As doenças que comprometem o crescimento humano apresentam uma forte influência genética. O objetivo geral do projeto atual é desenvolver e aplicar a tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala para compreensão desses distúrbios de crescimento, com foco principal em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG), definida como criança com Escore-Z de comprimento e/ou peso ao nascimento menor ou igual a -2. PIG é uma condição heterogênea, que inclui como causa fatores maternos, placentários e fetal, dentre o qual, destacam-se as alterações genéticas. Crianças nascidas PIG e que não recuperaram seu déficit estatural espontaneamente nos primeiros anos de vida apresentam uma alta probabilidade de serem adultos baixos e costumam evoluir com quadros clínicos complexos, envolvendo retardo de crescimento persistente na vida pós-natal, dismorfismos, anomalias congênitas e distúrbios de desenvolvimento neuropsicomotor. Foi utilizada a tecnologia de sequenciamento Sure Select (Agilent Technologies, CA, USA) para estudar aproximadamente 390 genes escolhidos por pertencerem à via IGFs/IGF1R, principal eixo regulador hormonal do crescimento, genes sabidamente envolvidos em doenças associadas com distúrbio de crescimento, além de genes candidatos identificados em estudos prévios do laboratório, associados à regulação do crescimento, em um grande número de pacientes. Foram sequenciados 80 pacientes, obtendo uma cobertura média de 354 vezes e com mais de 99% da região alvo com cobertura > 10 reads. Nestas amostras foram identificadas 58 variantes, 18 consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 19 pacientes, 32 de significado incerto, 7 provavelmente benigna e 1 provavelmente patogênica para condição não associada a distúrbio de crescimento (\"achado acidental\"). Dentre as variantes consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas houve uma grande heterogeneidade entre os genes, sendo identificadas variantes nos genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL e deleção 22q11. Podemos concluir que a técnica de sequenciamento paralelo em larga escala de genes alvo é eficiente em estabelecer o diagnóstico molecular de crianças nascidas PIG. Foi possível identificar a etiologia genética em 23,75% da casuística estudada, em sua maior parte, de pacientes com síndromes reconhecidas clinicamente. Contudo, defeitos no sistema IGFs/IGF1R não foram frequentes nesta condição / Diseases affecting human growth are most likely caused by genetic factors. The main goal of this project is to apply the technology of massive parallel sequencing to comprehend growth disturbs in children born small for gestational age (SGA), known as the children with Z-score of height and/or weight at birth less or equal -2. SGA is a heterogeneous condition, and as its causes we can find maternal, placental and fetal factors, of which, the most important are the genetic alterations. Children born SGA that do not have catch-up growth spontaneously up to the second year of life may remain with short stature when adults and they usually present other clinical features, such as dimorphisms, congenital anomalies and neuropsychomotor developmental delay. We used the Sure Select technology (Agilent Technologies, CA, USA) to study approximately 390 genes chosen by participate of the IGFs/IGF1R system, or genes already associated with growth disorders, or candidate genes found in previous studies of aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) or exome sequencing. We sequenced 80 patients, and had a mean coverage of 354x, with more than 99% of the target region with > 10 reads. We found 58 variants, 18 classified as pathogenic or probably pathogenic in 19 patients, 32 variants of unknown significance and 7 probably benign and 1 probably pathogenic for a condition non associated to short stature (``incidental finding``) Among the probably pathogenic and pathogenic we found a great heterogeneity in genes, with variants identified in 10 different genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL and a 22q11 deletion. In conclusion, the technique of targeted gene panel sequencing is a useful tool to establish the molecular diagnose in children SGA. We could identify the molecular cause in 23.75% of the casuistic, mostly patients with clinically recognized syndromes. However, variants at IGFs/IGF1R system are not frequently associated with the studied condition

Objetivos: Avaliar a estatura final, mineralização e marcadores de mineralização óssea de adultos com síndrome nefrótica (SN) idiopática corticossensível na infância e adolescência e analisar a influência da doença, suas comorbidades e do alvo de estatura no crescimento e mineralização destes pacientes. Casuística: Avaliamos a estatura final de 60 pacientes (41 masculinos e 19 femininos) com idade mínima de dezenove anos ou desenvolvimento genital P4G4 nos masculinos e menarca nos femininos portadores de SN corticossensível na infância e adolescência. Realizamos a densitometria óssea (DMO=g/cm2) em 26 destes pacientes e em 35 controles, com análise concomitante dos níveis séricos de 25 OH vitamina D3 (25(OH)D), Paratormônio (PTH), telopéptido carboxiterminal do colágeno tipo 1( (CTx), Propeptídeo Aminoterminal do Colágeno Tipo I (P1NP) e Osteocalcina (OC) Resultados: A idade média inicial dos 60 pacientes foi de 5a3m e final de 20a5m, com acompanhamento médio de 15a2m. A dose média de prednisona utilizada foi de 1264 mg/kg. O Zscore médio da estatura inicial (-0,60; SD: 1,0) e final (0,64; SD: 0,92), não diferiu significativamente (Teste T: p=0,72) entre si. O Zscore estatura na idade adulta se correlacionou significativamente apenas com o Zscore estatura inicial e com o Zscore alvo de estatura. Seis pacientes atingiram Zscore estatura < -2 na idade adulta e este achado demonstrou forte correlação com o Zscore estatura inicial e com o Zscore alvo de estatura. A DMO e Zscore DMO de L1L4, Cabeça do fêmur e do Fêmur total dos pacientes e controles não diferiram significativamente. 