La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l'apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l'une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l'action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'étudier l'intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l'étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d'une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d'aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT " Novel Object Recognition Test ". Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l'étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d'effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d'au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'une stratégie pharmacologique s'opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l'étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Introduction : La réduction des inégalités sociales de santé est un objectif de santé publique au Canada. Les liens entre les facteurs socio-économiques et les traumatismes en général ont été abondamment mesurés et illustrés notamment en pédiatrie, mais l’association entre les traumatismes crâniens et les inégalités sociales n’est pas assez investiguée dans la littérature. L’intérêt de ce travail en santé publique nous permettra de mieux connaitre les liens entre la défavorisation et les traumatismes crâniens particulièrement la sévérité. Objectif : L’objectif général de cette étude est d’examiner la relation entre les traumatismes crâniens et le statut socio-économique. Méthode : L’échantillon comprend 2269 patients ayant consulté le service d’urgence de l’Hôpital du Sacré Coeur de Montréal entre le 17 Mars 2008 et le 11 Janvier 2012, âgés de 14 ans et plus et habitant Montréal et Laval. Des analyses de régression logistiques ont été appliquées pour examiner la relation entre le quintile du statut socio-économique (mesuré à l’aide d’un proxy écologique) et la sévérité du traumatisme crânien (mesuré à l’aide de la tomodensitométrie). Résultat : A Montréal et à Laval, la cote d’avoir un scan normal est plus élevée chez les patients de quintile de revenu plus pauvre Q1 par rapport au quintile de revenu plus riche Q5, avec les valeurs respectives de 1,104 et 1,522 pour les régions de Montréal et Laval. A Laval lorsqu’on passe du quintile le plus pauvre Q1 au quintile le plus riche Q5, les cotes diminuent de 1,522 pour Q1; 1,302 pour le quintile de revenu bas; 1,126 pour le quintile de revenu moyen; 1,176 pour le quintile élevé à 1 pour le quintile le plus riche (quintile de référence). Conclusion : Bien que la relation entre les traumatismes et le statut socio-économique soit non significative, plusieurs questions se posent à travers ce mémoire notamment les causes différentes du traumatisme crânien en fonction du statut socio-économique et le territoire de résidence. D’autres recherches plus approfondies seraient utiles pour mieux informer les programmes de santé publique. Mots Clés : Traumatisme crânien, Statut socio-économique, Santé publique, Inégalités sociales, Chutes, Accidents de la route, Causes de traumatisme, Quintile de revenu / Introduction: Reducing social inequalities in health is a goal of health public in Canada. The links between socioeconomic factors and injuries in general have been extensively measured and illustrated, but the association between head trauma and social inequality is not enough investigated in the literature. The interest of this work in public health will enable us to better understand the links between deprivation and brain injuries. Objective: The overall objective of this study is to examine the relationship between brain injury and socioeconomic status Methods: The sample included 2269 patients who consulted the emergency department of the Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal from March 17th 2008 to January 11th 2012, and aged 14 and over and living in Montreal and Laval. Logistic regression analyzes were used to examine the relationship between socioeconomic status (measured using a proxy ecological) and the severity of head injury (measured by computed tomography). Results: A Montreal and Laval, the odds of having a normal scan are higher in patients poorest income quintile compared to Q1 richest income quintile Q5, with the respective values of 1.104 and 1.522 for the Montreal and Laval. A Laval when moving from the poorest quintile Q1 to Q5 the richest quintile, the odds decrease by 1,522 for Q1; 1,302 for the bottom quintile of income 1,126 for the middle income quintile, 1.176 for quintile 1 for the richest (quintile reference). Conclusions: Although the relationship between head trauma and the socio-economic status is not significant, several questions arise through this memory of different causes including head trauma based on the socio-economic status and age, area of residence. Other further research would be useful to better inform public health programs. Keywords: Head trauma, Socioeconomic Status, Public Health, Social Inequality, falls, Crashes, Causes of trauma, income quintile

