Made available in DSpace on 2012-09-06T01:12:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 1002.pdf: 220471 bytes, checksum: c93ca6a8a2b28a2932258bc035fb5c3d (MD5) Previous issue date: 2007 / A exposição a situações de estresse agudo e as situações de risco de vidaexperimentadas diretamente ou presenciadas faz parte das atividades envolvidas em missões de paz. Entretanto, as conseqüências sobre a saúde mental de militares decorrentes da exposição a diferentes estressores ainda são pouco conhecidas. Problemas mentais são resultados previsíveis em situações de guerra e ao que tudo indica, não são incomuns no trabalho de força de paz. Devido à natureza das atividades envolvidas no serviço de tropas militares de paz, este grupo se apresenta como um grupo de risco para o desenvolvimento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). O objetivo deste trabalho foi o de fazer uma revisão do que existe na literatura acerca da prevalência de TEPT nesta população e, a partir de uma coorte de 138 militares brasileiros em missão de paz no Haiti, tentar identificar possíveis fatores de risco para o desenvolvimento destes sintomas, através de escalas auto-aplicáveis. Apesar de a literatura internacional apresentar uma prevalência de TEPT atual variando entre 2 por cento e 11 por cento, na nossa amostra de militares brasileiros, aprevalência de TEPT foi de apenas 1,4 por cento. Esta diferença nas estimativas talvez seja explicada tanto pela natureza das diferentes missões como também pelo fato de que os estudos utilizam diferentes instrumentos para o rastreamento do diagnóstico de TEPT. Utilizando um desenho de pesquisa longitudinal foi possível identificar que tanto o número de situações estressante vividas durante o serviço no Haiti quanto um traço de personalidade conhecido como afeto negativo, ambos se mostraram como fatores de risco para o desenvolvimento de sintomas de estresse pós-traumático. Tendo sido encontrada inclusive uma interação entre estas duas características, o que sugere que a presença de altos escores de afeto negativo antes da missão é capaz de promover um aumento nos sintomas de TEPT entre aqueles que são expostos a situações de estresse. / Identificação de fatores de risco é fundamental para o desenvolvimento deprogramas de prevenção e intervenção nesta população. Apenas conhecendomelhor estes fatores e o desenvolvimento destes sintomas seremos capazes de proteger tais indivíduos dos efeitos deletérios das atividades de missão de paz.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-06T00:41:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 320591.pdf: 902351 bytes, checksum: 1e10f602ec1ced4502fbd8903557b20b (MD5) Previous issue date: 2013 / O neuropeptídeo Y (NPY) é o peptídeo mais abundante no sistema nervoso central (SNC), sendo encontrado em regiões envolvidas com a regulação do estresse, memória, ansiedade e medo, como o hipocampo (HPC), amígdala e córtex pré-frontal. Embora alguns trabalhos suportem o envolvimento do NPY na mediação do comportamento emocional tanto em roedores como em humanos, ainda existe uma carência de dados mostrando o papel do NPY na resiliência ao estresse. Para isso, nosso estudo buscou verificar o envolvimento do NPY exógeno e endógeno, além de investigar a participação do receptor Y1 no teste do condicionamento aversivo contextual (CAC). Primeiramente, baseado no amplo espectro de atividades fisiológicas desempenhadas pelo sistema NPY, buscou-se observar os efeitos de baixas doses de NPY e do agonista Y1 Leu31Pro34-NPY (LP-NPY) e assim minimizar a incidência de efeitos adversos ao tratamento do medo condicionado, como prejuízos cognitivos, sedação e alterações da emocionalidade. Então, verificamos que a administração intracerebroventricular (i.c.v.) de NPY (3 pmol) e de LP-NPY (1 pmol) inibiram a aquisição e a consolidação (imediata e tardia) da memória de medo avaliada no teste do CAC. Por sua vez, somente o NPY facilitou a extinção, além de prejudicar a reconsolidação do medo condicionado. O pré-tratamento com o antagonista Y1, BIBO3304 (BIBO) bloqueou os efeitos do NPY, indicando a importante participação do receptor Y1, embora se sugira que a extinção do medo tenha também o envolvimento do receptor Y2. Para investigar a influência do NPY endógeno, submetemos os ratos ao ambiente enriquecido (AE) por 14 dias e após, verificamos o comportamento destes ratos na extinção do CAC, além de verificar a expressão do receptor Y1 nos ratos ?enriquecidos? no HPC, estrutura do SNC amplamente envolvida no condicionamento contextual. Como esperado, o