Bakgrund: Under förra århundradet har den globala ekonomiska tillväxten gett upphov till en enorm konsumtion av varor samtidigt som globaliseringen har lett till stora varuflöden över hela världen. Tillväxten av transporter och dess tillhörande logistiktjänster har varit ett betydande område som har förenklat leveranser. Vidare medför det flera nackdelar, såsom ökade luftföroreningar, naturskador och klimatförändringar. Många företag väljer att kontraktera en 3PL-leverantör.  Syfte: Studiens syfte är att identifiera och skapa förståelse för hållbara transporter. Avsikten är att titta på vilka faktorer som påverkar kundernas val av 3PL-företag vid köp av hållbara transporter. Dessutom hur ett 3PL-företag kan skapa konkurrensfördelar genom att arbeta med hållbara transporter.  Metod: Studien som genomförts är en kvalitativ studie med inslag av kvantitativa data som till exempel utförda enkätundersökningar och hållbarhetsredovisningar. Den kritiska realismens synsätt och deduktion används som angreppssätt. Slutsats: Resultaten av studien är att kunder till 3PL-företag i nuläget är mest intresserade av de traditionella prestationsfaktorerna vid transportinköp och att miljöfaktorer ofta ses som sekundära, men att mycket tyder på att dessa faktorer kommer få en allt viktigare roll i framtiden. Det upptäcktes många likheter i de tre studerade 3PL-företagens arbete och syn på hållbara transporter samt deras mål och strategi för att bidra till en hållbar utveckling. Det går att se hållbara transporter som en konkurrensfördel för dessa stora globala 3PL-företag, men det är svårt att dra en generell slutsats för alla marknader i nuvarande situation.

Das Ceramid Transfer Protein (CERT) ist einer der geschwindigkeitsbestimmenden Proteine in der de novo Biosynthese von Sphingomyelin. Es ist verantwortlich für den nicht-vesikulären Transfer von Ceramid vom Endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Apparat. Die Inhibition von CERT wird als potenzielle Behandlung für Krankheiten wie Infektionen, Krebs oder Gain-of-Function-Mutationen des CERT Gens diskutiert. Kürzlich, wurde Lomitapide als potenter Inhibitor des CERT-vermittelten intermembran-Transfers identifiziert. Im ersten Teil dieser Arbeit wird die Synthese von Lomitapide Derivaten mit verbesserter Wirksamkeit und Selektivität präsentiert. Die synthetisierten Analoga wurden in vitro mithilfe eines liposomalen Transferassays auf ihre Inhibition der CERT-Transferaktivität getestet. Zusätzlich konnte durch die Messung des Ceramid-Sphingomyelin-Verhältnisses nach Inhibitor Behandlung die Aktivität in cellulo bestätigt werden. Die Selektivität gegenüber dem Mikrosomalen Triglycerid Transfer Protein (MTP) wurde durch Messung der MTP-vermittelten Sekretion von apoB ermittelt. Unter den synthetisierten Analoga zeigten einige verbesserte CERT-Transfer Inhibition und niedrigere Inhibition der apoB Sekretion, sogar bei fünffacher Konzentration verglichen mit Lomitapide. Obwohl die Bewertung der biologischen Aktivität noch im Gange ist, wurde eine vorläufige Struktur-Aktivitäts-Beziehung etabliert. Es wurden strukturelle Bestandteile identifiziert, die wichtig für die CERT-Inhibition sind und andere welche variabel sind, um die Wirksamkeit und Selektivität in Zukunft noch weiter zu steigern. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt die Synthese von Lomitapide-basierten proteolysis targeting chimeras (PROTACs) für CERT. PROTACs haben sich im letzten Jahrzehnt zu einem vielversprechenden therapeutischen Ansatz entwickelt und mehrere potenzielle Wirkstoffe hervorgebracht. PROTACs sind heterobifunktionale Moleküle, die sich den zellulären Weg der Proteinzersetzung zunutze machen, indem sie das gewünschte Protein zur Zersetzung markieren. Es wurde eine erste Serie von CERT PROTACs mit vielversprechender Abbauwirkung synthetisiert, welche eine bevorzugte Zersetzung von CERT aber nicht CERTL andeuten. CERTL ist eine längere Spleiß-Variante, welche vornehmlich im Herz, Gehirn und den Skelettmuskeln exprimiert wird. Eine zweite Serie von PROTACs mit variierter Linker Kettenlänge wurde synthetisiert. Untersuchung des Einflusses auf die apoB Sekretion aus HepG2 Zellen zeigte sogar bei 50-facher Konzentration einen niedrigeren Einfluss auf diese als Lomitapide. / The ceramide transfer protein (CERT) is one of the rate-limiting proteins in the de novo biosynthesis of sphingomyelin, facilitating the non-vesicular transfer of ceramide from the Endoplasmic Reticulum to the