No tratamento do diabetes mellitus tipo 2, busca-se a otimização do controle glicêmico para evitar as complicações da doença. Quando a combinação mais utilizada (sulfoniluréia e biguanida) falha em manter o controle glicêmico, um terceiro agente é associado, podendo ser a insulina ou outro hipoglicemiante oral. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos da sitagliptina (droga inibidora da enzima dipeptidil-peptidase-4) com os da insulina NPH ao deitar, como terceira droga no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, em pacientes inadequadamente controlados com glibenclamida e metformina. Trinta e cinco pacientes, com dados clínicos, demográficos e laboratoriais semelhantes, foram randomizados para receber sitagliptina (grupo Sitagliptina, n= 18) ou insulina NPH ao deitar (grupo Insulina, n= 17) e reavaliados após 24 semanas. Amostras sanguíneas foram coletadas para dosagens de hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total e frações, ácido úrico, transaminases, proteína C reativa (PCR) e grelina em jejum. No teste de tolerância à dieta de 500 calorias, foram determinadas as concentrações de glicose, triglicérides, ácidos graxos livres (AGL), peptídeo glucagon-símile tipo 1 ativo (GLP-1a), glucagon, peptídeo C, pró-insulina e insulina. Monitorização ambulatorial da pressão arterial e ecocardiografia com Doppler tecidual também foram realizados. Decorridas 24 semanas, ambos os tratamentos promoveram reduções semelhantes das concentrações de HbA1c. A insulina NPH ao deitar foi superior à sitagliptina, ao promover redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Diminuição das concentrações de glucagon pós-prandiais e aumento das concentrações de GLP-1 ativo de jejum e após a refeição foram observados somente no grupo Sitagliptina. Concentrações de peptídeo C não se alteraram após o tratamento com sitagliptina, porém diminuíram após a terapia com insulina. Os dois tratamentos reduziram as concentrações de pró-insulina pós-prandiais e de grelina de jejum. Nenhum deles alterou as concentrações de PCR, colesterol, ácido úrico e enzimas hepáticas, exceto a de fosfatase alcalina, que diminuiu em ambos os grupos. Peso, índice de massa corpórea, relação cintura/quadril e pressões arteriais sistólicas e diastólicas permaneceram inalterados. Avaliação cardíaca, realizada em 29 pacientes, mostrou disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE), sinal pré-clínico da cardiomiopatia diabética, em 53 % e 64 % dos pacientes que foram incluídos nos grupos Sitagliptina e Insulina, respectivamente. Melhora da função diastólica de VE foi observada em 40,0% (6/15) dos pacientes do grupo Sitagliptina e em 7,0% (1/14) dos pacientes do grupo Insulina (p=0,049). Esta melhora da função cardíaca pareceu não depender do controle glicêmico, da PA e do status inflamatório. Concluindo, ambos os tratamentos foram efetivos, promovendo redução semelhante da HbA1c. Ambas as drogas parecem melhorar a função das células b, observada pela diminuição das concentrações de pró-insulina. A insulina NPH ao deitar foi mais efetiva na redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Entretanto, melhora na função diastólica de VE foi superior no grupo Sitagliptina. Assim, o inibidor da DPP-4 parece ser uma droga promissora para a prevenção da cardiomiopatia diabética / The main goal of the treatment of type 2 diabetes mellitus is to achieve normal glucose levels in order to prevent diabetic complications. When two oral agents (sulfonylurea plus biguanide) fail to maintain target-level control, a third oral agent must be added or insulin must be started. The aim of this study was to compare sitagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 enzyme inhibitor, with bedtime NPH insulin as a third-line agent in type 2 diabetes mellitus patients inadequately controlled with metformin plus glyburide combined therapy. Thirty-five patients with similar clinical, demographic and basal laboratory characteristics were randomized to receive sitagliptin (Sitagliptin group, n=18) or bedtime NPH insulin (Insulin group, n=17) and reassessed after 24 weeks. Fasting blood samples were collected for determinations of glycated hemoglobin (HbA1c), total- LDL- and HDL-cholesterol, uric acid, liver enzymes, C-reactive protein and ghrelin levels. Determinations of blood glucose, triglycerides, free fatty acids, active glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucagon, C-peptide, pro-insulin and insulin levels was made during the meal tolerance test. Ambulatory blood pressure monitoring and tissue Doppler echocardiography were also performed. After 24 weeks, both treatments resulted in similar HbA1c levels. Bedtime NPH insulin was superior to sitagliptin in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. Decreased postprandial glucagon and increased active GLP-1 levels were only observed