AE facilitou a extinção do medo no teste do CAC, confirmando a participação do NPY. O envolvimento do NPY e do receptor Y1 foi confirmado com a detecção de níveis elevados da proteína do receptor Y1 no HPC em ratos enriquecidos. Interessantemente, esta elevação ocorreu somente nos ratos ?enriquecidos? que foram submetidos ao CAC, sugerindo que o AE favorece a resiliência ao aumentar a reatividade do receptor Y1, deixando este preparado para modular as respostas fisiológicas/comportamentais quando da ocorrência de situações traumáticas. Também procuramos verificar se a extinção do medo no teste do CAC era facilitada pelo bloqueio do auto-receptor Y2 com BIIE0246 (BIIE), já que este receptor regula a liberação de NPY. Nossos resultados mostraram que o tratamento com BIIE inibiu completamente a expressão do medo no teste do CAC, fazendo com que o comportamento dos ratos tratados comparáveis a ratos que não foram condicionados. Todavia, este efeito observado com o tratamento com BIIE permanece mesmo após a interrupção do tratamento, sugerindo que este efeito não é estado-dependente de uma atividade ansiolítica. Em adição, a participação de NPY endógeno é confirmada ao bloquear o receptor Y1 com BIBO, que reverteu os efeitos observados com o tratamento com o BIIE. De fato, mesmo quando não mais presente no organismo, o NPY continua a exercer seus efeitos, provavelmente através de mecanismo de neuroproteção, como observado em nosso experimento onde o NPY foi administrado 7 dias antes do teste do CAC, onde o NPY mas não o LP-NPY facilitou a extinção do medo. Com base no exposto acima, nossos dados mostram um efeito robusto do NPY inibindo o medo no teste do CAC, resposta essa que é mediada em parte pelo receptor Y1. Estes efeitos podem estar relacionados com o aumento da resiliência do SNC às situações traumáticas, sendo então uma abordagem de potencial terapêutico importante para o TEPT. <br>

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Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Situações adversas que desafiam a integridade física ou psicológica de um indivíduo são frequentes ao longo da vida. Porém, há situações que ultrapassam as capacidades adaptativas e são consideradas traumáticas, podendo resultar em sequelas emocionais persistentes e prejuízos significativos nas funções sociais, caracterizando o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT). É crucial entender os aspectos psicológicos e biológicos básicos e os fatores de vulnerabilidade e resiliência do TEPT, uma vez que apenas uma parcela das vítimas de eventos traumáticos manifesta este transtorno. Para isso, tem-se empregado modelos animais que mimetizam os aspectos fundamentais do transtorno. O objetivo geral deste trabalho foi investigar a influência de condições pré e peri-traumáticas na magnitude das principais reações emocionais a longoprazo em um modelo de estresse traumático em ratos. Inicialmente foi estabelecido o protocolo experimental para o estresse traumático. Foram comparados dois paradigmas de condicionamento de medo: o condicionamento de medo contextual (CMC), em que apenas um choque intenso, inescapável foi aplicado e a configuração espacial (contexto do evento traumático) foi o elemento condicionado ao choque; e o condicionamento de medo ao som (CMS), em que uma pista de uma única modalidade sensorial (som) foi condicionada ao choque, em apresentações repetidas, aplicando-se um choque de menor intensidade. Na etapa de padronização metodológica também foram ajustados parâmetros importantes para os estudos subsequentes, como a intensidade do choque a ser empregada, o tempo de exposição ao choque e a ordem de realização dos testes comportamentais. Selecionou-se o CMC para aplicação nas etapas subsequentes, uma vez que, além de representar um evento único e intenso, este protocolo também revelou um robusto efeito de sensibilização comportamental frente à apresentação de um estímulo sonoro desconhecido e potencialmente aversivo. No CMS, o som é o estímulo condicionado no momento do trauma. Utilizar o paradigma do CMS no modelo de estresse traumático inviabilizaria a utilização do som como estímulo incondicionado para avaliação da sensibilização do medo. Além disso, a possibilidade de utilização de choque único no CMC favoreceu o emprego do paradigma do choque imediato, uma abordagem que se mostrou crucial para o estudo sobre elementos peritraumáticos. Foi visto que, animais submetidos ao choque imediato, ou seja, que não tiveram a possibilidade de explorar o ambiente do trauma antes do choque, não manifestaram