6 pacientes e 2 controles apresentaram Zscore DMO < -2 (massa óssea reduzida) enquanto 2 pacientes e 1 controle demonstraram , Zscore DMO < -2,5 (osteoporose). Pacientes com massa óssea reduzida receberam 2189 mg/kg de prednisona durante 13 anos e aqueles com osteoporose, 2510 mg/kg durante 14 anos. Estes valores, comparados com aqueles de pacientes com massa óssea normal, mostraram significância estatística (p=0,01). Não houve correlação significativa entre as demais variáveis analisadas e a DMO. Os marcadores 25(OH)D, PTH, CTx, P1NP e OC dos pacientes e controles não diferiram significativamente. Quando analisados em relação à doença e suas comorbidades, DMO e estatura final não apresentaram significação estatística. Conclusões: 1. Os valores de Zscore estatura inicial e final se correlacionaram fortemente com o alvo de estatura. 2. Não houve associação entre as características clinicas da doença e a aquisição do alvo de estatura, neste grupo de pacientes. 3. A massa óssea e os marcadores de mineralização dos pacientes não diferiram quando comparados aos controles. 4. Os 6 pacientes com massa óssea reduzida (2 com osteoporose) utilizaram dose total e tempo de uso da prednisona significativamente maior que aqueles com massa óssea adequada 5. Não houve correlação entre os níveis séricos dos marcadores de mineralização óssea e a doença e suas comorbidades, a estatura final e a DMO dos pacientes adultos com SN na infância e adolescência / Objectives: The aim of the present study was to evaluate the final height, bone mineral density (BMD) and bone mineralization markers of adults with steroid responsive Idiopathic Nephrotic Syndrome (NS) in childhood and adolescence and to examine the influence of the disease, its co-morbidities and the patients\' target height in the final height and mineralization results. Patients and Methods: We have analyzed initial and final anthropometric data of 60 patients (41 male and 19 females) and / or their records, with a minimum age of nineteen years or fully developed pubertal status (P4G4 in males and menarche in females). BMD (g/cm2) was evaluated in 26 patients and in 35 controls, with a concomitant analysis, of serum levels of 25-OH Vitamin D (25(OH)D), Parathyroid Hormone (PTH); C-terminal telopeptide of type I collagen (CTx) and aminoterminal propeptide of type 1 procollagen (P1NP) and Osteocalcin (OC) Results: Mean age at first consultation was 5.3 years (SD: 2.4 yrs) and at last consultation was 20.4 yrs (SD: 3.0 yrs). The mean cumulative dose of prednisone was 1254 mg/kg (SD: 831.39 mg/kg). The mean initial height SDS was -0.60; (SD: 1.0) the final height SDS was -0.64; (SD: 0.92), (t-test: p=0.72). The final height SDS showed correlated significantly only with the initial height SDS and the target height SDS. Six patients achieved a final height SDS <-2 and this finding showed a strong correlation to the initial height SDS and to the target height SDS in the male patients. The patients\' and control subjects L1L4 head of the femur and the total femur BMD and BMD SDS did not differ significantly. 6 patients and 2 control subjects showed a BMD SDS <-2 (low bone mass) while 2 patients and 1 control subjects showed a BMD SDS <-2.5 (osteoporosis). Patients with BMD SDS <-2 received 2189 mg / kg of prednisone over 13 years while those with a BMD SDS <-2.5 received 2510 mg / kg prednisone for 14 years (p = 0.01 vs BMD SDS -2 ). No other studied variable correlated significantly with BMD. The studied bone biomarkers showed similar results in patients and control subjects without a significant correlation with disease activity, co-morbidities, and BMD or height parameters. Conclusion: 1. the initial and final height SDS were strongly correlated to the height target. 2. INS and its co-morbidities did not prevent the patients to reach their target height 3. The patients\' BMD and bone mineralization markers did not differ when compared to controls. 4. The 6 patients with low bone mass (2 with osteoporosis) used a total dose of prednisone for a longer period of time in relation to those with an adequate BMD 5. There was no correlation between bone mineralization markers, disease activity and its co-morbidities, final height and BMD of adult patients with INS in childhood and adolescence