in the Sitagliptin group. C-peptide levels did not change after treatment with sitagliptin, but decreased following insulin therapy. Both treatments reduced postprandial pro-insulin and fasting ghrelin levels. Neither treatment changed C-reactive protein, cholesterol, uric acid or liver enzymes, except alkaline phosphatase, which decreased in both. Weight, body mass index, waist-hip ratio and systolic and diastolic blood pressures remained unchanged. Cardiac evaluation was performed in 29 patients and showed basal left ventricular diastolic dysfunction, the pre-clinical signal of diabetic cardiomyopathy, in 53% and in 64% of patients in the Sitagliptin and Insulin group, respectively. Left ventricular diastolic function improved in 40% (6/15) of patients receiving sitagliptin and in 7% (1/14) of patients receiving bedtime NPH insulin (p= 0.049). This improvement did not seem to be influenced by glycemic control, blood pressure or inflammatory status. In conclusion, both treatments were effective in reducing HbA1c and seemed to similarly improve b-cell function, as shown by reduced pro-insulin levels. Bedtime NPH insulin was more effective in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. However, improvement in left ventricular diastolic function was higher in the Sitagliptin group. Therefore, sitagliptin seems to be a promising drug for the prevention of diabetic cardiomyopathy

O tecido adiposo marrom (TAM), caracterizado pela presença da proteína termogênica UCP-1, é conhecido há muitas décadas como um tecido termogênico em mamíferos, porém sua significância clínica em humanos era considerada pequena, com exceção de neonatos, até que o desenvolvimento e uso de métodos de PET-FDG terem demonstrado que humanos adultos também possuem TAM ativo, especialmente após exposição ao frio. Essa descoberta levou a um enorme aumento nas pesquisas sobre o assunto, já que sua ativação, levando a um aumento do gasto energético, poderia, pelo menos na teoria, ser uma possível arma no tratamento da obesidade e diabetes tipo 2 e sua redução ou ausência ser uma causa de ganho de peso. Muitos compostos vêm sendo estudados como possíveis recrutadores e ativdadores desse tecido. A melatonina é um deles, embora nenhum estudo tenha sido feito em humanos. A melatonina, um hormônio pineal sintetizado à noite com um papel crítico na sincronização do ritmo circadiano, é estudado há várias décadas como um regulador chave do metabolismo energético em diversas espécies animais. Ratos pinealectomizados ganham peso e tem distúrbios metabólicos durante sua vida, e a suplementação noturna de melatonina, reverte estas alterações, sem redução da ingesta alimentar. Devido a isso, uma hipótese é que o papel central da melatonina no metabolismo energético inclui sua função no gasto energético, possivelmente relacionado à ativação do TAM. Muitos modelos experimentais, a maioria em animais hibernantes, demonstraram o papel da melatonina no recrutamento do TAM. Nesse estudo, o objetivo é determinar se a suplementação de melatonina para indivíduos e animais de experimentação (ratos Wistar) deficientes de melatonina aumenta sua ativação. Foi encontrado que, em ratos Wistar, animais pinelaectomizados possuem uma capacidade termogênica do TAM reduzida após exposição ao frio comparado com a temperatura ambiente, e a suplementação de melatonina normaliza essa capacidade termogênica. Esse dado sugere um papel da melatonina na resposta máxima de ativação do TAM após um desafio ao frio agudo. Também foi observado um aumento de expressão de UCP-1 (RNA) em animais repostos com melatonina, tanto em controles como em pinealectomizados, e animais pinealectomizados não repostos apresentam uma expressão de UCP-1 menor que um grupo controle. Em humanos, a suplementação de melatonina aumenta o volume e atividade do TAM em quatro indivíduos pinealectomizados (por tumores pineais) com baixo nível de melatonina no basal, analisado por tomografia de emissão de prótons acoplada a ressonância magnética (PET-RM). Embora a análise do TAM em ambos os protocolos tenha sido distinta, seus resultados apontam para a mesma regulação positiva do TAM pela melatonina. A termografia infravermelha (TIV) foi também realizada em humanos, com aumento de atividade de TAM após exposição ao frio, poréma correlação entre as respostas com a TIV e o PET-RM foi moderada e não significativa. Diferenças entre o protocolo frio e limitação da TIV em indivíduos mais obesos podem ter contribuído para esses resultados. Uma relação positiva da suplementação de melatonina nos lípides (principalmente colesterol e triglicérides) também foi encontrada, porém sem impacto na gordura hepática / Brown adipose tissue (BAT), characterized by the presence of the thermogenic protein UCP-1 have long been known as a thermogenic tissue in mammals, however its significance in humans was considered