as sequelas emocionais como os animais que exploraram o ambiente. A hipótese aqui defendida para explicar esse fenômeno é de que tenha havido uma importante influência da percepção da inescapabilidade da situação traumática sobre a magnitude das sequelas emocionais a longo-prazo observadas neste modelo. Por fim, foi realizado um estudo para investigar se essas sequelas emocionais de longo-prazo decorrentes do estresse traumático eram também influenciadas por fatores pré-existentes. Especulou-se se a interrupção da relação mãe-filhote por 24 horas em períodos cruciais para o desenvolvimento do eixo HPA, que sabidamente provoca alterações duradouras na vida adulta, tanto em aspectos neuroendócrinos como comportamentais da resposta ao estresse, poderia alterar a magnitude das reações observadas no modelo de estresse traumático aqui empregado. Entretanto, essa hipótese não foi confirmada, pois a privação materna não conferiu qualquer modificação nas consequências emocionais causadas pelo choque traumático. / Adverse situations that challenge an individual´s physical or psychological integrity are frequent throughout life. However, some situations go beyond the adaptive capacities and are considered as traumatic, leading to persistent emotional consequences and significant social impairment, defining what is called Posttraumatic Stress Disorder (PTSD). It is crucial to understand psychological and biological aspects as well as vulnerability and resilience factors, once only some victims that face traumatic events develop PTSD. Animal models that mimic basic aspects of PTSD have been extensively employed in basic research. The general purpose of this study was to investigate the influence of pre- and peritraumatic conditions on the magnitude of the main emotional long-term reactions in a rat model of traumatic stress. Initially, we established the experimental protocol to induce a traumatic stress. We compared two paradigms of fear conditioning: contextual fear conditioning, in which one intense, inescapable electric shock was applied and the spatial configuration (traumatic context) was the element conditioned to the shock; and the tone fear conditioning, in which a single sensorial modality cue (tone) was conditioned to the shock, with successive presentations, applying a weaker shock. In the methodological standardization phase, we also adjusted important parameters for the subsequent studies, like shock intensity, shock exposure duration and the order of behavioral tests. We have selected the contextual fear conditioning for the subsequent phases because, besides representing a single and intensive event, this protocol also revealed a robust behavioral sensitization effect upon presentation of an unknown and potentially aversive acoustic stimulus. In the case of tone fear conditioning, the same tone used as mildly aversive acoustic stimulus is the conditioned stimulus during the traumatic event, hindering sensitization assessment. Moreover, using a single shock with contextual conditioning allowed the employment of the immediate shock paradigm, an essential approach to explore peritraumatic aspects, herein investigated. We found that rats submitted to the immediate shock paradigm, which are not allowed to explore the traumatic environment before shock delivery, do not show the same emotional sequel as do rats that explored the context prior to trauma. Our hypothesis to explain this phenomenon is that there was an important influence of perception of inescapability of the trauma on the magnitude of long-term emotional emotional consequences found in this model. Finally, we investigate if the myriad of emotional consequences would also be influenced by pre-existing factors. We speculated whether the interruption of the mother-infant relationship by 24 hours in moments that are crucial for the development of the HPA axis, which is known to elicit long-lasting neuroendocrine and behavioral changes in adulthood, could alter the magnitude of the reactions observed in the model herein employed. Nevertheless, this hypothesis was not confirmed, because maternal deprivation did not modify the long-term emotional responses previously seen throughout the study. / FAPESP: 2008/10148-7 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O presente estudo se propõe a examinar a relação entre o transtorno de estresse póstraumático (TEPT) e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), através da avaliação da vivência de quase-morte. Avalia 38 pacientes com DPOC e encontra uma correlação inversa e significativa