Introdução: Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) apresentam maior risco de permanecerem com baixa estatura na vida adulta. Os fatores de crescimento insulino-símile tipo 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2) são os principais fatores endócrinos determinantes do crescimento fetal. A maioria das ações conhecidas do IGF-1 e 2 é mediada via um receptor tirosina quinase, conhecido como IGF-1R. Recentemente, a insensibilidade ao IGF-1 foi identificada como uma das causas de retardo de crescimento em crianças nascidas PIG que não apresentaram recuperação espontânea do crescimento na vida pós-natal. Crianças afetadas apresentavam níveis elevados de IGF-1, IGFBP-3 além de microcefalia. O papel de defeitos pósreceptor na sinalização do IGF-1 como causa de retardo de crescimento pré e pós-natal ainda não foi investigado. Objetivo: Analisar in vitro a ação do IGF-1 em fibroblastos de crianças nascidas PIG. Material e métodos: Desenvolvemos cultura de fibroblastos de 2 controles (C1 e C2) e de 4 pacientes nascidos PIG (SGA1, SGA2, SGA3 e SGA4) com suspeita de insensibilidade ao IGF-1 por ausência de recuperação do crescimento na vida pós natal, resposta insatisfatória ao tratamento com hGH apesar de níveis normais/elevados de IGF-1. Foi confirmado do ponto de vista molecular que um dos pacientes (SGA1) apresenta Síndrome de Sílver- Russell com perda da metilação do alelo paterno da região ICR1 (imprinting center region 1) importante para a expressão do IGF-2. Defeitos no gene do IGF1 e IGF1R foram afastados por sequenciamento direto. As ações do IGF- 1 foram determinadas por ensaios de proliferação, análise da produção de IGFPB-3 em meio de cultura e estudos de fosforilação de proteínas da via de sinalização do IGF-1 em fibroblastos (AKT e ERK). Resultados: As linhagens SGA1, SGA2 e SGA3 proliferaram respectivamente 31%, 60% e 78% a menos sob estímulo de IGF-1 em relação ás linhagens controles. Já a linhagem SGA4 apresentou comportamento semelhante ás linhagens controles. No estudo da expressão do RNAm do IGF1R por PCR em tempo real, não foi observada diferença significativa na expressão do IGF1R nas diversas linhagens PIG em relação aos controles, assim como o conteúdo total da proteína IGF-1R. Em relação á ativação da via MAPK, todas as linhagens dos pacientes PIGs apresentaram menor fosforilação ERK1/2 basal e após estímulo com IGF-1, quando comparadas com as linhagens controles (p < 0.001) apesar do conteúdo total de ERK1/2 ser semelhante. Já em relação a ativação da via PI3K, as linhagens SGA1, SGA2, SGA3 e SGA4 não diferiram significantemente em relação aos fibroblastos controles quanto à ativação de AKT pelo IGF-1. O conteúdo total de AKT também foi semelhante em todas as linhagens estudadas. O estudo da expressão de IGFBP3 mostrou um aumento da expressão deste peptídeo na linhagem de fibroblastos do paciente SGA1 (14X). O conteúdo de IGFBP-3 intracelular não sofreu alteração, porém comprovamos que a linhagem SGA1 secretava 2x mais IGFBP-3 para o meio de cultura. Apesar de apresentarem estrutura, expressão e conteúdo de IGF1R normais, essas mesmas 3 linhagens celulares que apresentaram menor proliferação também apresentaram diminuição na fosforilação de ERK após tratamento com IGF-1. Mesmo sob o estímulo com desIGF-1 (um análogo do IGF-1 com baixa afinidade por IGFBPs mas que preserva sua capacidade de ativar o receptor IGF-1R) a ativação de ERK e a proliferação celular se manteve abaixo dos das linhagens controles. O estudo do conteúdo total de GRB10 foi semelhante em todas as linhagens celulares. Conclusão: Três dos 4 pacientes PIG estudados apresentaram insensibilidade pós-receptor ao IGF-1. A linhagem celular SGA1, obtida de um paciente com hipometilação do ICR1 11p15 causando SSR, demonstramos um aumento da expressão e secreção de IGFBP-3, o qual não se mostrou responsável por inibir a ação do IGF-1 nestes fibroblastos. Novos estudos devem ser desenvolvidos para identificar o defeito molecular responsável pela insensibilidade ao IGF-1 a nível pósreceptor observada nestes pacientes. / Introduction: Children born small for gestational age (SGA) have a higher risk of staying with short stature in adulthood. The insulin-like growth factors (IGF-1 and IGF-2) are the main endocrine factor determining fetal growth. Most of the known actions of IGFs are mediated by IGF-1R, a tyrosine kinase receptor. Recently, the IGF-1 insensitivity was identified causing growth retardation in children born SGA who who did not present spontaneous catch-up growth in postnatal life. Affected children had elevated IGF-1 and IGFBP-3 levels in addition to microcephaly. The role of post receptor defects in IGF-1 signaling on the deficit of growth is still unclear. Objective: To assess IGF-1 action and signaling in vitro in fibroblasts from SGA children. Methods: Fibroblasts cell cultures were developed from 2 controls (C1 and C2) and 4 patients with pre- and post-natal growth retardation (SGA1, SGA2, SGA3 and SGA4). IGF-1 insensitivity was demonstrated by severe pre and postnatal growth impairment without any evident cause, IGF1 SDS > 0 and poor growth response during high doses of hGH treatment. Three SGA patients presented microcephaly. Defects in the gene of the IGF1 and IGF1R were excluded by direct sequencing. One patient (SGA1) presents the Silver- Russell syndrome (SRS) with loss of methylation of the paternal allele in the ICR1 (imprinting center region 1) chromosome 11p15, important for IGF-2 expression. IGF-1 action was assessed by cell proliferation by colorimetric assay. IGF-1 signaling was assessed by AKT and ERK phosphorylation