Du fait de leurs propriétés spécifiques, les éléments de terres rares (ETRs) sont des métaux devenus indispensables au développement de notre société moderne. Avec leurs utilisations croissantes, des modifications importantes du cycle biogéochimique des ETRs sont attendues alors que peu est encore connu sur leur devenir et leurs effets une fois rejetés dans l’environnement. Le cérium (Ce) a la particularité d’être utilisé sous forme de sels ou de nanoparticules dans différents produits d’utilisation courante (e.g. additifs de diesel, peintures). En raison de sa réactivité redox particulière, le Ce est naturellement peu soluble dans les eaux de surface et va donc principalement se retrouver dans les sédiments de ces écosystèmes aquatiques. Cependant les propriétés physicochimiques du Ce anthropique peuvent modifier le transport et le comportement de ce dernier. Par exemple, les nanoparticules manufacturées d’oxydes de cérium (Ce NMs) pourvues d’un enrobage peuvent présenter une stabilité colloïdale différente de celles naturellement formées. Les organismes pélagiques des milieux aquatiques, dont les micro-organismes photosynthétiques, d’intérêt dans ce projet, pourraient ainsi être exposés à de nouvelles formes de Ce et à différentes concentrations. Comme il est difficile d'observer des réponses biologiques significatives pour des concentrations d'exposition représentatives de celles susceptibles d’être retrouvées dans l'environnement (< 1 µM), les impacts potentiels du Ce sur le phytoplancton dans des scénarios d'exposition réalistes sont encore mal élucidés. Des résultats contradictoires ont notamment été observés dans la littérature en ce qui concerne la biodisponibilité des Ce NMs pour les microalgues unicellulaires et la relation entre leurs propriétés de surface (i.e. rapport Ce (III)/Ce (IV), enrobage) et les réponses cellulaires. Des données quantitatives sont ainsi toujours nécessaires pour l'évaluation des risques potentiels du Ce pour l’Environnement. Dans ce projet, Chlamydomonas reinhardtii a été sélectionnée comme organisme modèle pour représenter les microalgues présentent dans les eaux douces. Des sels solubles de Ce, Tm, Y et trois types de petites Ce NMs (<10 nm) avec différents enrobages (i.e. non enrobées, fonctionnalisées par du citrate ou enrobées de poly(acide acrylique) (PAA)) ont été injectés dans des milieux aqueux simplifiés (i.e. sans phosphates) à des concentrations représentatives de celles attendues dans des environnements anthropisés. La spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif en mode simple particule (SP-ICP-MS) a constitué l’une des techniques analytiques de pointe déployées dans ce projet. Elle a permis de quantifier les formes dissoutes et nanoparticulaires du Ce présentent dans les milieux d’exposition des microalgues et de caractériser les petites Ce NMs à des concentrations similaires à celles utilisées pour exposer les microalgues. L’analyse de profilage du transcriptome entier (ARN-Seq) a constitué une autre technique émergente en nano(éco)toxicologie. Elle a permis d’identifier des gènes et voies métaboliques mobilisés chez les populations algales de C. reinhardtii pour s’adapter à leurs expositions soit à des Ce NMs soit à des sels d’ETRs pour des concentrations d’exposition de 0,5 µM Ce, Tm ou Y en milieux contrôlés à pH 7.0. Les microalgues C. reinhardtii ont d’abord été exposées au sel de Ce soluble et aux Ce NMs afin d’en comparer la biodisponibilité et les réponses biologiques sous-létales associées. Les résultats ont révélé que les Ce NMs sont biodisponibles pour C. reinhardtii mais et produisent un stress modéré auquel ces dernières semblent s’acclimater à court terme à des concentrations pertinentes pour l'environnement. Des effets transcriptomiques distincts entre Ce ionique et Ce NMs ont également été observés. L’hypothèse selon laquelle seuls les produits de dissolution des Ce NMs sont biodisponibles pour C. reinhardtii a donc pu être infirmée. En effet, les microalgues exposées aux Ce NMs testées ont spécifiquement modulé l’expression des gènes impliqués dans le système ubiquitine-protéasome et la structure des flagelles. Malgré ces effets communs entres les Ce NMs, leur biodisponibilité est principalement influencée par leurs enrobages, et non par le rapport de Ce(III)/Ce(IV) des atomes de surface des NMs. L’enrobage de citrate a d’ailleurs particulièrement atténué les effets transcriptomiques des Ce NMs sur les microalgues, probablement en raison des effets bénéfiques de la désorption du citrate à leur surface. Les profils de temps-réponses (0 à 360 min.) et concentrations-réponses (0 à 3 µM) de gènes spécifiques des Ce NMs ou du Ce ionique ont par la suite été analysés pour vérifier leur potentielle utilisation en tant que biomarqueurs d’exposition des micoalgues au Ce ionique. En raison de leur spécificité élevée et de la linéarité relative de l'expression des biomarqueurs en fonction du temps sur une plage de concentrations pertinentes pour l'environnement (0,03 à 3 µM), quatre biomarqueurs (Cre17.g737300, GTR12, MMP6 