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L’objet de cette thèse est de réaliser une analyse économique du champ de l’aide informelle des personnes adultes jeunes vivant à domicile et atteintes de maladie neurologique grave. La question de recherche posée concerne l’articulation entre l’organisation de l’aide informelle et la cinétique de la pathologie neurologique. La méthodologie repose sur la construction de quatre modèles neuro-pathologiques et économiques d’une part, et sur la constitution de quatre cohortes représentatives, comportant chacune une centaine de binômes « aidant-aidés » d’autre part. Ainsi, les modèles de la pathologie brutale avec handicap résiduel stabilisé, de la pathologie progressive avec handicap croissant, de la pathologie à cinétique déficitaire rapide, de la pathologie dégénérative héréditaire sont-ils respectivement illustrés par le traumatisme crânien, la sclérose en plaques, la tumeur cérébrale et la maladie de Huntington. Nos travaux (1) mettent en évidence les caractéristiques sur le plan économique des aidants informels (conjoints jeunes) qui sont fortement impliqués dans la production du soin, experts d’un accompagnement complexe et déstabilisés dans leur trajectoire professionnelle (2) font la démonstration de la prédétermination forte de la cinétique de la pathologie neurologique sur les comportements d’aide informelle à travers différents indicateurs temporels dont la prise en compte s’avère incontournable pour l’analyse économique (3) montrent la nécessité d’avoir recours à une mesure bidimensionnelle (subjective et objective) dans l’analyse du fardeau des aidants informels. Une telle mesure souligne d’une part l’insuffisance du recours à l’aide professionnelle publique et d’autre part l’impact sur les aidants des troubles cognitivo-comportementaux (handicap invisible) et de la phase neuro-palliative à domicile d’une pathologie neurologique grave. Ces résultats ouvrent des perspectives pour la mise en place de mesures d’action publiques en France dans le champ complexe du handicap neurologique. / The purpose of this thesis is to achieve an economic analysis of informal caregiving of young adults living at home and suffering from a severe neurological disease. The research questions the relationship between the organization of informal care and kinetics of neurological pathology. The methodology is based on the construction of four neuro-pathological and economic models on the one hand, and on the constitution of four representative cohorts, each with a hundred pairs of "patients-caregivers" on the other. Thus, models of brutal disease stabilized with residual disability, progressive disease with increasing disability, fast kinetics disease and neuro-degenerative hereditary disease are respectively illustrated by traumatic brain injury, multiple sclerosis, malignant brain tumor and Huntington's Disease. Our work (1) highlights the economic characteristics of informal caregivers (young spouses) who are highly involved in the production of care, expert of complex care and therapeutic pathways and destabilized in their professional careers (2) demonstrates that the kinetics of neurological disease predicts the economic behavior of informal caregivers : taking account of different time indicators is crucial for economic analysis in neurodisability (3) shows that a two-dimensional subjective and objective outcome measure is necessary in the analysis of the burden of informal caregivers. Such a double indicator first stresses the inadequate use of publicly funded professional care ; it also points out the impact of cognitive-behavioral disorders (so-called “invisible disability”) and of the home neuro-palliative phase on caregivers in case of a severe neurological disease. These results open perspectives for the development of public action measures in France in the complex field of neurological disability.