after IGF-1 stimulation through SDS-PAGE of intracellular extract followed by immunoblotting with specific antibodies. The expression of IGF1R and IGFBP3 gene was determined by Real-time quantitative PCR and the levels of the IGF-1R and IGBP-3 protein by direct immunoblotting. Results: The SGA1, SGA2 and SGA3 cell lines proliferated 31%, 60% and 78% less under IGF-1 stimulation in comparison of controls fibroblasts, respectively. The expression of IGF1R mRNA and the level of total amount of IGF-1R protein were similar in all SGA and control cell lines. Despite normal IGF-1R structure and quantity, the same 3 SGA cell lines that presented low proliferation response also had 50 to 85% lower ERK phosphorylation after IGF-1 treatment (p <0.001), although the similar total content of ERK1/2. In relation to PI3K pathway activation, all SGA cell cultures presented normal AKT phosphorilation. Fibroblasts from the SGA1 patient presented a 14x increase in IGFBP3 mRNA and 2x more IGFBP-3 secretion to culture serum medium. Treatment with desIGF-1, an IGF-1 analogue with low affinity for IGFBPs although retains its ability to activate the IGF-1R, did not recover cell proliferation or ERK phosphorylation. All cell lines presented similar amount of GRB10 protein Conclusion: Three of 4 SGA patients showed evidence of post-receptor IGF-1 insensitivity. The cell line SGA1, obtained from a SRS patient with ICR1 hypomethylation, showed increased expression and secretion of IGFBP-3, which was not directly responsible for inhibition in IGF- 1 action. Further studies should be developed to identify the molecular cause of IGF-1 post-receptor insensitivity observed in our patients.

This work is focused on the evaluation and verification of the criteria of success foster care on the basis of their own experience. Affects the overall trend of the development of the child in the context of the family and the wider society. The key theme of this study is, above all, approach the importance and advantages of foster care, or clarify so much discussed questions of education of children in substitute family environment in terms of celospolečenského scale. To achieve the desired outcome here were used not only to their own knowledge and experience, which are processed in the individual kasuistikách, but also the conclusions of the expert examination of pedagogical-psychological counseling and specially-educational centre. The thesis has been processed on the basis of personal long- standing observation and study the behaviour of children in foster care, which are pursued and carried out directly in the family of the author thesis. Total of pattern 8 children, which over time have been adopted into the family of the author, and this was how the children of different sexes, different ethnic origin, different state of health and, not least, of the individual and the sibling group. For all of these children have been possible directly in practice to monitor their development and progress,...

Introdução: Polimorfismos na região promotora dos genes da insulina, IGF2 e IGF1 podem estar relacionados a uma diminuição da expressão desses genes na vida fetal que, por sua vez, pode causar restrição do crescimento intra-uterino e maior risco de hipospádia. Na vida pós-natal, perda completa ou parcial da expressão desses genes pode resultar em ausência de recuperação estatural e menores concentrações séricas de IGF1 na criança, além de um maior risco de diabetes melito tipo 2 e síndrome de resistência à insulina no adulto. Objetivos: Analisar em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG) com ou sem recuperação estatural (RE): 1) a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos VNTR-INS e das repetições CA do gene IGF1; 2) a região promotora P4 do gene IGF2; 3) a influência do VNTR INS e das repetições CA do gene IGF1 na sensibilidade à insulina e nas concentrações séricas de IGF1, respectivamente. Pacientes: Foram estudados 142 indivíduos nascidos PIG com (n= 66) e sem recuperação (n= 76) estatural selecionados de três diferentes centros (HC-FMUSP, Santa Casa de São Paulo e HC-UFPR) e um grupo controle constituído de 297 indivíduos nascidos adequados para idade gestacional (AIG). Métodos: Extração de DNA genômico; amplificação por PCR das regiões contendo os polimorfismos VNTR INS e repetições CA do IGF1 e da região promotora P4; digestão por enzima de restrição; software Genescan; seqüenciamento automático; avaliação bioquímica e hormonal da glicemia, insulina e IGF1, extração de RNA, PCR em tempo real e análise estatística com SPSS 13.0 (Statistical Package fo Social Sciences). Resultados: A média do Z-altura, Z-IMC (índice de massa corpórea), Z-altura paterno e ZEA (estatura alvo) foram maiores nas crianças PIG que tiveram recuperação estatural, com o Z-PC (perímetro cefálico) maior nas crianças sem recuperação estatural. O Z-IGF1 sérico foi significantemente mais elevado em crianças que apresentaram RE (p<0,05). A distribuição e genotipica das repetições CA do gene IGF1 e do VNTR INS foi semelhante estatisticamente entre os grupos AIG e PIG, e entre os PIG com e sem RE; não foi observada associação entre esse polimorfismo e as variáveis clínicas e laboratoriais do estudo. O estudo da região promotora P4 do gene IGF2 identificou um novo polimorfismo de 9-12 