entre a DPOC, aferida através do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF¹), e o TEPT, medido através do Screen for Posttraumatic Stress Symptoms, resultando que, quanto maior a limitação respiratória dos pacientes, maior a pontuação no teste que avalia estresse pós-traumático. O grau de sintomas de estresse pós-traumático aumenta à medida que a capacidade respiratória do paciente piora. Além disso, também avaliamos a relação entre ansiedade e DPOC, empregando o inventário de Beck para ansiedade, bem como a relação entre depressão e DPOC, empregando o inventário de Beck para depressão, confirmando dados da literatura. / This study aims at studying the relation between posttraumatic stress disorder (PTSD) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) assessing the near-death experience. It assesses 38 COPD patients and determines the existence of an inverse and significant correlation between COPD measured by forced expiratory volume at the first second (FEV¹) and PTSD measured by the Screen for Posttraumatic Stress Symptoms, and finds that: a greater patient respiratory restriction corresponds to a higher score in the PTSD test. The severity of PTSD symptoms increases as the patient’s respiratory capacity worsens. The relation between anxiety and COPD is also assessed by the Beck anxiety inventory, as well as the relation between depressions and COPD by the Beck depression inventory, thus confirming literature data.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública. / Made available in DSpace on 2012-10-24T16:23:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262338.pdf: 712696 bytes, checksum: 73ab1a193a337b0bd641755e741f9744 (MD5) / Os acidentes de trânsito estão entre os eventos com potencial para transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), pois reúnem condições como imprevisibilidade, danos e prejuízos humanos elevados. No Brasil, as elevadas taxas de acidentes de trânsito e dos prejuízos às vítimas são aspectos importantes para alta prevalência do TEPT. A falta de diagnóstico ou o diagnóstico tardio do transtorno do estresse pós-traumático possibilita maior suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças comórbidas como depressão, fobias e pânico. Este estudo tem por objetivo conhecer a prevalência do transtorno do estresse póstraumático em vítimas de acidentes de trânsito, as características do acidente que estão associadas à manifestação do transtorno e a percepção das vítimas sobre as manifestações dos sinais e dos sintomas do trauma. O rastreamento do TEPT foi feito através da escala PCL-C. No Brasil, a escala contempla apenas estudos de validação semântica, sendo que, para a sua utilização, optou-se por realizar a validação em amostra de vítimas de AT, o que também se constituiu um dos objetivos específicos deste estudo. Participaram do estudo 114 vítimas de acidentes de trânsito, com idade entre 16 e 64 anos. Os participantes foram convidados a responder a um questionário desenvolvido especificamente para este estudo e a escala PCL-C. Após, foram convidados a participar de uma entrevista semiestruturada com duração média de duas horas. Dezesseis (4.0%) participantes concordaram em participar da entrevista, não tendo havido tempo hábil para a realização da entrevista com 11 (9.6%), tendo sido entrevistadas cinco pessoas. A partir das entrevistas, buscou-se conhecer a percepção da dinâmica dos sinais e dos sintomas do TEPT, e de sua evolução no período pós-acidente. Na análise das 6 entrevistas, através do método fenomenológico, identificou-se uma categoria principal percepção da dinâmica do TEPT; e três sub-categorias suporte social, discriminação e deficiência e reabilitação. Verfiicou-se que as sub-categorias influenciam diretamente a categoria principal de forma que os sinais e os sintomas do TEPT guardavam relação de recorrência devido à influência destas. Para a validação da escala realizou-se a validade de construto e a análise de confiabilidade. O índice de confiabilidade da escala foi de 0.94, onsiderado um valor bom de desempenho. Através do índice Keiser-Meyer, o tamanho da amostra foi considerado satisfatório para as análises realizadas. A escala apresentou propriedades psicométricas satisfatórias, além de demonstrar ser um instrumento capaz de diferenciar a manifestação do TEPT, podendo assim ser utilizado em pesquisas epidemiológicas. Quanto às associações com variáveis sóciodemográficas identificou-se correlação com a variável sexo e indicando que as mulheres são mais propensas a desenvolver TEPT do que os homens.