minor, with the exception of newborns, until FDG-PET exams demonstrated that human adults still have active BAT, especially after cold exposure. This prompted to an incredible increase in research on the field, since its activation, leading to increased energy expenditure could, at least theoretically, be a possible tool for the treatment of obesity and type 2 diabetes and its reduction or absence be a cause of weight gain. Many compounds aiming to recruit and activate BAT have been studied. Melatonin has been one of them, although no study has been performed in humans. Melatonin, a pineal hormone synthetized at night with a critical role in the synchronization of circadian rhythms, has long been studied as a key regulator of energy metabolism in many animal species. Pinealectomized rats gain weight and have metabolic disturbances during life, and the circadian supplementation of melatonin, at night, reverts these alterations, without decrease in energy intake. Due to that, it is hypothesized that a main role of melatonin in energy metabolism includes its action on energy expenditure, possibly related to activation of BAT. Many experimental models, mainly in hibernating animals, have shown a role of melatonin on BAT recruitment. In the present study, we ought to determine if the supplementation of melatonin for melatonin deficient subjects and experimental animals (Wistar rats) increases BAT activation. We found, in Wistar rats, that pinealectomized animals have a reduced BAT thermogenic capacity after acute cold exposure compared with ambient temperature, and melatonin supplementation in this animals leads to normalization of BAT thermogenic capacity. This data suggests a role of melatonin in improving the maximal response of BAT after an acute challenge. We also found that melatonin supplementation increases UCP-1 RNA expression both in control and pinealectomized rats, and pinealectomized rats without supplementation have a reduced UCP-1 expression compared with controls. In humans, we found that melatonin supplementation increased BAT volume and activity in four pinealectomized (due to pineal tumors) individuals with low melatonin at baseline, analyzed by Positron Emission Tomography associated with magnetic resonance (PET-MR). Although the analysis of BAT in both studies was different, their results point to the same positive regulation of BAT by melatonin. We also performed infrared termography (IRT) in humans, but the results were not conclusive since although we also found an increase in BAT activity measured in Watts, the correlation between the methods was moderate. The difference may be due to different protocols of cold exposure between methods, probably inadequate in IRT, as well as maybe to a limitation of IRT in more obese individuals. We also found that melatonin supplementation in melatonin deficient humans may have a positive impact on blood lipid concentrations, (mainly total cholesterol and triglycerides) but, at least for the time studied, does not appear to have an impact on liver fat

O diabetes mellitus (DM) é definido como doença metabólica, caracterizado pela hiperglicemia, causada pela disfunção da secreção de insulina, atividade da insulina ou ambas. É classificado em quatro classes clínicas i) diabetes mellitus tipo 1 (DM1), ii) diabetes mellitus tipo 2 (DM2), iii) diabetes mellitus gestacional (DMG), iv) outros tipos específicos. Dentre os genes conhecidos por influenciarem o mecanismo de produção e liberação de insulina no organismo humano, o gene da insulina (INS) é o mais bem caracterizado nas classes clínicas do DM. A região promotora do gene INS tem sido alvo de estudo em diversas amostras populacionais do mundo, devido a sua capacidade de modular os níveis de expressão de insulina no timo e no pâncreas, de acordo, com a classe alélica que compõe o genótipo do indivíduo. Localizada a 596pb acima do sítio de transcrição do gene da insulina, é estruturada em alelos minissatélites distribuídos in tandem (ACAGGGGTGTGGGG). O alelo classe I (30 - 60 repetições) tem sido associado com predisposição ao DM1, enquanto o alelo classe III (120 - 170 repetições) tem efeito de proteção ao DM1, no entanto, esse alelo tem apresentado correlação ao DM2, à obesidade em crianças e jovens e, aumento de riscos cardiovasculares. O presente trabalho tem como objetivo analisar o polimorfismo da região promotora do gene da insulina sobre os fenótipos do DM e a possível influência desse em características demográficas, clínicas e laboratoriais desses pacientes. Foram analisados 189 pacientes com DM1, 116 pacientes com DM2, 68 pacientes com DMG e 339 indivíduos controle da região de Ribeirão Preto, SP. O DNA genômico foi extraído por salting-out, seguido da amplificação e digestão enzimática do fragmento referente a região promotora do gene INS, o qual contém na sequência downstream, o polimorfismo -23HphI, cujo desequilíbrio de ligação (r2 1) com o polimorfismo INSVNTR, permite inferir os genótipos por intermédio da análise do polimorfismo -23HphI. Observamos que o alelo classe I e o genótipo classe I : classe I estão relacionados à predisposição ao DM1, enquanto o alelo classe III, predominantemente em homozigose, está associado à proteção ao DM1. Em relação ao DM2, o genótipo classe I : classe III foi associado à susceptibilidade a doença e, nenhum genótipo foi correlacionado ao DMG. De acordo com os dados demográficos, clínicos e laboratoriais, variáveis como gênero e pigmentação da pele têm influenciado na frequência do polimorfismo INSVNTR em pacientes com DM1, como por exemplo, a maior frequência de homens com genótipo classe I : classe I no conjunto DM1. Em contrapartida, nesse mesmo grupo de pacientes, o genótipo classe III : classe III evidenciou maior susceptibilidade ao desenvolvimento de retinopatia (p=0,0020; OR= 0,05333; 95% I.C. 0,007839 - 0,3629). Em pacientes com DM2, a comparação entre gêneros evidenciou maior frequência do genótipo classe III : classe III em mulheres. E, em relação ao DMG, os genótipos de classe I : classe I e classe I : classe III estavam associados ao menor nível de glicose no plasma sanguíneo em relação as pacientes que exibiam o genótipo classe III : classe III. Esse é o primeiro estudo de associação do polimorfismo INS-VNTR comparando as três principais classes clínicas de DM oriundas de uma mesma amostra geográfica, sendo evidenciado um perfil genotípico padrão de susceptibilidade de acordo com o tipo de DM. / Diabetes mellitus (DM) is defined as a metabolic disorder characterized by hyperglycemia caused by impaired insulin secretion, insulin activity or both. It is classified into four clinical classes i) type 1 diabetes mellitus (T1DM), ii) type 2 diabetes mellitus (T2DM), iii) gestational diabetes mellitus (GDM), iv) other specific types. Among the genes known to influence the mechanism of production and release of insulin, the insulin gene (INS) has been well characterized in disease susceptibility. The INS promoter has been studied in different worldwide populations due to its ability to modulate expression levels of insulin in the thymus and pancreas, in accordance with the type of diabetes. The major polymorphic site is located 596bp upstream from the translation initiation site of the INS gene and it is structured into minisatellite alleles (ACAGGGGTGTGGGG). The shorter class I alleles (30 60 repeats) confers predisposition to DM1 and the longer class III (120 170 repeats) confers protection to DM1; however, the latter allele has also shown to be correlated with DM2, obesity in children and juvenile individuals, and increased cardiovascular risks. This study aims to analyze the association of a polymorphic site at promoter region of the INS gene with diabetes phenotypes, with the purpose of evaluating this region as a possible genetic marker of the disease, and the possible influence on demographic, clinical and laboratory features in a sample of the urban Brazilian population. We analyzed 189 T1DM patients, 116 T2DM patients, 68 GDM patients and 339 healthy individuals from the region of Ribeirão Preto, SP. DNA extraction was performed using a salting-out procedure, followed by amplification and restriction enzyme digestion of the fragment relating to INS gene promoter, which contains another polymorphism, -23HphI, which is in perfect linkage disequilibrium (r2 1) with the INS-VNTR, making it an useful genetic marker. We observed that the class I allele and class I : class I genotype are associated with predisposition to T1DM, whereas, class III allele, predominantly in homozygosity, is associated to T1DM protection. In relation to T2DM, the class I : class III genotype has been associated with susceptibility to disease. Finally, no genotype was correlated with GDM. Data stratification according to demographical, clinical and laboratory variables, indicated that gender, skin color seemed to influence the frequency of the INS-VNTR polymorphism; i. e., the class I : class I genotype was more frequent in male T1DM patients. On the other hand, the presence of the class III : class III genotype was associated with susceptibility the development of retinopathy (p=0,0020; OR= 0,05333; 95% I.C. 0,007839 - 0,3629). In T2DM patients, a trend association was observed between the class III : class III genotype with female diabetic patients. In relation to GDM, the genotypes class I : class I and class I : class III were associated with decreased glucose levels in relation to patients exhibiting the class III : class III genotype. This is the first study of the INS-VNTR polymorphism encompassing the major types if DM patients from the same geographical region, which showed a differential pattern of susceptibility according to the underlying type of DM.