repetições C na posição -1982, antes do sítio de início de transcrição do exon 2, e este apresentou distribuição semelhante entre os grupos PIG e AIG. Foi identificada também uma troca C/T em heterozigose no nono nucleotídeo do alelo 11C em quatro crianças nascidas PIG. Contudo, a quantificação da expressão do gene IGF2 em duas dessas crianças não demonstrou perda da expressão desse gene. Conclusões: Não observamos influência dos polimorfismos acima descritos no crescimento pré e pós-natal, na presença de resistência à insulina, nem em concentrações séricas de IGF1 dos indivíduos nascidos PIG. Identificamos uma nova variante na região promotora P4 do gene IGF2, contudo estudos preliminares não demonstraram influência desse polimorfismo sobre o crescimento intra-uterino. / Introduction: Polymorphisms in the promoter region of insulin (INS), IGF2 and IGF1 genes may decrease their expression during fetal life and afterward could be related to intra-uterine fetal growth retardation and greater risk of hypospadia development. In post-natal life, decreased expression of these genes can result in lack of stature recovery and in lower IGF1 serum levels in children, as well as in higher risk for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome in adults. Objectives: The aims of the present study were: (1) to analyze the allelic and the genotypic frequency of the insulin (INS) gene variable number of tandem repeats (VNTR) and the IGF1 gene CA repeats; (2) to analyze the P4 promoter region of IGF2 gene (3) to test the contribution of INS VNTR, IGF1 gene CA repeats on insulin sensitivity and IGF1 serum levels in children born SGA with and without catch up, respectively. Patients: We studied 142 individuals born SGA with catch up (n = 66) and without catch up (n = 76) selected from three different centers (HCFMUSP, Santa Casa de Sao Paulo and HC-UFPR). The control group consisted of 297 children born appropriate for gestational age (AGA). Methods: Extraction of genomic DNA, PCR-amplification of the VNTR of insulin gene, CA repeats of IGF1 and IGF2 gene P4 promoter region; restriction analysis; Genescan software; automatic sequencing. Blood measurements of serum level of glucose, insulin and IGF1. Statistical analysis (Statistical Package for Social Sciences software). Results: Regarding birth parameters, the average of Z-height, Z-BMI (body mass index) and Z-height paternal and Z- EA (target height) were higher in children born SGA who had catch up. Interestingly, we observed that the Z-PC was higher in children born SGA without catch up. In addition, the Z-IGF1 serum levels were significantly higher in children who had catch up (p <0.05). The molecular analysis of IGF1 gene CA repeats and of INS gene VNTR locus did not show a statistically significant difference in the allelic and genotypic distribution of these polymorphisms between adequate for gestational age (AGA) and SGA groups nor between SGA with and without catch up. Similarly, we have not found an association of these polymorphisms with clinical or laboratory variables of this study. A novel polymorphism in the P4 promoter region of the IGF2 gene was identified. It was characterized by cytosine repeats (9-12) at position -1982 before transcription initiation site of exon 2 of IGF2 gene. Yet, we have identified a heterozygous substitution of cytosine for thymine at the nucleotide position 9 in the allele 11C in four children born SGA. This change was also absent in the control population. Quantization of IGF2 gene expression in two of these children did show loss of expression of this gene in patients carrying the variant 9C/T. Conclusions: We have not observed an association of the above described polymorphisms with pre and post natal growth, or with the occurrence of insulin resistance in individuals born SGA. IGF-1 levels did not seem to be associated with the polymorphisms either. A new variant in the P4 promoter region of IGF2 gene was identified, however preliminary studies showed no influence on intra-uterine growth.

Fetal Alcohol Syndrome (FAS) is a preventable cause of mental retardation and is the severest category within Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD). As gestational alcohol exposure affects fetal cognitive functioning, children with FAS present with intellectual deficits. Unfortunately FASD prevalence rates are increasing amongst infants and school-going children. The main goal of this study was to compare the neurodevelopmental subscales of infants diagnosed with FAS, Partial FAS and non- FAS. Seventy-four infants with confirmed FAS, Partial FAS or Non- FAS diagnoses were assessed using the Griffiths Mental Developmental Scale. Development assessed at 7-12 and 17-29 months of age showed that, regardless of a FAS, PFAS or Non-FAS diagnosis, all infants performed weaker at their assessment at 17-29 months. The Subscales significantly affected included Personal-Social, Eye- Hand Coordination and Performance. The infants with FAS and PFAS displayed the most marked developmental delays. From this study it can be concluded that there are definite neurodevelopmental profiles for infant's diagnosed with FAS, PFAS and/or Non-FAS, highlighting the significant impact of prenatal alcohol exposure on various aspects of infant development. / Social work / M.Diac.