et HSP22E) ont été identifiés comme étant spécifiques au Ce ionique pour C. reinhardtii. Une variabilité beaucoup plus grande des niveaux d'ARNm a été observée lorsque le pH du milieu variait (5,0 à 8,0). Ce résultat reflète probablement la complexité de la spéciation du Ce résultant de la formation d'espèces métastables même dans des milieux aqueux simples. Les effets transcriptomiques de sels de Ce, Tm, Y solubles appliqués individuellement ou sous forme de mixture équimolaire ont été caractérisés par ARN-Seq chez C. reinhardtii afin de comparer la biodisponibilité du Ce à celle des autres ETRs pour les microalgues, sachant le comportement atypique du Ce en solution. Les microalgues exposées au Ce ont spécifiquement modulé l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme du glutamate et au repliement des protéines. Cependant des interactions compétitives ont été identifiées entre les ETRs lorsqu’appliqués en tant que mixture. Ces résultats suggèrent que l'approche des agences gouvernementales pour dériver des données de toxicité à partir d’un seul métal simple serait largement conservatrice pour les métaux de terres rares. Par ce projet, l’analyse des réponses transcriptomiques par ARN-Seq chez C. reinhardtii a permis de caractériser la biodisponibilité du Ce et d’identifier des biomarqueurs transcriptomiques d’exposition chez les microalgues dans différents contextes ; en présence de Ce NMs ou d’autres ETRs. L’intégration de tels biomarqueurs pour le développement d’un bio-essai in situ nécessite cependant de plus amples investigations. / Due to their specific properties, rare earth elements (REEs) are metals that have become essential to the development of our modern society. With their increasing uses, significant modifications to the biogeochemical cycle of REEs are expected while little is known about their fate and their effects once released into the environment. Cerium (Ce) has the particularity of being used in the form of salts or nanoparticles in various commonly used products (e.g. diesel additives, paints). Due to its particular redox reactivity, Ce is naturally poorly soluble in surface water and will therefore mainly be found in the sediments of these aquatic ecosystems. However, the physicochemical properties of the anthropogenic Ce can modify its transport and behavior. For example, engineered cerium oxide nanoparticles (Ce ENPs) are generally coated and thus may exhibit different colloidal stability from those naturally formed. Pelagic organisms in aquatic environments, including photosynthetic microorganisms, of interest in this project, could thus be exposed to new forms of Ce and at different concentrations. As it is difficult to observe significant biological responses for environmentally relevant exposure concentrations (<1 µM Ce), the potential impacts of Ce on phytoplankton in realistic exposure scenarios are still poorly understood. Contradictory results have notably been reported with regard to the bioavailability of Ce ENPs for unicellular microalgae and the relationship between their surface properties (i.e. Ce(III)/Ce(IV) ratio, coating) and cellular responses. Quantitative data are thus always necessary for the evaluation of the potential risks of Ce for the Environment. In this project, Chlamydomonas reinhardtii was selected as a model organism to represent microalgae in freshwater. Soluble salts of Ce, Tm, Y and three types of small Ce ENPs (<10 nm) with different coatings (i.e. uncoated, functionalized with citrate or coated with poly (acrylic acid) (PAA)) were injected into simplified aqueous media (i.e. without phosphates) at concentrations representative of those expected in contaminated environments. One of the advanced analytical techniques deployed in this project was inductively coupled plasma mass spectrometry in single particle mode (SP-ICP-MS). It has made it possible to quantify the dissolved and nanoparticulate forms of Ce present in microalgae exposure media and to haracterize small Ce NMs at concentrations similar to those used to expose microalgae. Another emerging nano(eco)toxicology analysis used in this project is the whole transcriptome sequencing (RNA-Seq). RNA-Seq has permitted to identify genes and metabolic pathways that were regulated by C. reinhardtii cells when exposed to either Ce ENPs or to salts of REEs for exposure concentrations of 0.5 μM Ce, Tm or Y in controlled environments at pH 7.0. C. reinhardtii cells were first exposed to soluble Ce salt and Ce ENPs in order to compare relative bioavailabilities of these anthropogenic Ce forms and their associated sub-lethal biological responses. The results revealed that Ce ENPs are bioavailable to C. reinhardtii but produce a manageable toward microalgae cells who seem to acclimatize for short-term exposures at environmentally relevant concentrations. Separate transcriptomic effects of Ce ionic and Ce ENPs have also been observed. The hypothesis that only the dissolution products of Ce ENPs are bioavailable for C. reinhardtii could therefore be rejected. Indeed, the microalgae