Golgi-apparatus. Inhibition of CERT has been proposed as a potential treatment for pathogenesis like infectious diseases, cancer, or disease-causing gain-of-function mutations within the CERT gene. Recently Lomitapide has been identified as a potent inhibitor of CERT-mediated intermembrane transfer. In the first part of this thesis, the synthesis of Lomitapide derivatives with improved potency and selectivity is presented. The synthesized analogs were tested in vitro for their inhibition of CERT-transfer using a liposomal transfer assay. Additionally, the activity could be confirmed in cellulo by monitoring the ceramide-sphingomyelin-ratio after inhibitor treatment. Selectivity against the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) has been determined by monitoring the MTP-mediated cellular secretion of apoB. Among the synthesized analogs, several showed improved CERT-transfer inhibition and lower inhibition of apoB secretion even at five-fold higher concentrations compared to Lomitapide. Although the biological evaluation is still underway, a preliminary structure-activity-relationship has been established and identified structural motifs important for CERT inhibition and modifiable moieties to increase potency and selectivity even further in the future. The second part of the thesis describes the synthesis of Lomitapide-based proteolysis targeting chimeras (PROTACs) for CERT. PROTACs have evolved in the last decade as a promising therapeutic technique and resulted in the development of several drugs which are currently in clinical trials. PROTACs are heterobifunctional small molecules that mediate the degradation of the target protein by hijacking the cellular proteasomal pathway. A first series of synthesized CERT PROTACs showed promising preliminary results for CERT degrader activity and indicated a preferred degradation of CERT over CERTL, a longer splicing variant expressed in the heart, brain, and skeletal muscles. Motivated by this a second generation of PROTACs with varying linker chain lengths was synthesized. Investigation of their inhibition of apoB secretion from HepG2 cells revealed lower activity on secretion than Lomitapide even at 50-fold concentrations for a set of CERT PROTACs.

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Godstransporter på väg förväntas öka avsevärt i framtiden om inga åtgärder vidtas. Politiska beslutfattare är medvetna om att situationen inte är hållbar och föreslår en bättre användning av alternativa transporter, vilket innefattar järnvägstransporter i en intermodal transport. Genom ett intermodalt system går det att uppnå kostnadsbesparingar och ett högre nyttjande av järnvägstransporter eftersom intermodala transporter möjliggör kombinationen av de specifika fördelar som varje transportslag har. Denna studie undersöker befintliga problem med implementeringen av intermodala transporter och vad det finns för alternativa lösningar som potentiellt kan främja intermodala transporter. Studien tar utgångspunkt i tidigare forskning om intermodala transporter och empirisk insamlat material från intervjupersoner inom branschen samt relevant data från rapporter. Det framkommer problem vid omlastningen och vid framkomligheten på järnvägen vilket har en negativ påverkan på kostnaden, tillförlitligheten samt snabbheten av transporten. Det framkommer även att flera transportrelationer och en högre frekvens av tjänster är en förutsättning för att intermodala transporter ska kunna producera kortare transporttider. Utmaningen med flera transportförhållanden i Sverige har varit att nyttjandegraden vid terminaler har varit låg eftersom det inte finns ett tillräckligt högt flöde mellan dessa relationer för att skapa en lönsamhet. Tågoperatörer anser att en högre hastighet och en högre lastvikt skulle innebära en ökad konkurrenskraft på marknaden. En högre hastighet och en högre lastvikt skulle även innebära en högre framkomlighet och en större mängd gods per transport. Omlastningen skulle dock fortfarande påverka tillförlitligheten och flexibiliteten negativt. Studien har undersökt Flexiwaggon som en alternativ intermodal transportlösning som potentiellt kan främja intermodala transporter. Flexiwaggon är likt den alternativa transportlösningen RoLa vars vision är att flytta vägtransporter till järnvägen. Gemensamt för båda lösningar är att främja användandet av intermodala transporter. Flexiwaggon visar potential vid omlastningen på grund av flexibiliteten genom den automatiserade omlastningstekniken. Detta