Denna studie undersöker om/hur genusmönster produceras i det verbala språket inom musikundervisning, ledd av musikterapeut, i grundsärskolans träningsinriktning. Undersökningen utgår från forskningsfynd gällande pedagogers reproducerande av genusmönster inom området skola och förskola och ämnar undersöka de av dessa fynd som faller inom ramen för den verbala kommunikationen inom kontexten musikundervisning i grundsärskolans träningsinriktning. Fem lektioner i fem klasser/grupper fördelade på tre musikterapeuter har studerats. Sammanlagt 23 elever, 9 flickor och 14 pojkar finns med i materialet. Lektionerna filmades och utskrifter av lektionerna skrevs, utifrån vilka analysen gjordes. Resultatet indikerar att samma genusmönster som observerats i tidigare forskning gällande förskola och grundskola endast observeras i enstaka delar av materialet samt att vissa genusmönster försvinner och andra förändras vilket indikerar att elever inom ramen för musikundervisning i grundsärskolans träningsinriktning befinner sig i en annorlunda kontext vad gäller genus än barn i förskola och grundskola. / This study investigates how gender is reproduced concerning verbal communication within music lessons led by music therapists in compulsory school for children with severe learning impairments. The study is based on earlier research regarding teachers reproduction of gender patterns within pree school and compulsory school, and aims to examine whether similar productions of gender patterns can be foundconcerning verbal communication in the context of compulsory school for children with severe learning impairments. Five lessons in five classes/groups conducted by three music therapists were included in the material. 23 pupils, 9 girls and 14 boys participated. The lessons were video recorded and transcripts were made of each lesson out of which the analyses were made. The result suggests that patterns similar to those observed in earlier research could only be observed in small parts of the material and that some of the gender patterns are not visible and others are different which suggests that pupils within the music education in compulsory school for children with severe learning impairments are situated in a different context regarding gender than children in preschool and compulsory school.

My work is focused on perceive reality through autistic view and their subjective perception. Part one consists and explains of basic terms of autism spectrum disorders problems. Part two is methodology. It consists of a study which tries to answer research questions. Two techniques are used interview and observation. Respondents are split in two groups in first group are children, which responded themselves, in second group responded parents of children as they were not able to respond themselves. Part three provides work summary, processing the results of the research. It highlights the most important areas of the entire research. Those are analyzed and completed by relevant literature.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:44:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5134.pdf: 3904591 bytes, checksum: 196f7357f34d96d134a0ae6d9483aa8f (MD5) Previous issue date: 2013-03-05 / The literature has pointed to an increase in the incidence of children with visual impairments associated with neurological disorders and other disabilities, but the educational implications of the association of such impediments is considered a minor theme in the training of special education teachers. The present study aimed to develop and evaluate a collaborative consultation program in the field of visual impairment with a team of professionals of a special school for students with intellectual disabilities. The participants were the research/consultant, five teachers, two class assistants, a speech therapist, a physical therapist, a psychologist and an occupational therapist, plus 46 students with ages between 7 and 37 years. The study was carried out in three stages: preliminary step of conducting ethical procedures; Study-1, the diagnosis of institutional conditions; and Study-2, the intervention. The latter involved: a) theoretical training of 35 hours of lessons; b) practice based on case studies based on the development of a visual evaluation process of students, with the purpose of raising subsidies for educational planning and to apply the theoretical knowledge in practice; and c) final evaluation of the consultation/training program. The results of student s characterization showed that 30.4% were diagnosed with cerebral palsy; 30.4% with intellectual disabilities; 19.6% with Down syndrome, and 19.6% with other diagnoses. 83% of the students have already been through ophthalmological inspection with an average age of 4.2 years in first query. Two students were diagnosed with optic nerve atrophy and congenital cataracts, which was not reported by the parents to the school. As for the observation of visual difficulties, the parents have made 11 references, whereas the professionals made only 3. The results of the evaluation process of visual changes, duly complemented by medical information, were: 16 students (34.8%) showed no detected changes; 20 (43.5%) with minor changes (strabismus, refraction errors); 3 (6.5%) with visual impairment of ocular origin; 3 (6.5%) with cortical visual impairment; 1 (2.1%) with ocular and cortical visual impairment; and 3 (6.5%) with suspicion of visual impairment. The visual impairment was predominant among the cases of cerebral palsy. The case studies resulted in referrals to ophthalmological consultations, guidance to parents, propositions of pedagogical strategies, in addition the adjustment of materials and environment. The results concerning the evaluation of the collaborative consultation