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tem etiologia autoimune, enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e o diabetes mellitus gestacional (DMG) são considerados como distúrbios metabólicos. Neste trabalho, foi realizada análise do transcriptoma das células mononucleares do sangue periférico (do inglês, peripheral mononuclear blood cells - PBMCs), obtidas de pacientes com DM1, DM2 e DMG, realizando análises por module maps a fim de comparar características patogênicas e aspectos gerais do tratamento com anotações disponíveis de genes modulados, tais como: a) análises disponíveis a partir de estudos de associação em larga escala (do inglês genome-wide association studies GWAS); b) genes associados ao diabetes em estudos clássicos de ligação disponíveis em bancos de dados públicos; c) perfis de expressão de células imunológicas fornecidos pelo grupo ImmGen (Immunological Project). Foram feitos microarrays do transcriptoma total da plataforma Agilent (Whole genome onecolor Agilent 4x44k) para 56 pacientes (19 DM1, 20 DM2 e 17 DMG). Para a compreensão dos resultados foram aplicados filtros não-informativos e as listas de genes diferencialmente expressos foram obtidas por análise de partição e análise estatística não-paramétrica (rank products), respectivamente. Posteriormente, análises de enriquecimento funcional foram feitas pelo DAVID e os module maps construídos usando a ferramenta Genomica. As análises funcionais contribuíram para discriminar os pacientes a partir de genes envolvidos na inflamação, em especial DM1 e DMG. Os module maps de genes diferencialmente expressos revelaram: a) genes modulados exibiram perfis de transcrição típicos de macrófagos e células dendríticas, b) genes modulados foram associados com genes previamente descritos como genes de complicação ao diabetes a partir de estudos de ligação e de meta-análises; c) a duração da doença, obesidade, número de gestações, níveis de glicose sérica e uso de medicações, tais como metformina, influenciaram a expressão gênica em pelo menos um tipo de diabetes. Esse é o primeiro estudo de module maps mostrando a influência de padrões epidemiológicos, clínicos, laboratoriais, imunopatogênicos e de tratamento na modulação dos perfis transcricionais em pacientes com os três tipos clássicos de diabetes: DM1, DM2 e DMG. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease while type 2 (T2D) and gestational diabetes (GDM) are considered as metabolic disturbances. We performed a transcriptome analysis of peripheral mononuclear blood cells obtained from T1D, T2D and GDM patients, and we took advantage of the module map approach to compare pathogenic and treatment features of our patient series with available annotation of modulated genes from i) genome-wide association studies; ii) genes provided by diabetes meta-analysis in public databases, iii) immune cell gene expression profiles provided by the ImmGen project. Whole genome one-color Agilent 4x44k microarray was performed for 56 (19 T1D, 20 T2D, 17 GDM) patients. Noninformative filtered and differentially expressed genes were obtained by partitioning and rank product analysis, respectively. Functional analyses were carried out using the DAVID software and module maps were constructed using the Genomica tool. Functional analyses contributed to discriminate patients on the basis of genes involved in inflammation, primarily for T1D and GDM. Module maps of differentially expressed genes revealed that: i) modulated genes exhibited transcription profiles typical of macrophage and dendritic cells, ii) modulated genes were associated with previously reported diabetes complication genes disclosed by association and meta-analysis studies, iii) disease duration, obesity, number of gestations, glucose serum levels and the use of medications, such as metformin, influenced gene expression profiles in at least one type of diabetes. This is the first module map study to show the influence of epidemiological, clinical, laboratory, immunopathogenic and treatment features on the modulation of the transcription profiles of T1D, T2D and GDM patients.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder affecting reproductive aged women, with reproductive, metabolic and cardiovascular implications across the life span. The typical features of PCOS include irregular menstruation, androgen excess and polycystic ovaries in ultrasonography. The majority of women with PCOS are overweight or obese, and, at least partly, obesity-driven metabolic abnormalities often coexist with PCOS. Despite intensive research, it has remained unclear whether PCOS per se is a risk factor of metabolic abnormalities, and cardiovascular disease and events. The main aim of the current work was to investigate whether PCOS is an independent risk factor of metabolic abnormalities and cardiovascular diseases. The study population consisted of the prospective population-based Northern Finland Birth Cohort 1966, and we used data collected at ages 14, 31 and 46. The definition of PCOS was based on self-reported PCOS symptoms at age 31 and/or PCOS diagnosis by age 46. The results revealed that weight gain in early life was a risk factor for the development of PCOS. As for metabolic outcomes, at age 46, normal-weight women with PCOS did not display increased odds of abnormal glucose metabolism. However, weight gain during early adulthood was significantly associated with abnormal glucose metabolism in women with PCOS by age 46. Interestingly, PCOS per se was already associated with elevated blood pressure at age 31 and hypertension at age 46, independently of obesity. Women with PCOS also displayed reduced cardiac vagal activity, which was associated with metabolic