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T21:44:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294467.pdf: 847398 bytes, checksum: e4fb876b22a02698fc713a938106970c (MD5) / As situações de estresse desencadeiam reações fisiológicas de medo e ansiedade, mas são os eventos traumáticos os responsáveis por precipitar as respostas neuroendócrinas não adaptativas e desproporcionais perante a ameaça inicial e aos novos estressores. A resposta neuroendócrina ao estresse é o resultado da ativação da cascata de diversos neuroefetores, especialmente da noradrenalina e dos glicocorticóides, liberados no momento do trauma ou da reativação da memória. Terminado um evento traumático, os níveis circulantes de tais mediadores devem retornar aos níveis basais, exceto quando do trauma surge o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT), caracterizado por hiperexcitabilidade, revivências, evitação e "anestesia" emocional. Ainda, a liberação de mediadores no momento do trauma facilitaria o aprendizado associativo, porém a aquisição de informações aversivas de maneira intensa pode levar ao desenvolvimento do TEPT, protótipo de patologia de memória em humanos. Após a consolidação, as memórias podem ser reativadas por pistas ou contextos ligados ao trauma com consequente piora do quadro patológico, cronificação e incapacidade funcional. Tal reativação tornaria a memória lábil, fase na qual ocorre o processo de reconsolidação, importante na reestabilização e manutenção da informação. Com base nessas informações, sugerimos que a interferência farmacológica nesta etapa enfraqueceria as reações ansiosas e os sintomas posteriors associadas com a revivência do trauma. O objetivo principal do estudo foi levantar dados de literatura sobre o papel dos glicocorticóides no manejo das patologias de memória, em especial do TEPT, e sugerir uma nova intervenção terapêutica viável com base na manipulação das memórias traumáticas originais. Para o propósito, revisamos a clínica, o tratamento atual do TEPT e as alterações no eixo neuroendócrino, e avaliamos diversos estudos com glicocorticóides no TEPT e em modelos animais da patologia. Os resultados mostram a eficácia dos glicocorticóides no enfraquecimento da memória declarativa e das reações de medo quando administrados antes da reativação espontânea ou provocada da memória através da apresentação de elementos contextuais ou pistas que recordem o trauma. A melhora clínica é mais evidente na medida em que novas intervenções são realizadas. Concluímos que os glicocorticóides são uma alternativa possível ao tratamento clássico do TEPT com a vantagem de exibirem efeitos terapêuticos em poucas sessões, além de modular de modo persistente as reações de medo e prejudicar a evocação da memória traumática original. Ainda, propomos um modelo de intervenção farmacológico com glicocorticóides para o tratamento do TEPT.

O presente estudo se propõe a examinar a relação entre o transtorno de estresse póstraumático (TEPT) e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), através da avaliação da vivência de quase-morte. Avalia 38 pacientes com DPOC e encontra uma correlação inversa e significativa entre a DPOC, aferida através do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF¹), e o TEPT, medido através do Screen for Posttraumatic Stress Symptoms, resultando que, quanto maior a limitação respiratória dos pacientes, maior a pontuação no teste que avalia estresse pós-traumático. O grau de sintomas de estresse pós-traumático aumenta à medida que a capacidade respiratória do paciente piora. Além disso, também avaliamos a relação entre ansiedade e DPOC, empregando o inventário de Beck para ansiedade, bem como a relação entre depressão e DPOC, empregando o inventário de Beck para depressão, confirmando dados da literatura. / This study aims at studying the relation between posttraumatic stress disorder (PTSD) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) assessing the near-death experience. It assesses 38 COPD patients and determines the existence of an inverse and significant correlation between COPD measured by forced expiratory volume at the first second (FEV¹) and PTSD measured by the Screen for Posttraumatic Stress Symptoms, and finds that: a greater patient respiratory restriction corresponds to a higher score in the PTSD test. The severity of PTSD symptoms increases as the patient’s respiratory capacity worsens. The relation between anxiety and COPD is also assessed by the Beck anxiety inventory, as well as the relation between depressions and COPD by the Beck depression inventory, thus confirming literature data.