program showed that it was satisfactory regarding the professional development of the consultant and the consultees and regarding the possibilities of solving the addressed problem. The study highlights the need of ophthalmic and visual development assessment among students with intellectual and multiple disabilities and emphasizes the importance of collaborative practice between specialists, family and school professionals to an understanding of the problem of a student with visual impairment associated with intellectual or multiple disabilities. In addition, it suggests the need of a support network for teachers of special education, of generalist formation, what also includes teachers specialized in the visual impairment area, as well as other professionals with technical knowledge. / A literatura tem apontado um aumento na incidência de crianças com deficiência visual associada a distúrbios neurológicos e a outras deficiências, sendo as implicações educacionais da associação desses impedimentos um tema pouco considerado na formação dos professores de educação especial. O presente estudo teve como objetivo desenvolver e avaliar um programa de consultoria colaborativa na área da deficiência visual junto a uma equipe de profissionais de uma escola especial para alunos com deficiência intelectual. Foram participantes o pesquisador/consultor, cinco professoras, duas auxiliares de classe, uma fonoaudióloga, uma fisioterapeuta, uma psicóloga e uma terapeuta ocupacional, além de 46 alunos, de 7 a 37 anos. O estudo foi desenvolvido em três etapas, a saber: Etapa Preliminar de condução dos procedimentos éticos; Estudo 1, do diagnóstico das condições institucionais; e Estudo 2 da intervenção. Esta última envolveu: a) formação teórica de 35 horas/aula; b) parte prática baseada em estudos de casos através do desenvolvimento de um processo de avaliação visual dos alunos com a finalidade de levantar subsídios para o planejamento pedagógico e de aplicar na prática os conhecimentos teóricos; e c) avaliação final do programa através de análise de conhecimentos pré e pós-programa, entrevista e avaliação quantitativa pelos profissionais. Os resultados de caracterização dos alunos mostraram 30,4% com diagnóstico de paralisia cerebral; 30,4% com deficiência intelectual; 19,6% com síndrome de Down, e, 19,6% com outros diagnósticos. Haviam realizado consulta oftalmológica, 83,0% dos alunos, com uma média de idade da primeira consulta de 4,2 anos. Dois alunos tiveram diagnóstico de atrofia de nervo óptico e um de catarata congênita, que não foi comunicada pelos pais à escola. Quanto à observação de dificuldades visuais os pais fizeram 11 referências, enquanto os profissionais apenas três. Os resultados da avaliação das alterações visuais dos alunos complementada por informações médicas identificaram: 16 alunos (34,8%) sem alterações detectadas; 20 (43,5%) com alterações leves (estrabismo, erros de refração); três (6,5%) de deficiência visual de origem ocular; três (6,5%) de deficiência visual cortical; um (2,1%) com deficiência visual ocular e cortical; e três (6,5%) com suspeita de deficiência visual. A deficiência visual foi predominante entre os casos de paralisia cerebral. Os estudos de casos resultaram em encaminhamentos para consultas oftalmológicas, orientação aos pais, proposição de estratégias pedagógicas além de adaptação de materiais e ambiente. Os resultados quanto à avaliação do programa de consultoria colaborativa mostraram que foram satisfatórios do ponto de vista do desenvolvimento profissional, de ambas as partes, consultor e consultantes, e quanto às possibilidades de resolução da problemática abordada. O estudo destaca a necessidade da avaliação oftalmológica e do desenvolvimento visual entre alunos com deficiência intelectual e múltipla, e enfatiza a relevância da prática colaborativa entre especialistas, profissionais da escola e família para a compreensão da problemática do aluno com deficiência visual associada à deficiência intelectual ou múltipla. Além disso, sugere a necessidade de uma rede de apoio para os professores de educação especial, de formação, generalista, que inclui também professores especializados na área da deficiência visual, assim como outros profissionais com conhecimentos técnicos.

Introdução: Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) apresentam maior risco de permanecerem com baixa estatura na vida adulta. Os fatores de crescimento insulino-símile tipo 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2) são os principais fatores endócrinos determinantes do crescimento fetal. A maioria das ações conhecidas do IGF-1 e 2 é mediada via um receptor tirosina quinase, conhecido como IGF-1R. Recentemente, a insensibilidade ao IGF-1 foi identificada como uma das causas de retardo de crescimento em crianças nascidas PIG que não apresentaram recuperação espontânea do crescimento na vida pós-natal. Crianças afetadas apresentavam níveis elevados de IGF-1, IGFBP-3 além de microcefalia. O papel de defeitos pósreceptor na sinalização do IGF-1 como causa de retardo de crescimento pré e pós-natal ainda não foi investigado. Objetivo: Analisar in vitro a ação do IGF-1 em fibroblastos de crianças nascidas PIG. Material e métodos: Desenvolvemos cultura de fibroblastos de 2 controles (C1 e C2) e de 4 pacientes nascidos PIG (SGA1, SGA2, SGA3 e SGA4) com suspeita de insensibilidade ao IGF-1 por ausência de recuperação do crescimento na vida pós natal, resposta insatisfatória ao tratamento com hGH apesar de níveis normais/elevados de IGF-1. Foi confirmado do ponto de vista molecular que um dos pacientes (SGA1) apresenta Síndrome de Sílver- Russell com perda da metilação do alelo paterno da região ICR1 (imprinting center region 1) importante para a expressão do IGF-2. Defeitos no gene