betyder potentiellt besparande på terminal, personal och tillhörande omlastning utrustning. Det som talar emot Flexiwaggon är investeringskostnaden av vagnlösningen. Tågoperatörer investerar ofta i hela tågsätt och skulle behöva byta ut sitt befintliga tågsätt vilket minskar tågoperatörernas incitament för en alternativ intermodal transportlösning som Flexiwaggon eftersom kostnaden blir hög. / Road freight transport is expected to increase significantly in the future if no action is taken. Policymakers are aware that the situation is not sustainable and propose better use of alternative transport, which includes rail transport in intermodal transport. An intermodal system makes it possible to achieve cost savings and higher use of rail transport, as intermodal transport enables the combination of the specific advantages of each mode of transport. This study examines existing problems with the implementation of intermodal transport and what alternative solutions exist that could potentially promote intermodal transport. The study is based on previous research on intermodal transport and empirical collected material from interviewees in the industry as well as relevant data from reports. Problems emerge during transhipment and accessibility on the railway, which has a negative impact on the cost, reliability and speed of transport. It also emerges that several transport relationships and a higher frequency of services are a prerequisite for intermodal transport to produce shorter transport times. The challenge with several transport conditions in Sweden has been that the utilization rate at terminals has been low because there is not a sufficiently high flow between these relationships to create profitability. Train operators believe that a higher speed and a higher load weight would mean increased competitiveness in the market. A higher speed and a higher load weight would also mean greater accessibility and a greater amount of goods per transport. However, the transshipment would still have a negative impact on reliability and flexibility. The study has investigated Flexiwaggon as an alternative intermodal transport solution that could potentially promote intermodal transport. Flexiwaggon is similar to the alternative transport solution RoLa whose vision is to move road transport to the railway. Common to both solutions is to promote the use of intermodal transport. Flexiwaggon shows potential in transhipment due to the flexibility of automated transhipment technology. This means potential saving on terminal, personnel and associated transhipment equipment. What speaks against Flexiwaggon is the investment cost of the wagon solution. Train operators often invest in entire trainsets and would need to replace their existing trainset, reducing train operators' incentives for an alternative intermodal transport solution such as Flexiwaggon as the cost is high.

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Pas de résumé en français / In plants, long distance transport of sugars from photosynthetic source leaves to sink organs comprises different crucial steps depending on the species and organ types. Sucrose, the main carbohydrate for long distance transport is synthesized in the mesophyll and then loaded into the phloem. After long distance transport through the phloem vessels, sucrose is finally unloaded towards sink organs. Alternatively, sugar can also be transferred to non‐plant sinks and plant colonization by heterotrophic organisms increases the sink strength and creates an additional sugar demand for the host plant. These sugar fluxes are coordinated by transport systems. Main sugar transporters in plants comprise sucrose (SUTs) and monosaccharide (MSTs) transporters which constitute key components for carbon partitioning at the whole plant level and in interactions with fungi. Although complete SUTs and MSTs gene families have been identified from the reference Dicot Arabidopsis thaliana and Monocot rice (Oriza sativa), sugar transporter families of the leguminous plant Medicago truncatula, which represents a widely used model for studying plant-fungal interactions in arbuscular mycorrhiza (AM), have not yet been investigated.With the recent completion of the M. truncatula genome sequencing as well as the release of transcriptomic databases, monosaccharide and sucrose transporter families of M. truncatula were identified and now comprise 62 MtMSTs and 6 MtSUTs. I focused on the study of the newly