exposed to the tested ENPs specifically modulated the expression of the genes involved in the ubiquitin-proteasome system and the structure of flagella. Despite these common effects between Ce ENPs, their bioavailability was mainly influenced by their coatings, and not by the Ce(III)/Ce(IV) ratio of surface atoms of ENPs. The coating of citrate has attenuated the transcriptomic effects of Ce ENPs on microalgae, probably due to the beneficial effects of the desorption of citrate on their surface. The time-response (0 to 360 min.) and concentration-response (0 to 3 µM) profiles of specific Ce ENPs or ionic Ce genes were then analyzed to verify their potential use as biomarkers of exposure to ionic Ce. Due to their high specificity and the relative linearity of the expression of biomarkers as a function of both time and concentration, over a range of concentrations relevant to the environment (0,03 à 3 µM), four biomarkers (Cre17.g737300, GTR12, MMP6 and HSP22E) have been identified as being specific to the ionic Ce for C. reinhardtii. Much greater variability in mRNA levels was observed when the pH of the medium varied (5.0 to 8.0). This result probably reflects the complexity of the speciation of Ce resulting from the formation of metastable species even in simple aqueous media. The transcriptomic effects of soluble Ce, Tm, Y salts applied individually or in the form of an equimolar mixture were characterized by RNA-Seq in order to determine the relative bioavailability of Ce compare to the one of other REEs for microalgae, due to Ce atypical behavior in solution. The microalgae exposed to Ce specifically modulated the expression of genes involved in glutamate metabolism and protein folding. However, competitive interactions have been identified between the REEs when applied as a mixture. These results suggest that the approach of government agencies to derive toxicity data from a single metal would be largely conservative for rare earth metals. Throughout this project, the analysis of transcriptomic responses by RNA-Seq in C. reinhardtii made it possible to characterize the bioavailability of Ce and to identify transcriptomic biomarkers of exposure in microalgae in different contexts; in the presence of ENPs or other REEs. However, the integration of such biomarkers in the development of in situ bioassays seems limited.

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Cette thèse de doctorat met l’emphase sur les défis rencontrés par les patients atteints de maladies rares. Elle est structurée en trois parties, chacune d’entre elles dédiée aux enjeux d’un acteur au cœur de l’Odyssée diagnostique et thérapeutique des patients atteints de maladies rares. La première partie de la thèse s’intéresse au patient et à son réseau social. Le chapitre 1 considère les sources de délai à l’accès au diagnostic, et explore notamment l’effet du capital social sur le délai d’obtention du diagnostic. Le chapitre 2 évoque les externalités négatives sur la santé maternelle d’un diagnostic d’une maladie chronique chez l’enfant. La seconde partie de la thèse est dédiée à l’industrie pharmaceutique et s’intéresse aux décisions d’investissements de R&D ciblant les maladies rares. Le chapitre 3 évalue l’effet causal de l’Orphan Drug Policy sur l’effort de recherche, et le chapitre 4 envisage les inégalités d’allocation des investissements de R&D entre les maladies rares. La partie 3 est dédiée aux décideurs publics et discute des enjeux d’évaluation des bénéfices de l’innovation thérapeutique et de la définition des conditions d’accès à cette innovation. Le chapitre 5 évalue l’effet causal de l’innovation thérapeutique sur la longévité des patients atteints de maladies rares. Le chapitre 6 est une discussion critique relative à l’utilisation d’outils. / This dissertation emphasizes the challenges raised by the management of rare diseases and is structured around three key actors of the diagnostic and therapeutic “odyssey” of patients with rare diseases. Part I is devoted to patients and their social networks. Chapter 1 considers demand-side sources of delay in receiving a diagnosis; Chapter 2 explores the health spillover effects from patients’ health to their direct support structure. Part II considers pharmaceutical firms and examines how firms’ decisions to allocate R&D investment to rare diseases are impacted by innovation policies in rare arenas. Chapter 3 evaluates the causal impact of the EU Orphan Drug policy on R&D efforts in orphan drugs, while Chapter 4 investigates the inequality in allocation of R&D investment within rare diseases. Part III focuses on policymakers and addresses the issues in measuring pharmaceutical innovation benefits along with costs in rare disease arenas, while considering the opportunity cost of healthcare expenditures. Chapter 5 measures the causal impact of pharmaceutical innovation in rare diseases on longevity, while Chapter 6 is a critical discussion of decision-making tools for rational allocation of healthcare resources, and the use of a cost-effectiveness threshold.