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-11-10T03:10:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335903.pdf: 3436374 bytes, checksum: d64f01ea784144e72802fb02cfca8bb1 (MD5) Previous issue date: 2015 / O modelo de derrota social (DS) tem sido considerado um modelo naturalístico de estresse, caracterizado por interações agressivas e imprevisíveis que ajudam a compreender melhor as respostas neurobiológicas ao estresse, consistindo em um importante modelo translacional para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). O presente trabalho teve como objetivo a caracterização temporal das respostas comportamentais defensivas do modelo de derrota social e a investigação do papel do sistema taquicinérgico neste contexto. Camundongos C57BL/6 utilizados como animais intrusos ou derrotados, foram inseridos na caixa moradia de um animal residente (camundongos Swiss) ? dentro de uma caixa metálica a fim de conferir proteção física. Durante as sessões de treino (1, 3 ou 6 h) a caixa metálica foi retirada em períodos aleatórios, permitindo o contato direto entre os animais por 2 min ou 10 ataques. Após as sessões de treino, grupos independentes de animais foram submetidos ao teste de partição (TP) em diferentes tempos após a DS (24 h, 7 ou 30 dias). Os animais controle (CTL) foram submetidos ao mesmo protocolo, porém na ausência do animal residente. Nossos resultados mostraram que sessões de treino com duração de 3h por 3 dias consecutivos e avaliação comportamental 24 h após ao TP promoveram respostas comportamentais defensivas mais evidentes (redução do tempo de aproximação na barreira e aumento do comportamento de avaliação de risco), quando comparadas ao demais tempos. Esse foi, portanto, eleito o tempo de protocolo para avaliação das alterações moleculares e bioquímicas do presente estudo. O estresse social induzido pelo DS promoveu o aumento da imunomarcação de substância P, particularmente ao redor do corpo das células neuronais, em regiões encefálicas como hipocampo (HC) e córtex (CT) que são algumas das mais importantes estruturas envolvidas no TEPT. Em paralelo a este aumento, foi observada ainda uma ativação astrocitária e, em menor intensidade, a ativação/migração de micróglias, culminando com a instalação de um importante processo neuroinflamatório que parece ser fundamental para a manutenção da patologia. Os dados obtidos mostraram ainda que a situação de estresse social promoveu um aumento da expressão de receptores NK1 em células GFAP positivas no HC de animais derrotados (58%) em relação ao grupo CTL (32%). Associado a este evento, a expressão do receptor12NK1 na camada de células neuronais foi reduzida pelo estresse. Foram observadas ainda alterações como a degeneração neuronal e prejuízos na neurogênese nas sub-regiões CA3 e giro denteado do hipocampo. O tratamento com uma única administração do antagonista seletivo não peptídico do receptor NK1 - L-703, 606; 10 mg/kg; i.p. - reduziu as respostas comportamentais defensivas. Além disso, parece reestabelecer a expressão de receptores NK1 nas células astrocitárias (35%), assim como a expressão deste receptor na camada de células neuronais. A intervenção farmacológica realizada neste trabalho promoveu também um aumento na expressão dos marcadores de neurogênese como BDNF e espinofilina, sugerindo um possível efeito benéfico deste antagonista. Além disso, o bloqueio dos receptores NK1 promoveu uma redução nos níveis de corticosterona plasmática e reestabeleceu a expressão de receptores de glicocorticoide no HC e CT dos animais, semelhante ao grupo CTL, que havia sido reduzida após o estresse social. Os dados obtidos indicam a relevância do sistema taquicinérgico na neurobiologia do modelo de derrota social. Em conjunto, os resultados sugerem que a SP parece ser liberada em decorrência do estresse social e induz a degeneração neuronal, possivelmente por ativação de vias neuroinflamatórias específicas. Desta forma, sugerimos que o bloqueio o receptor NK1 possa ser uma abordagem terapêutica atrativa para o TEPT.