identified MtSUTs at a full family scale; phylogenetic analyses showed that the 6 members of the MtSUT family distributed in all three Dicotyledonous SUT clades; they were named upon phylogenetic grouping into particular clades: MtSUT1-1, MtSUT1-2, MtSUT1-3, MtSUT2, MtSUT4-1 and MtSUT4-2. Functional analyses by yeast complementation and expression profiles obtained by quantitative RT-PCR revealed that MtSUT1-1 and MtSUT4-1 are H+/sucrose symporters and represent key members of the MtSUT family. Conservation of transport capacity between orthologous leguminous proteins, expression profiles and subcellular localization compared to previously characterized plant SUTs indicate that MtSUT1-1 is the main protein involved in phloem loading in source leaves whilst MtSUT4-1 mediates vacuolar sucrose export for remobilization of intracellular reserve.The AM symbiosis between plants and fungi from the phylum Glomeromycota is characterized by trophic exchanges between the two partners. The fungus supplies the autotrophic host with nutrients and thereby promotes plant growth. In return, the host plant provides photosynthate (sugars) to the heterotrophic symbiont. Here, sugar fluxes from plant source leaves towards colonized sink roots in the association between the model leguminous plant M. truncatula and the arbuscular mycorrhizal fungus (AMF) Glomus intraradices were investigated. Sugar transporter candidates from both the plant and fungal partners presenting differential expression profiles using available transcriptomic tools were pinpointed. Gene expression profiles of MtSUTs and sugar quantification analyses upon high and low phosphorus nutrient supply and inoculation by the AMF suggest a mycorrhiza-driven stronger sink in AM roots with a fine-tuning regulation of MtSUT gene expression. Conserved regulation patterns were observed for orthologous SUTs in response to colonization by glomeromycotan fungi.In parallel, a non-targeted strategy consisting in the development of a M. truncatula - G. intraradices expression library suitable for yeast functional complementation and screening of symbiotic marker genes, similar to the approach that led to the identification of the first glomeromycotan hexose transporter (GpMST1), has been developed in this study. [...]

Hintergrund. Untersuchungen bei Patienten mit funktionellen Mutationen des Noradrenalin-Transporter-Gens deuten darauf hin, dass eine verminderte Noradrenalin-Wiederaufnahme zur Pathophysiologie der idiopathischen Orthostatischen Intoleranz beitragen kann. Methoden. In einer doppeltblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie wurden die kardiovaskulären Effekte einer selektiven pharmakologischen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (2x 8 mg Reboxetin p.o.) bei gesunden Testpersonen untersucht. In der ersten Teilstudie (n=23) wurden autonome Funktionstests und eine Kipptischuntersuchung durchgeführt. Herzfrequenz, Blutdruck und zerebrale Blutflussgeschwindigkeit wurden dabei kontinuierlich nicht-invasiv gemessen. Herzzeitvolumen und peripherer Widerstand wurden impedanzkardiografisch bestimmt. In einer zweiten Teilstudie (n=10) wurde der Effekt akuter selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf die Sensitivität gegenüber blutdruckwirksamer Pharmaka getestet. Dafür wurden steigende intravenöse Dosen von Phenylephrin, Isoproterenol und Nitroprussid gegeben und die Änderungen von Blutdruck und Herzfrequenz in individuellen Dosis-Wirkungskurven bestimmt. Ergebnisse. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung waren Herzfrequenz und Blutdruck im Liegen erhöht. Während der Kipptischuntersuchung führte die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zu einer deutlich gesteigerten Herzfrequenz (120+/-3 /min vs. 83+/-3 /min unter Placebo, p / Background. Observations in patients with functional mutations of the norepinephrine transporter (NET) gene suggest that impaired norepinephrine uptake may contribute to idiopathic orthostatic intolerance. Methods. In a double-blind, placebo-controlled, and randomized crossover study we investigated the cardiovascular effects of acute selective pharmacological inhibition of the norepinephrine transporter (2x 8mg reboxetine p.o.) on healthy volunteers. Autonomic function test and a graded head-up tilt test were performed (n=23). Heart rate, blood pressure and cerebral blood flow velocity were measured non-invasively and continuously. Cardiac output and peripheral resistance were measured by impedance cardiography. In a smaller subset of volunteers (n=10) we also investigated the effects of acute inhibition of the Norepinephrine transporter on the sensitivity to pressor and depressor agents. Therefore, increasing doses of phenylephrine, isoproterenol, and nitroprusside were administered intravenously and individual dose-response-curves were plotted. Results. Norepinephrine reuptake inhibition increased both, supine heart rate and blood pressure. During head-up tilt, heart rate was profoundly increased with norepinephrine reuptake inhibition (120+/-3 /min vs. 83+/-3 /min with placebo, p