Les progrès des technologies de séquençage ont joué un rôle important dans le diagnostic moléculaire des maladies rares, telles que les myopathies et les dystrophies musculaires. Cependant, plusieurs patients atteints de maladies neuromusculaires restent sans diagnostic. Ceci est dû à la grande hétérogénéité clinique et génétique ainsi qu'au caractère hautement polymorphique des gènes associés à ces troubles. L'interprétation des données génétiques est un grand défi et les tests génétiques aboutissent souvent à l'identification de variants de signification inconnue (VUSs). Plusieurs de ces variants peuvent perturber l'épissage normal de l'ARN ou affecter l'expression des gènes. À cet égard, nous proposons une approche bio-informatique. Notre objectif est de mettre en place un pipeline identifiant et caractérisant des variants d'intérêt dans un contexte pathologique. Afin de déterminer si les variants ont un impact fonctionnel, notre pipeline se concentre sur l'épissage alternatif ainsi que sur l'intégration des données génomiques et transcriptomiques. Nous émettons l'hypothèse qu'une partie des patients sans diagnostic pour leur maladie neuromusculaire s'explique par des variants introniques jouant un rôle régulateur ou affectant l'épissage et l'abondance de l'ARNm. Cette approche multi-omique permet de déterminer si les variants ont un impact fonctionnel. Pour ce faire, nous avons réalisé un séquençage de l'ARN et de l'ADN à partir de biopsies musculaires de quatre patients. Les données ont été alignées et annotées avec différents scores de pathogénicité. Les événements d'épissage sont analysés par SpliceAI et rMATS. L'analyse des gènes différentiellement exprimés a été réalisée par l'outil LPEseq. Les CNVs et les expansions de répétitions ont été analysés avec CNVkit et ExpansionHunter. Plusieurs scripts maison filtrent et intègrent les données ARN et ADN. Pour l'instant, un total de huit variants pathogéniques sont proposés pour nos patients, mais des investigations supplémentaires sont nécessaires. Les variants recherchés sont rares et nécessitent donc un pipeline cohérent et efficace. Ce projet apportera un bénéfice significatif pour les patients en leur permettant d'obtenir un diagnostic et ainsi d'avoir accès à un meilleur suivi clinique. / Advances in sequencing technologies have played an important role in the molecular diagnosis of rare diseases, such as myopathies and muscular dystrophies. However, several patients with these neuromuscular diseases remain undiagnosed. This is due to the great clinical and genetic heterogeneity as well as the highly polymorphic nature of the genes associated with myopathies and muscular dystrophies. The interpretation of genetic data is a great challenge and genetic testing often results in the identification of variants of uncertain significances (VUSs). Many of these variants can disrupt normal RNA splicing or affect gene expression. In this regard, we propose a bioinformatics approach. Our aim is to put in place a pipeline identifying and characterizing variants of interest in a pathological context. To determine if the variants have a functional impact, our pipeline focuses on alternative splicing as well as the integration of genomic and transcriptomic data. We hypothesize that a portion of patients without a diagnosis for their neuromuscular disorder is explained by intronic variants having a regulatory role or affecting mRNA splicing and abundance. This multi-omics approach will make it possible to determine whether the variants have a functional impact. To do so, we performed RNA and DNA sequencing using muscle biopsies from four patients. Data was aligned and annotated with different pathogenicity scores. Splicing events are analyzed by SpliceAI and rMATS. The analysis of the differentially expressed genes was carried out by the LPEseq tool. CNVs and repeat expansion were analyzed with CNVkit and ExpansionHunter. Several in-house scripts filter and integrate RNA and DNA data. For now, a total of eight pathogenic variants are proposed for our patients, but further investigations are needed. The variants sought are rare and therefore require a coherent and efficient pipeline to facilitate their characterization. This project will have a significant benefit for patients by allowing them to obtain a diagnosis and thus have access to better clinical follow-up.

Une maladie est considérée comme étant rare si elle touche moins d’une personne sur 2000. Étant donné les connaissances limitées sur ces conditions médicales, les adultes atteints de maladies rares peinent à être diagnostiqués rapidement et à obtenir des traitements appropriés. Ces soins inadéquats leur occasionnent des difficultés importantes dans le milieu de la santé, leurs vies quotidiennes, leurs relations interpersonnelles ainsi que leurs carrières et leurs études. Plusieurs de ces difficultés peuvent être qualifiées de situations moralement problématiques selon l’éthique pragmatiste. L’éthique pragmatiste est une théorie en éthique qui reconnaît la place centrale de la moralité dans la vie humaine. Elle souligne l’importance existentielle de ces situations pour les personnes qui les vivent. Elle apprécie leur agentivité. Elle leur offre des outils pour mieux comprendre ces situations et les résoudre. Malgré la signification qu’ont ces situations pour les personnes qui les vivent, elles n’ont pas été étudiées précédemment. En parallèle, le concept de situation moralement problématique a seulement été décrit