<br> / Abstract : The social defeat model (SD) has been considered a naturalistic model of stress featured by aggressive and unpredictable interactions, and it seem to be an important translational model for the post-traumatic stress disorder (PTSD). The present study aimed to evaluate the temporal defensive behavioral responses a social defeat model, besides elucidating the role of tachykinin system on this model. C57BL/6 mice were used as intruders (defeated animals) and were inserted into the housing box of a resident animal (Swiss) inside a metal box in order to provide physical protection. During the training sessions (1, 3 or 6 h), the metal box was randomly removed allowing direct contact between the animals, during 2 min or 10 attacks. After the training sessions, independent groups of animals were submitted to the partition test (PT) at different times (24 h, 7 or 30 days). Control group (CTL) underwent the same protocol in the absence of the resident animal. Our results showed that animals submitted to training sessions lasting 3 h for 3 consecutive days with behavioral assessment 24 h after in the PT presented more evident defensive behavioral responses ? reduction of time spent in the barrier and increased risk assessment behavior ? when compared to other protocol times. Therefore, this was the chosen standard protocol to further evaluate the molecular and biochemical changes in this model. The stress augmented substance P animals submitted to the SDM, particularly, surrounding the neuronal cells bodies in the hippocampus (HC) and cortex (CT), well-known cerebral areas involved in PTSD. Moreover, as increased astroglial activation and less intense microglial activation were observed and they could contribute to a neuroinflammatory process. Overall, these alterations seem to be essential for the maintenance of the neurobiology. Our data also have shown a stress-induced NK1 receptor expression in GFAP positive cells in the HC of defeated animals (58%), associated a with reduced NK1 expression in the neuronal cell layer, compared to CTL group (32% of co-localization). In addition, defeated animals presented impaired neurogenesis and neurodegeneration. A single administration of the selective non-peptide NK1 receptor antagonist ? L-703, 606; 10 mg/kg; i.p. ? reduced the defensive behavioral responses. NK1 receptors antagonism restored the NK1 receptors expression in astrocytic cells (35%), as well as in the neuronal cell layer. NK1 receptor antagonism also increased markers of14neurogenesis, namely, BDNF and spinophilin, suggesting a beneficial effect of this pharmacological intervention. Blockage of NK1 receptors induced in the defeated animals a decreased plasma corticosterone, compared to CTL levels. Moreover it reduced the expression of glucocorticoid receptors in the HC and CT. Data obtained in the present study indicates the relevance of tachykinergic system in the neurobiology of social defeat model. Taken together, our results suggest that social stress induces SP release contributing to neuronal degeneration, possibly by activating specific neuro-inflammatory pathways. Thus, we here propose that NK1 receptor may be an attractive therapeutic target to PTSD treatment.

Submitted by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-07-13T17:31:06Z No. of bitstreams: 1 Adriana_completo.pdf: 2146852 bytes, checksum: fa0b73474226deb7c2b90a193f046b65 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-07-14T12:34:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Adriana_completo.pdf: 2146852 bytes, checksum: fa0b73474226deb7c2b90a193f046b65 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-14T12:34:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Adriana_completo.pdf: 2146852 bytes, checksum: fa0b73474226deb7c2b90a193f046b65 (MD5) Previous issue date: 2016 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Resumo: Evidências científicas mostraram correlações significativas entre os sintomas do transtorno de estresse pós-traumático e déficits no processamento cognitivo. Modelos explicativos usam dados de estudos neuropsicológicos que mostram perdas em áreas como memória, atenção, orientação espacial, regulação do comportamento emocional e funções executivas. Compreender como esses déficits correlacionam com sintomas do transtorno de estresse pós-traumático em estudos prospectivos podem fornecer argumentos para melhorar modelos explicativos de mecanismos patológicos desta doença. Objetivo: Avaliar prospectivamente adultos vítimas de violência urbana que sofrem do transtorno de estresse pós-traumático, considerando seu impacto na atenção, funções executivas e os fatores associados a estas Mudanças. Método: reaplicação de uma bateria de testes neuropsicológicos em uma coorte de quarenta e três pacientes com transtorno de estresse pós-traumático devido à violência urbana. Os pacientes participaram antes de um estudo caso-controle. Convidamos esses pacientes nesse estudo a partir de um estudo epidemiológico realizado na cidade de São Paulo. Na