do IGF1 e IGF1R foram afastados por sequenciamento direto. As ações do IGF- 1 foram determinadas por ensaios de proliferação, análise da produção de IGFPB-3 em meio de cultura e estudos de fosforilação de proteínas da via de sinalização do IGF-1 em fibroblastos (AKT e ERK). Resultados: As linhagens SGA1, SGA2 e SGA3 proliferaram respectivamente 31%, 60% e 78% a menos sob estímulo de IGF-1 em relação ás linhagens controles. Já a linhagem SGA4 apresentou comportamento semelhante ás linhagens controles. No estudo da expressão do RNAm do IGF1R por PCR em tempo real, não foi observada diferença significativa na expressão do IGF1R nas diversas linhagens PIG em relação aos controles, assim como o conteúdo total da proteína IGF-1R. Em relação á ativação da via MAPK, todas as linhagens dos pacientes PIGs apresentaram menor fosforilação ERK1/2 basal e após estímulo com IGF-1, quando comparadas com as linhagens controles (p < 0.001) apesar do conteúdo total de ERK1/2 ser semelhante. Já em relação a ativação da via PI3K, as linhagens SGA1, SGA2, SGA3 e SGA4 não diferiram significantemente em relação aos fibroblastos controles quanto à ativação de AKT pelo IGF-1. O conteúdo total de AKT também foi semelhante em todas as linhagens estudadas. O estudo da expressão de IGFBP3 mostrou um aumento da expressão deste peptídeo na linhagem de fibroblastos do paciente SGA1 (14X). O conteúdo de IGFBP-3 intracelular não sofreu alteração, porém comprovamos que a linhagem SGA1 secretava 2x mais IGFBP-3 para o meio de cultura. Apesar de apresentarem estrutura, expressão e conteúdo de IGF1R normais, essas mesmas 3 linhagens celulares que apresentaram menor proliferação também apresentaram diminuição na fosforilação de ERK após tratamento com IGF-1. Mesmo sob o estímulo com desIGF-1 (um análogo do IGF-1 com baixa afinidade por IGFBPs mas que preserva sua capacidade de ativar o receptor IGF-1R) a ativação de ERK e a proliferação celular se manteve abaixo dos das linhagens controles. O estudo do conteúdo total de GRB10 foi semelhante em todas as linhagens celulares. Conclusão: Três dos 4 pacientes PIG estudados apresentaram insensibilidade pós-receptor ao IGF-1. A linhagem celular SGA1, obtida de um paciente com hipometilação do ICR1 11p15 causando SSR, demonstramos um aumento da expressão e secreção de IGFBP-3, o qual não se mostrou responsável por inibir a ação do IGF-1 nestes fibroblastos. Novos estudos devem ser desenvolvidos para identificar o defeito molecular responsável pela insensibilidade ao IGF-1 a nível pósreceptor observada nestes pacientes. / Introduction: Children born small for gestational age (SGA) have a higher risk of staying with short stature in adulthood. The insulin-like growth factors (IGF-1 and IGF-2) are the main endocrine factor determining fetal growth. Most of the known actions of IGFs are mediated by IGF-1R, a tyrosine kinase receptor. Recently, the IGF-1 insensitivity was identified causing growth retardation in children born SGA who who did not present spontaneous catch-up growth in postnatal life. Affected children had elevated IGF-1 and IGFBP-3 levels in addition to microcephaly. The role of post receptor defects in IGF-1 signaling on the deficit of growth is still unclear. Objective: To assess IGF-1 action and signaling in vitro in fibroblasts from SGA children. Methods: Fibroblasts cell cultures were developed from 2 controls (C1 and C2) and 4 patients with pre- and post-natal growth retardation (SGA1, SGA2, SGA3 and SGA4). IGF-1 insensitivity was demonstrated by severe pre and postnatal growth impairment without any evident cause, IGF1 SDS > 0 and poor growth response during high doses of hGH treatment. Three SGA patients presented microcephaly. Defects in the gene of the IGF1 and IGF1R were excluded by direct sequencing. One patient (SGA1) presents the Silver- Russell syndrome (SRS) with loss of methylation of the paternal allele in the ICR1 (imprinting center region 1) chromosome 11p15, important for IGF-2 expression. IGF-1 action was assessed by cell proliferation by colorimetric assay. IGF-1 signaling was assessed by AKT and ERK phosphorylation after IGF-1 stimulation through SDS-PAGE of intracellular extract followed by immunoblotting with specific antibodies. The expression of IGF1R and IGFBP3 gene was determined by Real-time quantitative PCR and the levels of the IGF-1R and IGBP-3 protein by direct immunoblotting. Results: The SGA1, SGA2 and SGA3 cell lines proliferated 31%, 60% and 78% less under IGF-1 stimulation in comparison of controls fibroblasts, respectively. The expression of IGF1R mRNA and the level of total amount of IGF-1R protein were similar in all SGA and control cell lines. Despite normal IGF-1R structure and quantity, the same 3 SGA cell lines that presented low proliferation response also had 50 to 85% lower ERK phosphorylation after IGF-1 treatment (p <0.001), although the similar total content of ERK1/2. In relation to PI3K pathway activation, all SGA cell cultures presented normal AKT phosphorilation. Fibroblasts from the SGA1 patient presented a 14x increase in IGFBP3 mRNA and 2x more IGFBP-3 secretion to culture serum medium. Treatment with desIGF-1, an IGF-1 analogue with low affinity for IGFBPs although retains its ability to activate the IGF-1R, did not recover cell proliferation or ERK phosphorylation. All cell lines presented similar amount of GRB10 protein Conclusion: Three of 4 SGA patients showed evidence of post-receptor IGF-1 insensitivity. The cell line SGA1, obtained from a SRS patient with ICR1 hypomethylation, showed increased expression and secretion of IGFBP-3, which was not directly responsible for inhibition in IGF- 1 action. Further studies should be developed to identify the molecular cause of IGF-1 post-receptor insensitivity observed in our patients.