superficiellement dans la littérature. Pour répondre à ces lacunes dans la littérature, le projet de recherche décrit dans cette thèse avait quatre objectifs : (1) identifier des situations moralement problématiques vécues par les adultes atteints de maladies rares; (2) approfondir les situations moralement problématiques les plus significatives vécues par les adultes québécois atteints de maladies rares; (3) proposer un plan d’action de nature éthique qui soutient la résolution des trois situations moralement problématiques les plus significatives vécues par les adultes atteints de maladies rares; et (4) enrichir le concept de situation moralement problématique en précisant ses composantes. Pour répondre à ces objectifs, nous avons entrepris un projet de recherche-action participative compris d’étapes de recherche qualitatives. Nous avons formé le Groupe de travail sur l’éthique et les maladies rares pour nous appuyer dans la mise en œuvre du projet. Le groupe de travail était constitué de trois personnes atteintes de maladies rares, deux cliniciens-chercheurs, une représentante d’une association de patients, une assistante de recherche et un éthicien. Les étapes de recherche du projet étaient une revue de littérature, une collecte de témoignages sous la forme d’un sondage en ligne et le développement d’un plan d’action de nature éthique. Les membres du groupe de travail ont contribué au développement de ces étapes, à l’interprétation des résultats et à la rédaction des chapitres de résultats qui en découlent. Ces étapes de recherche révèlent que les adultes atteints de maladies rares vivent des situations moralement problématiques dans le milieu de la santé, la vie quotidienne, la carrière et les études ainsi que dans les interactions sociales et les relations interpersonnelles. Ces situations sont moralement problématiques parce qu’elles engendrent des tensions internes chez les personnes qui les vivent, contraignent leur agentivité et à l’occasion, les incitent à mobiliser des stratégies d’autonomisation pour les surmonter. Ces situations ont des causes et des répercussions affectives, elles évoluent et elles ont des impacts négatifs et positifs. Dans notre plan d’action de nature éthique, nous présentons des interventions prometteuses qui pourraient limiter l’émergence de ces situations dans le milieu de la santé. / A disease is considered rare if its prevalence is less than 1 in 2,000 people. Given the limited knowledge about these medical conditions, adults living with rare diseases struggle to be promptly diagnosed and receive appropriate treatment. This inadequacy in care causes them significant difficulties in the healthcare environment, their daily lives, their interpersonal relationships, and their careers and studies. Many of these difficulties can be qualified as morally problematic situations according to pragmatist ethics. Pragmatist ethics is a theory in ethics that recognizes the centrality of morality in human life. This theory underlines the existential importance of these situations for the people who experience them. It also appreciates their agency. Thus, it provides them with tools to better understand these situations and resolve them. Despite the significance that these situations have for those who experience them, they have not been studied previously. Moreover, the concept of the morally problematic situation has only been superficially described in the literature. To address these gaps in the literature, the research project described in this dissertation had four objectives: (1) to identify morally problematic situations experienced by adults living with rare diseases; (2) to understand in greater depth the most significant morally problematic situations experienced by adults living with rare diseases in the province of Québec; (3) to propose an ethics action plan that supports the resolution of the three most significant morally problematic situations experienced by adults living with rare diseases; and (4) to enrich the concept of the morally problematic situation by specifying its components. To meet these objectives, we undertook a participatory action research project that included qualitative research steps. We created the Ethics and Rare Diseases Working Group to support us in carrying out the project. The working group was made up of three individuals living with rare diseases, two clinician researchers, a representative of a patient association, a research assistant and an ethicist. The research stages of the project were a literature review, collecting testimonies through an online survey and the development of an ethics action plan. The members of the working group notably contributed to the development of these stages, the interpretation of the results, and the drafting of the chapters reporting these results. Our research reveals that adults with rare diseases experience morally problematic situations in the health environment, daily life, career and studies, and in social interactions and interpersonal relationships. These situations are morally problematic because they elicit internal tensions within the people who experience them, constrain their agency and, on occasion, prompt them to mobilize empowerment strategies to overcome them. These situations have causes and emotional repercussions, they evolve, and they have negative and positive impacts. In our ethical action plan, we present promising interventions that could limit the emergence of these situations in the health sector.