abnormalities and hypertension. Furthermore, even though no major anatomical or functional impairments were observed in echocardiography, women with PCOS displayed a significantly greater prevalence of myocardial infarction and a two-fold higher prevalence of cardiovascular events than controls. In conclusion, our findings indicate that even though PCOS is an independent risk factor of metabolic derangements, related obesity is a major metabolic risk factor in these women. The role of PCOS in cardiovascular events per se remains controversial and requires follow-up of this cohort. Given all this, maintaining normal weight and preventing weight gain, especially during early adulthood, should be the main priority in the prevention of adverse metabolic changes in women with PCOS. / Tiivistelmä Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) on lisääntymisikäisten naisten yleisin hormonaalinen häiriö aiheuttaen runsaasti sairastavuutta ja terveydenhuollon kustannuksia. PCOS:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat epäsäännöllinen kuukautiskierto, lisääntynyt miessukupuoli-hormonivaikutus sekä monirakkulaiset munasarjat. Merkittävä osa oireyhtymää sairastavista naisista on ylipainoisia tai lihavia ja oireyhtymän kanssa yhtä aikaa esiintyykin useita, ainakin osittain ylipainosta johtuvia, metabolisia häiriöitä. Lukuisista tutkimuksista huolimatta on kuitenkin epäselvää, altistaako PCOS itsessään metabolisille häiriöille sekä sydän- ja verisuonisairauksille. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko PCOS itsenäinen metabolisten ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä lisäävä tekijä. Tutkimus pohjautui Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 tutkimuksen 14-, 31- ja 46-vuotisseurantoihin. PCOS luokittelu perustui 31- ja 46-vuotiskyselyissä itse ilmoitettuihin tyypillisiin PCOS oireisiin ja/tai diagnoosiin. Tutkimuksessa havaittiin, että 14- ja 31-ikävuoden välillä tapahtuva painonnousu oli yhteydessä PCOS diagnoosiin myöhemmällä iällä. 46-vuotiaana normaalipainoisilla PCOS naisilla ei ollut suurentunut tyypin 2 diabetes riski, mutta painonnousu varhaisaikuisuudessa oli merkittävästi yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön PCOS naisilla. PCOS oli yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen 31-vuotiaana ja hypertensioon 46-vuotiaana ylipainosta riippumatta. Oireyhtymään liittyvät metaboliset häiriöt olivat tärkein sydämen autonomisen hermoston säätelyyn vaikuttava tekijää, kun taas PCOS itsessään ei vaikuttanut autonomisen hermoston toimintaan. PCOS:ään sairastavien naisten sydämen rakenne ja funktio eivät merkitsevästi poikenneet kontrolloiden vastaavista muuttujista. Kuitenkin suhteellisen nuoresta iästä huolimatta PCOS naisilla esiintyi enemmän sydäninfarkteja ja kaksi kertaa enemmän sydän- ja verisuonitapahtumia, kuin kontrolleilla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että vaikkakin PCOS on itsenäinen riskitekijä metabolisille häiriöille, oireyhtymään liittyvä ylipaino vaikuttaa merkittävästi metabolisten häiriöiden esiintymiseen. PCOS:n ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien yhteyden tarkempi tutkiminen vaatii kohortin jatkoseurantaa. Painonhallinnan tukemisen tulisi olla PCOS:ää sairastavien naisten hoidon kulmakivi.

Introdução: Uma das estratégias de cuidado ao usuário com hipertensão sistêmica e diabetes mellitus é o grupo educativo. Ao participar dos grupos, a pessoa tem um espaço para expressar pensamentos, opiniões, pontos de vista, em um processo democrático e solidário de trocas de saberes e experiências. O grupo educativo também é recurso importante para a reflexão crítica das pessoas acerca das condições de vida e saúde que têm. O presente estudo teve o propósito de reolhar criticamente a prática de um grupo educativo na UBS Parque Novo Mundo II, na Zona Norte de São Paulo, com base no questionamento: Como organizar grupos educativos para o autocuidado das pessoas com doenças crônicas, na Atenção Básica? Objetivo: Propor a reorganização do Grupo do Parque, tendo em vista o autocuidado apoiado na DM e HAS. Desenvolvimento do projeto (Método): estudo de pesquisa aplicada para aprimoramento das atividades educativas na UBS Parque Novo Mundo II. Proposta de intervenção (Resultados): da revisão da literatura sobre a temática resultou o substrato teórico para a reorganização do grupo. Com isso, reconheceu-se a necessidade de estratificar os usuários segundo o risco de complicação. A estratificação contribui para a melhoria na assistência e na organização do processo de trabalho, pois ao invés de dar a mesma atenção a todos os usuários com as condições crônicas é possível o planejamento da assistência, segundo a gravidade de cada um. Para efetuar a estratificação, usou-se a informação sobre 13 fatores de complicação: tabagismo, uso de álcool, medicação, atividade física, dieta, pressão arterial, hemoglobina glicada, circunferência abdominal. Os cálculos cruzados dos dados sobre esses fatores, com auxílio de uma planilha elaborada em MS Excell, permitiram a classificação em três níveis de risco: baixo, médio e alto. De acordo com o nível, o fluxo de atendimento proposto prevê consultas, visitas domiciliares e grupo educativo, em periocidades e com objetivos distintos. Para a reorganização do Grupo do Parque, levaram-se em conta as características dos grupos operativos como dinamicidade, reflexão, democracia e autonomia, a fim de fomentar mudanças de comportamento, por meio da empatia e alteridade entre os participantes. O intuito era o autocuidado acompanhado como forma de cuidado da equipe de saúde da família para as pessoas com doenças crônicas, com vistas à que sejam agentes sociais produtores da saúde. Propôs-se a