and could implicate NK cells in psoriasis pathogenesis. For T cells, the findings of this study suggest lower survival of cells with low replicative ability in lesional skin, due to the local inflammatory environment or to the high cellular turnover in psoriasis

O tratamento de pacientes apresentando doenças inflamatórias imunomediadas com drogas anti-TNF-alfa aumenta o risco da reativação da tuberculose. Isso sugere que tais drogas possam afetar a imunidade celular destes. No entanto, há dados conflitantes sobre se esse tratamento suprime as respostas para o teste tuberculínico (TT) e os ensaios de liberação de interferon-gama (IGRAs) e poucos dados em pacientes com psoríase. O presente estudo avaliou pacientes com psoríase moderada a grave enfocando os efeitos do tratamento com infliximabe em suas respostas imunológicas celulares. Foram avaliadas as respostas imunes celulares de doze pacientes antes e durante o tratamento com infliximabe. As células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foram estimuladas com a fito-hemaglutinina (PHA), o superantígeno enterotoxina B (SEB), um lisado de citomegalovírus (CMV), e antígenos de Mycobacterium tuberculosis, e a ativação de linfócitos foi avaliada por ELISPOT para enumerar células secretoras de IFN-y, por ELISA para detecção da secreção de IFN-y, e através da incorporação de[3H] timidina para medir a proliferação. O tratamento com infliximabe não levou à redução de INF-y e da resposta linfoproliferativa nos pacientes. Pelo contrário, aumentou a liberação desta citocina em culturas de PBMC estimulados com PHA e SEB por 12 h. Este efeito foi mais notado no pico do efeito clínico do agente anti-TNF (7 semanas de tratamento) e menos proeminente no seu nadir (logo antes da infusão da próxima dose). Reatividade imunitária ao CMV também não foi significativamente afetada, notando-se leve aumento pelo agente anti-TNF. É de se notar que secreção de IFN-y e resposta proliferativa a Mtb dos dois pacientes TT positivos foram, também, visivelmente aumentadas na semana 7, declinando quando infliximabe atingiu o seu nadir. Os efeitos deletérios do bloqueio do TNF em pacientes com psoríase grave, submetidos ao tratamento com infliximabe parecem ser atenuados, pelo menos parcialmente, por um efeito de aumento na imunidade mediada por células desses pacientes, possivelmente pela diminuição da ação imunossupressora decorrente do excesso de TNF / Treatment of patients with immune-mediated inflammatory diseases with anti-TNF agents increases the risk of tuberculosis reactivation, suggesting that it may affect their cellular immune response. However, there are conflicting data on whether anti-TNF treatment suppresses the responses to tuberculin skin test (TST) and interferon-y release assays and no information regarding psoriasis patients on anti-TNF treatment. The present study evaluated patients with moderate to severe psoriasis focusing on the effects of treatment with infliximab on their cellular immune responses. Cellular immune responses of twelve patients were evaluated before and during infliximab treatment. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with phytohemaglutinin (PHA), the superantigen enterotoxin B (SEB), a cytomegalovirus lysate (CMV), and Mycobacterium tuberculosis antigens, and the lymphocyte activation was evaluated by ELISPOT for enumeration of IFN-y-secreting cells, ELISA for detection of secreted IFN-y, and by [3H]thymidine incorporation for proliferation measurement. Treatment with infliximab does not lead to reduction in the INF-y and lymphoproliferative responses of patients. It rather increased the overnight release of this cytokine in PBMC cultures stimulated with PHA and SEB. This effect was most noted at the peak of the clinical effect of the anti-TNF agent (week 7 of treatment) and less prominent at its nadir (just before infusion of the next dose). Immune reactivity to CMV was also either unaffected or slightly increased by the TNF blocking agent. Of note, the IFN-y and proliferative responses to Mtb from the two TST-responder patients were also remarkably increased at week 7, declining when infliximab reached its nadir. The deleterious consequences of TNF blockade in patients with severe psoriasis undergoing infliximab treatment may be in part attenuated by an enhancing effect on the cell mediated immunity of the patients, possibly due to the abbreviation of the immunosuppressive effect of TNF overexpression

O prurido, assim como a dor, é uma experiência sensorial aversiva, associada ao desejo de coçar-se. Resultados prévios deste grupo demonstraram que a injeção i.d. de moléculas doadoras do sulfeto de hidrogênio (H2S), um novo mediador endógeno, reduziu o prurido agudo e a inflamação cutânea induzidos por histamina ou composto 48/80 (C48/80) na pele dorsal de camundongos, sugerindo o envolvimento do H2S no controle do prurido mediado por aminas. Todavia, pouco se conhece sobre os mecanismos envolvidos na indução ou inibição dessa percepção sensorial (aguda ou crônica), e a participação do H2S. A fim de aprofundar esse conhecimento, os objetivos deste estudo foram:i) testar e caracterizar os mecanismos envolvidos nos efeitos protetores de diferentes moléculas doadoras de H2S (liberação rápida e lenta) sobre o prurido agudo e inflamação associada, induzidos por estímulos dependente e independente de histamina, ii) averiguar a capacidade de produção endógena de H2S e as enzimas envolvidas em sua síntese na pele murina saudável e doente, iii) padronizar um modelo de prurido crônico associado ao escore de intensidade da área inflamada na psoríase (PASI), e investigar o efeito protetor de um doador de H2S de liberação lenta (GYY4137). Utilizando camundongos Balb/C, foi realizada a avaliação do comportamento de prurido agudo e inflamação cutânea (extravasamento plasmático, influxo de neutrófilos), frente a diversos estímulos, na ausência e vigência do co- tratamento (i.d.) com doadores de H2S. A psoríase experimental foi induzida pela aplicação tópica do creme imiquimode (IMQ 5%) na pele dorsal destes, por 5 dias consecutivos, e grupos paralelos com a doença foram tratados pela via intraperitoneal (i.p.) com o GYY4137 em diferentes doses (25-100 mg/kg). Os registros do prurido e PASI foram obtidos durante a indução da psoríase e as análises bioquímicas e moleculares foram realizadas ao término do experimento. O tratamento com doses crescentes de GYY4137 (0,3 30 nmol/sitio, i.d.) inibiu o prurido agudo induzido por histamina ou cloroquina e reduziu o influxo de neutrófilos frente ao C48/80, mas não afetou o extravasamento plasmático induzido por histamina ou C48/80. O bloqueio das enzimas geradoras de H2S maximizou o prurido e o influxo de neutrófilos desencadeado por C48/80. O pré-tratamento com a glibenclamida (10 mg/kg; i.p, -30 min), bloqueador dos canais de KATP, não reverteu o efeito do doador de H2S de liberação rápida sobre o prurido agudo e inflamação induzidos por histamina. Em animais com psoríase, o tratamento (i.p.) com o GYY4137 reduziu (P<0,05) a inflamação cutânea (escores PASI) e o prurido, assim como inibiu o eixo NF-<font face = \"symbol\">k B-caspase-1-IL-1<font face = \"symbol\">b , e aumentou a atividade das enzimas antioxidantes (catalase, GST, GR e GPx). A pele de animais com psoríase exibiu menor capacidade na síntese de H2S, que foi paralela à menor expressão da enzima Cistationina-<font face = \"symbol\">b-sintetase (CBS). O bloqueador da enzima Cistationina-<font face = \"symbol\">g-liase (CSE) não interferiu no escore PASI ou prurido. Conclui-se que moléculas doadoras de H2S representam novos alvos terapêuticos no controle da inflamação aguda ou imunomediada associada à percepção de prurido agudo ou crônico. No microambiente inflamatório agudo, o mecanismo envolvido é independente da ativação de canais de KATP, enquanto no crônico (psoríase) é dependente, em parte, da inibição da ativação do eixo NF-<font face = \"symbol\">k B- caspase-1-IL-1<font face = \"symbol\">b e aumento das defesas antioxidantes. / Pruritus, like pain, is an aversive sensory experience associated with the scratching desire. Previous findings from this group demonstrated that hydrogen sulphide (H2S) donor molecules, a new endogenous mediator, when intra-dermal injected, reduced acute histamine and cutaneous inflammation induced by histamine or compound 48/80 (C48/80) on the dorsal skin of mice, suggesting the involvement of H2S in the control of amine-mediated pruritus. However, little is known about the mechanisms involved in the induction or inhibition of this sensorial perception (acute or chronic) and the participation of H2S. In order to get a better understanding, the objectives of this study were: i) to test and characterize the mechanisms involved in the protective effects of different H2S donors molecules (fast and slow release) on acute pruritus and associated inflammation induced by histamine dependent and independent stimuli; ii) to investigate the endogenous production of H2S and the enzymes involved in its synthesis in healthy and unhealthy/disease murine skin; and iii) to standardize a model of chronic pruritus associated with the psoriasis area severity index (PASI) in the inflamed skin, and to investigate the protective effect of a slow release H2S donor (GYY4137). The behaviour evaluation of acute pruritus and cutaneous inflammation (plasma extravasation, neutrophil influx) was performed alongside with different stimuli with or without the co-treatment (i.d.) with H2S donors in Balb/C mice. Experimental psoriasis was induced by topical application of imiquimod cream (IMQ 5%) on the dorsal skin, for 5 consecutive days, and at the same time, groups with the disease were treated intraperitoneally (i.p.) with GYY4137 at different doses (25 100 mg/kg). Records of pruritus and PASI were obtained during psoriasis induction, and biochemical and molecular analyses were performed at the end of the experiment. Firstly, treatment with increasing doses of GYY4137 (0.3 30 nmol/site, i.d.) inhibited acute pruritus induced by histamine or chloroquine and reduced the neutrophils influx induced by C48/80, without affecting histamine or C48/80 plasma-induced extravasation. Secondly, blocking the H2S-generating enzymes potentiated pruritus and the neutrophils influx triggered by C48/80. Pretreatment with glibenclamide (10 mg/kg; i.p., -30 min.), a KATP channel blocker, did not reverse the effect of the fast-release H2S donor on acute pruritus and inflammation induced by histamine. Finally, psoriatic animals, treated with GYY4137 (i.p.) showed a lower skin inflammation (PASI scores) and pruritus as well as the NF<font face = \"symbol\">kB-Caspase1-IL-1<font face = \"symbol\">b axis inhibited (P>0.05), and increased activity of antioxidant enzymes (catalase, GST, GR and GPx). The skin of psoriatic animals exhibited a lower capacity to synthetize H2S, which was parallel to expression of the enzyme Cystathionine-<font face = \"symbol\">b-synthetase (CBS). The Cystathionine-<font face = \"symbol\">g-lyase (CSE) enzyme blocker did not interfere with the PASI or pruritus score. We may conclude that H2S donor molecules represent new therapeutic targets to the control of acute or immune- mediated inflammation associated with the perception of acute or chronic pruritus. Also, in the acute inflammatory microenvironment, the mechanism involved is independent of KATP channels activation, whereas in the chronic condition it is partly dependent on the inhibition of NF-<font face = \"symbol\">kB-caspase-1-IL-1<font face = \"symbol\">b axis activation and increased antioxidants defence.