L'ancien site minier St. Lawrence Columbium abandonné en 1976 a exploité durant ses 15 années d'activité, la seule intrusion de nature carbonatique des Collines Montérégiennes pour sa richesse en minéraux carbonatés porteurs de niobium, d'éléments radioactifs et du groupe des terres rares. L'objectif principal de cette étude est de développer un modèle conceptuel de transport réactif du site qui vise à quantifier la mobilité et le devenir de ces éléments chimiques critiques pour l'environnement en utilisant dans un premier temps, le modèle numérique d'écoulement et de transport par éléments finis Flonet/TR2 afin de modéliser le système d'écoulement saturé en 2D. Par la suite, le modèle par volumes finis MIN3P simule le transport réactif en 1D et en 2D entre le parc à résidus et une des fosses du site. Également, une étude de sensibilité des paramètres d'écoulement et de transport par la méthode de Morris, est menée afin d'identifier les variables d'entrée les plus critiques. Les résultats de la simulation avec Flonet/TR2 permettent d'identifier tout d'abord un chemin préférentiel pour l'écoulement et le transport induit par un roc altéré en surface avec notamment des temps de résidences passant d'une dizaine d'années à plusieurs centaines d'année après 20 m sous le niveau de la nappe. Les simulations de transport réactif ont, quant à elles, révélée des concentrations en oxyde d'uranium qui demeurent en deçà des critères d'eau de résurgence contrairement au fluor et au sulfure d'hydrogène qui ont des concentrations maximales naturelles respectives de 5,0 mg/L et de 1,20x10⁻² mg/L. La capacité du socle rocheux à tamponner la variation de pH engendrée par la dissolution de minéraux soufrés tel que la sphalérite et la molybdénite, a également été constaté, variant entre 8,0 et 6,7 dans le temps. Les analyses de sensibilités montrent que d'une part, le système d'écoulement est significativement impacté par la variation saisonnière de la recharge au top du modèle ainsi que par l'hétérogénéité de la perméabilité du roc induisant des variations du temps de résidence de plusieurs dizaines d'années. D'autre part, la variation du taux de lixiviation des résidus, simulé par la modification des concentrations d'entrées, est la principale source de variation des concentrations de sortie pour le modèle numérique de transport réactif. / During its 15 years of operation, the former St. Lawrence Columbium mining site, abandoned in 1976, exploited the only carbonate intrusion in the Monteregian Hills for its wealth of carbonate minerals containing niobium, radioactive elements and rare earth elements. The main objective of this study is to develop a conceptual model of reactive transport that aims to quantify the mobility and fate of the chemical elements of highest environmental concern by first using the Flonet/TR2 finite element flow and transport model to simulate the saturated 2D flow domain. Subsequently, the MIN3P finite volume model is used to simulate reactive transport in 1D and 2D between the tailings facility and one of the pits on the site. A sensitivity study of the flow and transport parameters using the Morris method identifies the most critical input variables. The results of the Flonet/TR2 simulation showed a preferential pathway identified for flow and transport induced by uppermost layer of weathered rock with residence times ranging from around ten years to several hundred years down to 20 m below groundwater level. Reactive transport simulations showed uranium oxide concentrations below the criteria for resurgent water, in contrast to fluoride and hydrogen sulphide, which have maximum natural concentrations of 5,0 mg/L and 1.20x10⁻² mg/L, respectively. The simulations showed that bedrock was able to moderate the pH variation caused by the dissolution of sulphur minerals such as sphalerite and molybdenite was also observed, with a simulated pH between 8.0 and 6.7 over time. Sensitivity analyses show that the flow system is significantly influenced by the seasonal variation of recharge at the top of the model and by the heterogeneity of rock permeability, leading to variations in residence time of several decades. In addition, the variation in the residual leaching rate, simulated by the change in input concentrations, is the main source of variation in the output concentrations for the reactive transport numerical model.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est une maladie complexe à l’étiologie multifactorielle. Elle représente la forme la plus commune de cancer pédiatrique et malgré une augmentation significative du taux de survie des patients, près de 15% d’entre eux ne répondent pas aux traitements classiques et plus de 2/3 subissent les effets du traitement à long terme. Réduire ces chiffres passe par une meilleure compréhension des causes sous-jacentes de la LAL. À travers l’analyse des données de séquençage de nouvelle génération (SNG) de la cohorte QcALL du CHU Sainte-Justine, je me suis intéressé aux déterminants génomiques contribuant aux différents aspects de la LAL (prédispositions, développement/progression et rechutes). Dans un premier temps, j’ai développé un outil d’analyse (SNooPer) basé sur un algorithme d’apprentissage intégrant les données SNG normales et tumorales des patients, permettant d’identifier les mutations somatiques au sein de données à faible couverture (low-pass). Cet outil, couplé aux analyses prédictives in silico et aux validations fonctionnelles adéquates, nous a permis de caractériser les événements rares ou récurrents