reorganização do Grupo, com nove encontros quinzenais e dois para monitoramento e apoio, no 3° e 6° mês após o último encontro quinzenal. Com isso, o Grupo proposto tem, no total, 11 encontros. / Introduction: The educative groups are a strategy for the care of those with systemic hypertension and diabetes mellitus. With the participation in these type of groups, the users have the opportunity to express thoughts, opinions, views in a democratic and supportive sharing process of knowledge and experiences. The educative group is also an important resource for the critical reflection of people about their living conditions and health. This study aimed to critically review the practice of an educative group at UBS Parque Novo Mundo II, in the north region of São Paulo, based on the question: How to organize educative groups focused on the self-care of those with chronic diseases at the Primary Care? Objective: To propose the reorganization of the Group of the Park focused on self-care for those with diabetes and hypertension. Development of the project (method): Applied research for the improvement of the educative activities at the UBS Parque Novo Mundo II. Intervention proposal (Results): the literature review on the topic built the theoretical basis for the group\'s reorganization. Thus, it was recognized the need to stratify users according to their risk of complication. The stratification helps to improve the care and the organization of the work process, because instead of giving equal attention to all patients with chronic conditions it is possible to personalize the care according to the severity of each one. For the stratification we used the information about 13 complicating factors: smoking, use of alcohol, medication, physical activity, diet, blood pressure, glycated hemoglobin, waist circumference. The values for these factors were crossed through sheets of the MS Excell. The stratification was done through a scale of risk with three levels: low, medium and high. According to the level, we proposed different settings of consultations, home visits and educative groups. The reorganization of the Group of the Park took into account the characteristics of the operative groups as dynamics, reflection, democracy and autonomy in order to promote behavioral change, through empathy and alterity among the participants. The reorganization of the group was based on the self-care as a type of care of the family health team care for those with chronic diseases, in order to make of each one the producer of his/her own health. We proposed the reorganization of the Group, with nine fortnightly meetings and two meetings for monitoring and support, on the 3rd and 6th month after the last meeting fortnightly. Thus, the Group totalized 11 meetings.

O depósito de amilina é um achado histopatológico frequente em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) e parece estar relacionado à disfunção da célula beta pancreática característica desta doença. Um estudo previamente desenvolvido em nosso laboratório verificou que oligômeros de amilina humana provocam diminuição na expressão do mRNA do gene que codifica o receptor do hormônio incretínico peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (Gipr) e aumento do índice de apoptose em ilhotas pancreáticas de rato mantidas em cultura. Considerando o importante papel do depósito amilóide e das incretinas na fisiopatologia do DM 2, os objetivos deste trabalho foram investigar (1) o efeito da amilina humana sobre a expressão dos receptores de incretinas e (2) a modulação de seu efeito tóxico por outras condições concomitantes presentes no DM, como a lipotoxicidade e os produtos finais de glicação avançada (AGEs). Para isto, foi realizada a avaliação da expressão do mRNA dos genes Gipr e Glp1r (receptor do peptídeo semelhante ao glucagon) por PCR em tempo real em ilhotas expostas apenas aos oligômeros de amilina humana (10 M) por 4 e 8 h e em ilhotas expostas aos oligômeros e ao palmitato (0,5 mM) por 24 e 48 h; avaliação da expressão das proteínas GIPR e GLP1R por Western blot em ilhotas tratadas com oligômeros de amilina por 12 h; e avaliação do índice de apoptose pela quantificação da atividade de caspase 3 em ilhotas tratadas com oligômeros de amilina isoladamente, ou na presença de palmitato (0,5mM) por 48 h ou 5 mg/ml de albumina glicada (AlbGAD) por 72 h. A amilina não provocou alteração na expressão dos genes Gipr e Glp1r após 4 h de exposição. Após 8 e 24 h de tratamento, os oligômeros modularam negativamente a expressão destes genes. Entretanto, o tratamento das ilhotas com amilina por 48 h resultou no aumento da expressão do mRNA dos receptores de incretinas. O tratamento simultâneo com palmitato não alterou o efeito modulatório da amilina sobre a expressão dos genes Gipr e Glp1r após 24 e 48 h. A exposição das ilhotas aos oligômeros de amilina por 12 h não causou alteração na expressão das proteínas GIPR e GLP1R. A lipotoxicidade e a albumina glicada não aumentaram o efeito pró-apoptótico da amilina sobre as ilhotas pancreáticas. Em conclusão, a redução na expressão gênica dos receptores de incretinas em ilhotas pancreáticas de rato expostas aos oligômeros de amilina, que poderia indicar um mecanismo adicional pelo qual a amilina exerceria seu efeito deletério sobre células beta, diminuindo o efeito insulinotrópico induzido pelas incretinas em pacientes com DM 2, não foi constatada em relação à expressão protéica de GIPR e GLP1R no período de tempo estudado. O aumento na expressão do mRNA destes receptores provocado pela amilina após 48 horas de incubação poderia ser um mecanismo de compensação das células frente aos efeitos tóxicos dos oligômeros de amilina. O efeito próapoptótico da amilina