Toxoplasma gondii und Plasmodium Spezies sind obligat intrazelluläre Parasiten, die Zucker zur Energiehomöostase als auch für die Synthese lebenswichtiger Makromoleküle verwenden. Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass der Glukosetransporter von T. gondii, TgGT1, und die homologen Transporter von P. falciparum und P. berghei, PfHT1 und PbHT1, neben Glukose auch Mannose, Fructose und Galactose transportieren. Toxoplasma Tachyzoiten exprimieren neben TgGT1 noch einen weiteren putative Zuckertransporter (TgST2) an der Parasitenoberfläche. Beide Proteine sind nicht essentiell, wie durch ihre individuelle und gleichzeitige Gendeletion belegt wird. Die Deletion von TgGT1 bewirkt einen geringen Wachstumsdefekt. Die Mutante ?tggt1 zeigt keine Glukoseaufnahmeaktivität und folglich eine verminderte glukoseabhängige Motilität. In ?tggt1 Parasiten wird ein verstärkter Glutaminstoffwechsel nachgewiesen, der ausreichend ist dessen Motilität und Replikationsaktivität zu erhalten. Die ?tggt1 Mutante gewährt Einblick in die Anpassungsfähigkeit von T. gondii an unterschiedliche Wirtszellen. Im Gegensatz zu T. gondii benötigen erythrozytäre Plasmodien Glukose und der Transporter PfHT1 wird derzeit als drug-target eingestuft. Hier wird gezeigt, dass das PfHT1-Homolog, PbHT1, essentiell in Blutstadien des Nagerparasiten Plasmodium berghei ist, jedoch auch während des gesamten Lebenszyklus des Parasiten exprimiert wird. Ein PfHT1- und PbHT1-spezifischer Inhibitor (Compound 3361) kann die Entwicklung von P. berghei Leberstadien und Okineten stark hemmen. Um zukünftig PfHT1-Inhibitoren im Hochdurchsatzverfahren zu identifizieren und testen zu können, wurden auf Saccharomyces cerevisiae und P. berghei basierende Expressionssysteme für PfHT1 entwickelt. Abschließend stellt diese Arbeit die Unterschiedlichkeit des zentralen Kohlenstoffwechsels von Toxoplasma und Plasmodium Parasiten durch bisher unbekannter Aspekte heraus. / Toxoplasma gondii and Plasmodium species are obligate intracellular pathogens that utilize host sugars for energy homeostasis and macro molecular synthesis. Here, we report that the T. gondii glucose transporter, TgGT1, and of its homologs of P. falciparum and P. berghei (PfHT1 and PbHT1) transport glucose, mannose, galactose and fructose. Besides TgGT1, Toxoplasma harbours one additional surface localized putative sugar transporter (TgST2). Surprisingly both Proteins are nonessential and only the deletion of TgGT1 inflicts a mild defect in the parasite replication. The ?tggt1 mutant is unable to import glucose and consequently displays an attenuated glucose-dependent motility, which is completely rescued by glutamine. ?tggt1 performs increased glutamine metabolism that is sufficient to sustain motility and replication. The ?tggt1 strain provides a model for further investigating its adaptation to disparate host cells. In contrast to T. gondii, erythrocytic stages of Plasmodium species critically depend on glucose uptake, and the PfHT1 transporter is considered as a drug target against human malaria. Here, we report that PbHT1 (a PfHT1 homolog) is also essential for blood stage development in the rodent malaria parasite P. berghei. PbHT1 is expressed throughout the life cycle. Moreover, a PfHT1- and PbHT1-specific sugar analogue, compound 3361, can inhibit the hepatic development and ookinete formation in P. berghei. These results signify that PbHT1 and exogenous glucose are also required during the ex-erythrocytic stages of P. berghei. To permit a high-throughput screening of selective PfHT1 inhibitors and their subsequent in vivo assessment, we have established a PfHT1-expressing Saccharomyces cerevisiae mutant and generated a PfHT1-dependent ?pbht1 of P. berghei strain. This thesis underscores various previously unknown aspects of sugar metabolism in Toxoplasma and Plasmodium, and unravel their metabolic differences.