impliqués dans le processus leucémogène. En analysant les données de LALs pré-B, j’ai pu mettre en évidence une série de mutations drivers rares au niveau de gènes (ACD, DOT1L, HCFC1) qui n’avaient jamais été associés à la LAL. L’étude fonctionnelle de la mutation identifiée au niveau d’ACD, membre du complexe shelterin, a démontré qu’elle conduit à une réduction de l’apoptose et une augmentation de la taille des télomères. Outre l’intérêt de la découverte de ces nouveaux drivers, je souhaitais démontrer l’importance des mutations somatiques rares afin d'établir la spécificité interindividuelle, généralement sous-estimée, et d’identifier l’ensemble des fonctions cellulaires impliquées. Au cours de ces travaux, j'ai également mis en évidence de nouveaux évènements récurrents de la LAL à cellules T (LAL-T), en particulier au niveau de patients présentant un phénotype immature encore mal caractérisé. J'ai démontré l’influence d'une mutation dans le gène codant pour U2AF1, membre de la machinerie d’épissage (spliceosome), sur l’épissage de gènes d’intérêt et ainsi confirmer l’importance du dysfonctionnement de l’épissage dans le développement de la leucémie. J'ai également identifié deux suppresseurs de tumeurs portés par le chromosome X, MED12 et USP9X, qui n’avaient jamais été associés à la LAL-T auparavant et qui représentent un intérêt particulier étant donné le débalancement de l'incidence en fonction du sexe (ratio garçon:fille =1.22). Enfin, grâce à l’étude longitudinale de patients LAL-B ayant subi une ou plusieurs rechutes, j'ai analysé l'architecture et l'évolution clonales des tumeurs. J’ai ainsi identifié 2 profils évolutifs distincts gouvernant les rechutes précoces et tardives: d'un côté, une dynamique élevée alimentée par un dysfonctionnement des mécanismes de réparation de l'ADN et conduisant à l'émergence rapide de clones mieux adaptés – de l'autre, une dynamique réduite, quasi-inerte, suggérant l'échappement de cellules en dormance épargnée par la chimiothérapie. De manière générale, cette thèse a permis de contribuer à la caractérisation des déterminants génomiques qui constituent la variabilité inter- et intra-tumorale, participent au processus leucémogène et/ou aux mécanismes de résistance au traitement. Ces nouvelles connaissances contribueront à un raffinement de la stratification des patients et leur prise en charge personnalisée. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex disease with a multi-factorial etiology. It represents the most frequent pediatric cancer and despite a significant increase of survival rate, about 15% of the patients still do not respond to current treatment protocols and over 2/3 of survivors experience long-term treatment related side effects. To reduce these numbers, a better understanding of the underlying causes of ALL is needed. Through the analysis of next-generation sequencing (NGS) data obtained from the established Quebec cALL (QcALL) cohort of the Sainte-Justine hospital, I have been particularly concerned about the genomic determinants that contribute to different phases of ALL (predispositions, onset/progress and relapses). First, I developed an analysis tool (SNooPer) based on a machine learning algorithm integrating both normal and tumor NGS data of the patient to identify somatic mutations from low-pass sequencing. This tool, combined to in silico predictive analysis and to adequate functional validations, allowed us to characterize rare or recurrent events involved in the leukemogenesis process. Through the analysis of pre-B ALLs, I have been able to identify several rare driver genes which had never been associated to ALL before (ACD, DOT1L, HCFC1). The functional study of the identified mutation in ACD, a member of the shelterin complex, showed a concomitant lengthening of the telomeres and decreased apoptosis levels in leukemia cells. Besides the interest aroused by the discovery of these new drivers, I wanted to demonstrate the importance of low-frequency somatic events to establish the generally underestimated interindividual specificity and identify all cellular functions involved. During this work, I also identified new recurrent driver events in T-cell ALL (T-ALL), particularly among poorly characterized immature T-ALL patients. For example, I demonstrated the impact of a recurrent mutation in U2AF1, member of the spliceosome, on alternative splicing of cancer-relevant genes, further suggesting the importance of aberrant splicing in leukemogenesis. I also identified two new X-linked tumor suppressors, MED12 and USP9X, never associated to T-ALL before and obtained results supporting a potential role for these genes in the male-biased sex ratio observed in T-ALL (ratio male:female =1.22). Finally, through the longitudinal study of pre-B cALLs who suffered one or multiple relapses, I analyzed the clonal architecture and evolution of the tumors. I identified two distinct evolution patterns governing either early or late relapses: on one hand a highly dynamic pattern, sustained by a defect of DNA repair processes, illustrating the quick emergence of fitter clones - and on the other hand, a quasi-inert evolution pattern suggesting the escape from dormancy of neoplastic stem cells likely spared from initial cytoreductive therapy. Overall, this thesis contributed to the characterization of genomic determinants that constitute the inter- and intra-tumor variability, participate in leukemogenesis and/or in resistance mechanisms. This new knowledge will contribute to refine patient stratification and treatment.