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La Guerre Civile libanaise (1975-1990) fut notamment marquée par l’enlèvement de militaires mais aussi de civils. Depuis la loi d’Amnistie de 1991, nous examinerons précisément les répercussions sur la santé psychique de familles d’enlevés, grâce à des entretiens non directifs et la collecte de récits poétiques comme épistolaires, selon la lecture du TAT. La justice transitionnelle est une prospective de reconstruction du Liban. Elle permettrait de lever le voile d’ignorance sur le sort des disparus, pour faciliter le processus de deuil. Mais pour l’heure, les familles souffrent du silence de l’Etat qui enterre l’histoire du Liban, ceci tant que le sort des disparus demeurera inidentifiable. En dépit de ce silence qui annihile toute entreprise de séparation psychique entre les familles et les disparus, condamnant ainsi les mères libanaises à la répétition infinie du trauma, à l’instar de Pénélope tissant et détissant sans cesse les liens du linceul de Télémaque, celles-ci peuvent réaccoucher d’elles-mêmes ; et se tourner, en pleine conscience, vers un avenir, une destinée propre, via le processus du « deuil paradoxal ». Ce concept, loin d’abonder dans le sens de l’évitement ou du déni des disparus, consiste en une réapparition du moi des mères, dans l’opération psychosomatique de procéder au deuil, non de leurs proches, mais du traumatisme qui les avait de prime abord anéanties, jusqu’au vide dépressif. C’est, paradoxalement, grâce à leur fonctionnement limite que les mères des disparus libanais vont pouvoir opérer ce « retour » à leur moi qu’elles imaginaient perdu. / The Lebanese Civil War (1975 - 1990) has been mainly remarkable as far as the kidnapping of soldiers as much as of civilians is concerned. Up to the 1991 Amnesty Law, we will precisely examine the consequential effects on psychic health on rapted families thanks to non guiding interwiews, and the gathering poetical or written accounts, according to the reading of TAT.The transitional justice is a prospective for the rebuild of Lebanon. It could help to clear the mist about the missing's fate, to help people to go out of mourning. But at the present time, the families are enduring the silence of the State, that is burying and forgetting the history of Lebanon, that the missing's fate will remain unestablished for ever. In spite of this silence that destroys any attempt of psychic breaking up between the families and the missings, blocking up that way the Lebanese mothers in the perpetual repetition of the trauma, like Penelope doing and undoing her work that consisted in weawing the shroud of Telemaque's father- in - law, they can deliver of herselves; and decide to look at a future, an own destiny, through the process of "paradoxal nourning".This concept,far from avoiding or denying the missings, consists in a new coming out of the mother's ego, in the psychosomatic way to initiate mourning not of the next of kin, but the traumatism that had prostrated them first up to the depressive emptyness. Paradoxically, bringing the mothers of Lebanese missings to their extreme limits will next allow them to get back to their ego that they imagined as lost for ever at first.

La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l’apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l’une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l’action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d’étudier l’intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l’étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d’une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d’aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT « Novel Object Recognition Test ». Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l’étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d’effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d’au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis d’établir les bénéfices d’une stratégie pharmacologique s’opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l’étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. / The severity of the sequelae of traumatic brain injury (TBI) depends on the extent of primary damage as well as the implication of secondary injury cascades that are triggered within the hours and days post- insult. Neuroinflammation is an important post-TBI cascade whose inhibition has been described as a potential neuroprotective strategy. Neuroinflammation has been associated to the decrease of an endogenous neuroprotector, the soluble form α of the amyloid precursor protein (sAPPα), generated by the activity of the enzymes α-secretases or ADAMs. The aim of this work was to evaluate the therapeutic interest of pharmacological compounds that restore sAPPα levels on short- and long-term biochemical, histological and functional outcome in a mouse model of TBI by mechanical percussion. Among the potential candidates, the compounds selected were minocycline, a tetracycline that exerts anti-inflammatory activity, and etazolate, a pyrazolopyridine that activates α-secretases. The anti-inflammatory treatment with minocycline was able to restore post-TBI sAPPα levels, and this acute effect was accompanied by lasting neuroprotection, namely reduction of lesion size (corpus callosum, striatum and olfactory bulbs) and ventriculomegaly and attenuation of glial reactivity. The olfactory aversion test, developped for the first time in experimental TBI, unraveled a persistant olfactory deficit. Moreover, a durable cognitive deficit was revealed by the Novel Object Recognition Task (NORT). Treatment with minocycline was able to attenuate both the olfactory and cognitive deficits in an effective manner. Moreover, the results obtained in the pharmacological study with etazolate (therapeutic window, dose-response) demonstrated, for the very first time, the anti-inflammatory and anti-oedematous efficacy of etazolate, when administered at least 2 hours post-TBI. The same treatment protocol was also able to attenuate sAPPα levels and offered persistent neuroprotection, namely reduction of lesion size (ventriculomegaly, olfactory bulb lesion) and microglial activation, and attenuation of functional deficits (hyperactivity, cognitive deficit). In conclusion, the findings of this work highlight the therapeutic efficacy of compounds that attenuate neuroinflammation and restore sAPPa levels within the acute and critical post-TBI aftermath, on histological and functional outcome. It is worth noting that minocycline is actually in a clinical trial for the treatment of traumatic brain injury and etazolate (EHT 0202), despite the poor experimental data available, has managed to enter a clinical trial for the treatment of Alzheimer’s disease.