sua inclusão, esses pacientes foram avaliados e tratados no Programa de Cuidados e Tratamento da Violência da Universidade Federal de São Paulo. Eles foram submetidos a uma avaliação clínica e neuropsicológica que reavaliamos posteriormente. Os períodos de reavaliação variaram de um mínimo de três e máximo de seis anos após o tratamento. Também reaplicamos a Escala de Estresse Pós-Traumático Clínico - Administrada, e o inventário de Depressão de Beck. Administramos uma bateria de testes neuropsicológicos: Dígitos - ordem direta e inversa, Spatial Span - ordem direta e inversa, Stroop, e Wisconsin Card Sort Test.Resultados: Os pacientes apresentaram melhora clínica evidenciada por uma diminuição estatisticamente significativa nas escalas no follow-up. Em relação aos testes neuropsicológicos, foram encontradas diferenças significativas no follow-up, como um número reduzido de erros perseverativos no Wisconsin (p = 0,004) e um aumento no span do subteste dígitos ordem inversa (p = 0,007). Estas mudanças estão diretamente associadas com o nível de escolaridade (p = 0,030), e sintomas do transtorno de estresse pós-traumático (p = 0,005). Os pacientes, em média, mostraram uma melhoria nos sintomas de estresse pós- traumático e depressão na xiii reavaliação. Conclusão: Os dados mostraram uma melhora no desempenho cognitivo das funções executivas, como memória operacional e flexibilidade cognitiva ao longo dos anos. Essas melhorias são significativas para os pacientes com mais anos de escolaridade e para aqueles que se recuperaram clinicamente. Os dados sugerem que a gravidade da patologia do estresse pós-traumático afeta a flexibilidade cognitiva e, quanto maior a gravidade, maior o risco de erros perseverativos. / Abstract: Scientific evidence showed significant correlations between symptoms of posttraumatic stress disorder and deficits in cognitive processing. Explanatory models use data from neuropsychological studies showing losses in areas such as memory, attention, spatial orientation, regulation of emotional behavior, and executive functions. Understanding how these deficits correlate with symptoms of posttraumatic stress disorder in prospective studies can provide arguments to improve explanatory models of pathological mechanisms of this disorder. Objective: To prospectively evaluate adult victims of urban violence suffering from posttraumatic stress disorder, considering its impact on attention, executive functions, and the factors associated with these changes. Method: Reapplication of a battery of neuropsychological tests on a cohort of 43 patients with posttraumatic stress disorder due to urban violence. The patients participated in a case-control study before. We invited these patients in that study from an epidemiological study conducted in the city of São Paulo. At their inclusion, these patients were evaluated and treated at Program of Care and Treatment of Violence at the Federal University of São Paulo. They underwent a clinical and neuropsychological assessment, and we reassessed them afterward. The periods of reassessment ranged from a minimum of three and maximum of six years after treatment. We also re-applied the Clinician Administered Posttraumatic Scales, and the Beck Depression Inventory scales. We administered a battery of neuropsychological tests: Digit Span (forward and backward), Spatial Span (forward and backward), Stroop, and Wisconsin Card Sort Test. Results: Patients showed a clinical improvement evidenced by a statistically significant decrease in Clinician Administered Posttraumatic Scales and the Beck Depression Inventory scales scores at follow-up. Regarding neuropsychological testing, significant differences were found at follow-ups such as a reduced number of perseverative errors in Wisconsin Card Sort Test (p=0.004) and an increase in the span of the backward digit subtest (p=0.007). These changes are directly associated with education level (p = 0.030), and posttraumatic stress disorder symptoms (p = 0.005). Patients on average showed an improvement in posttraumatic stress disorder and depression symptoms at re-evaluation. Conclusion: The data showed an improvement in cognitive performance of executive functions such as working xv memory and cognitive flexibility over the years. These enhancements are significant for better-educated patients, and for those that recovery clinically. The data suggests that the severity of posttraumatic stress disorder pathology affects cognitive flexibility, the greater the severity, bigger was the risk of making perseverative errors.