Loin d’être des produits immatériels, les technologies de l’information et de la communication (TIC) ont un réel impact environnemental tout au long de leur cycle de vie. L’Éco-TIC est le point de rencontre entre le développement durable et les TIC. Le droit de l'Éco-TIC est l’ensemble des règles de droit régissant les rapports entre les technologies de l’information et le domaine environnemental. Ce mémoire a pour objectif d’examiner les normes juridiques, notamment en Europe et en Amérique du Nord, qui permettent de limiter l’impact environnemental des technologies de l’information lors des trois phases du cycle de vie des TIC. Tout d’abord, nous nous penchons sur l’étape de la conception des TIC. À cette étape, les réglementations en matière d’écoconception, l’utilisation des terres rares et l’interdiction de l’obsolescence programmée sont particulièrement pertinentes. Ensuite, nous examinons comment les entreprises tentent de réduire la consommation énergétique des TIC lors de la phase d’utilisation, notamment par le biais de la responsabilité sociétale de l’entreprise (RSE). Nous verrons également que les centres de données se multiplient afin de répondre à une demande toujours plus forte. Enfin, nous traitons de la fin de vie des TIC, phase pour laquelle l’Union européenne a créé des directives en matière de réutilisation, réduction et recyclage qui influent sur le plan international. / Information and communication technologies (ICT) are far from being intangible goods and do have an environmental impact during their entire life cycle. Green IT stands at the crossroads of sustainable development and ICT. Green IT law consists of a set of rules governing the relations between information technologies and environment. The purpose of this thesis is to investigate the European and North American legal standards regulating the environment impacts of ICT throughout the three phases of their life cycle. In the first part, the design phase of ICT is examined. At this stage, existing regulations on eco-design, the use of rare earth elements, and the interdiction of planned obsolescence are of particular relevance. The thesis then studies how companies are trying to reduce the use-phase energy consumption of ICT, notably through the Corporate Social Responsability. The issue of the multiplication of data centres, due to an ever-growing demand, is also discussed. In the end, the thesis considers the end-of-life phase of ICT and the directives created by the European Union that affect recycling and waste reduction management at an international level.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common of motor neuron diseases, affecting 4-6 individuals per 100,000 individuals worldwide. ALS is characterized by muscle weakness and atrophy caused by the degeneration of neurons located in the motor cortex, brain stem and spinal cord. This fatal disease generally has an adult onset and progresses over a three to five year period. While 10% of patients affected have a family history of the disease, 90% of cases do not and are considered sporadic. The finding of mutations in the zinc/copper superoxide dismutase gene (SOD1) gene 19 years ago in about 15-20% of familial ALS (FALS) patients and approximately 2% of overall cases developed the interest of identifying rare genetics variants causing the disease. The ALS research field experienced a rapid progression during the last four years as mutations in new genes have been identified. While mutations in some of those new genes have been clearly linked to ALS, the role of others is still questionable and so far has not been positively replicated in other populations. Importantly, a significant portion of cases still need to be genetically explained and, unfortunately, there is still no effective treatment to cure, attenuate or prevent the disease. The aim of this Ph.D research project was to identify new ALS mutated genes while analysing the causative role of other newly identified genes in a large familial and sporadic ALS cohort of different origins. The results presented here are categorized into three different sections. First, the contribution of FUS mutations to familial, sporadic and juvenile ALS is analysed. Specifically, new FUS mutations are reported in ALS cases and the proportions of variants present in the tested familial and sporadic ALS cohorts are assessed. In addition, a new mutation is reported in a juvenile ALS patient, and this interesting case is discussed. Second, new genetic avenues are explored for the SOD1 gene. Precisely, a new and complex SOD1 mutation is reported in a French ALS family. Moreover, the possibility that other ALS mutated genes influence SOD1 splicing events is evaluated. Third, the contribution of new candidate genes is evaluated. Precisely, the contribution of OPTN, SIGMAR1 and SORT1 genes to the ALS phenotype is assessed. Hopefully, our different findings combined with recent developments in genetics and molecular biology will permit a better understanding of the pathological mechanisms involved in the disease and will lead to the identification of the right targets in order to develop appropriate therapeutics for ALS patients.

Les structures magnétiques de deux familles de composés sont déterminées et discutées : (i) celles des hydrures RTXH (R = terre rare, T = métal de transition et X = Si, Ge) cristallisant dans la structure de type ZrCuSiAs et obtenus par insertion d’hydrogène dans les intermétalliques quadratiques de type CeFeSi. L’hydrogénation induit des transitions magnétiques variées engendrées par la compétition entre la dilatation anisotrope de la maille cristalline causée par l’absorption d’hydrogène et l’apparition de la liaison chimique R-H; (ii) celles des siliciures ternaires R6T1.67Si3 (R = Ce, Nd, Gd, Tb et T = Co, Ni) présentant des propriétés magnétocaloriques significatives autour de leur température de Curie, en particulier ceux à base de gadolinium Gd6T1.67Si3. Les composés à base de Ce, Nd et Tb présentent des comportements magnétiques originaux qui sont expliqués par la détermination de leurs structures magnétiques. La nature complexe de ces propriétés résulte en partie de la présence de deux sites magnétiques pour R et d’un désordre atomique de l’élément T dans la structure cristallographique. / Magnetic structures of two families of compounds are determined and discussed : (i) those of the hydrides RTXH (R = Rare earth, T = transition metal and X = Si, Ge) crystallizing in the ZrCuSiAs-type structure and obtained by hydrogen insertion in the intermetallics adopting the tetragonal CeFeSi-type structure. Hydrogenation induces various magnetic transitions governed by the competition between the anisotropic unit cell expansion linked to hydrogen absorption and the occurrence of the R-H chemical bonding ; (ii) those of the ternary silicides R6T1.67Si3 (R = Ce, Nd, Gd, Tb and T = Co, Ni) which show significant magnetocaloric properties around their Curie temperature, especially those based on gadolinium Gd6T1.67Si3. The compounds based on Ce, Nd and Tb present original magnetic behaviors which are explained by their magnetic structures determination. The origin of these complex properties results especially from the presence of two magnetic sites for R and from an atomic disorder of the T element in the crystallographic structure.