humana sobre as células beta não parece ser potencializado pela lipotoxicidade ou por AGEs / The amyloid deposit is a common histopathological feature in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and it seems to be related to the pancreatic beta cell dysfunction characteristic of this disease. A study previously developed in our laboratory found that human amylin oligomers decrease mRNA expression of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (Gipr) and increase apoptosis rate in rat pancreatic islets maintained in culture. Considering the important role of the amyloid deposition and of incretins in the pathophysiology of T2DM, the aims of the present study were to investigate (1) the effect of human amylin on the expression of incretin receptors and (2) the modulation of amylin toxicity by other concomitant conditions present in T2DM, as lipotoxicity and advanced glycation end products (AGEs). The evaluation of mRNA expression of Gipr and Glp1r (glucagonlike peptide -1 receptor) was performed by real time PCR in islets exposed only to human amylin oligomers (10 M) for 4 and 8 h, and in islets exposed to human amylin and palmitate (0,5 mM) for 24 and 48 h; GIPR and GLP1R protein expression was assessed by Western blot in islets treated with amylin oligomers by 12 h; apoptosis rate was evaluated by measuring caspase 3 activity in islets treated with amylin alone or combined to palmitate (0,5 mM) for 48 h or 5 mg/mL of glycated albumin (AlbGAD) for 72 h. Amylin did not affect the expression of Gipr and Glp1r mRNA following 4 h of exposure. Eight and 24 h after treatment, amylin negatively modulated the expression of these genes. However, treatment of the islets for 48 h with amylin elicited an increase in mRNA expression of both incretin receptors. The simultaneous treatment with palmitate did not change the effects of amylin on the expression of Gipr and Glp1r mRNA after 24 and 48 h. Exposure of islets to amylin for 12 h caused no change in GIPR and GLP1R protein expression. Lipotoxocity and glycated albumin did not increase the pro-apoptotic effect of amylin on pancreatic islets. In conclusion, the reduction in mRNA expression of the incretin receptors on rat pancreatic islets exposed to amylin, which could indicate an additional mechanism whereby amylin exert its deleterious effect on beta cells, reducing the insulinotropic effects of incretins in patients with T2DM was not confirm regarding GIPR and GLP1R protein expression at the time period studied. The increased mRNA expression of these receptors caused by amylin after 48 h of incubation could be a compensation mechanism against the toxic effects of amylin oligomers. The pro-apoptotic effect of amylin on human beta cells does not appear to be potentiated by lipotoxicity or by advanced glycation end products

Background: Fifty percent of medications are not taken as prescribed. This is a major public health issue yet there is very limited evidence on the factors associated with medicines adherence in people with mild to moderate Intellectually Disabilities and diabetes (IDD). This study evaluated the frequency of, and factors associated with, medicines non-adherence in this group compared to people without ID but with diabetes (non-IDD).Methods: A systematic review of the literature informed the theoretical model tested. A two-stage, sequential mixed methods study with 111 people with type 1 and 2 diabetes, (IDD = 33, non-IDD = 78) was then carried out. Stage one (quantitative) compared frequency of medication adherence in the group overall, IDD and non-IDD. Univariate and multiple regression analysis evaluated associations between factors (ID, depression, side effects, self-efficacy and perceived level of social support) and medicines non-adherence. Stage two (qualitative) explored findings of stage one with 12 stage one participants' carers using semi-structured interviews. Results: Data were collected between July 2014 and May 2016. The frequency of medicines adherence was similar in the IDD and non-IDD population (70% vs 62%, p = 0.41). The theoretical model did not predict medicines non-adherence. After controlling for support with medicines and complexity of regime (number of medications and use of insulin), depression was an independent predictor in the non-IDD and group overall (p < 0.001). In the IDD group, perceived side effects was an important, but non-significant, predictor of non-adherence (p = 0.06). Carers' perceptions of adherence and depression were consistent with stage one findings. Conclusions: Optimising adherence to diabetes medicines is equally challenging in IDD and non-IDD populations. Associations between independent factors and adherence differed between the two groups: in the non-IDD population, depressive symptoms were associated with non-adherence whereas in the IDD population perceived level of side effects appeared most dominant. Due to small sample sizes findings were inconclusive therefore, a sufficiently powered study further investigating the relationship between adherence and side effects in people with ID and diabetes is recommended.

Le diabète de type 2 est une pathologie chronique complexe associant une altération de sécrétion de l'insuline par le pancréas et une résistance à l'insuline au niveau des tissus périphériques, notamment au niveau du foie et du muscle squelettique. Son origine est multifactorielle, alliant des anomalies génétiques et environnementales, en particulier nutritionnelles. Un des mécanismes par lesquels les facteurs nutritionnels (comme les glucides et les lipides en excès) contribuent au développement du diabète et à son aggravation est la glucolipotoxicité. En effet, l'élévation de la glycémie et des lipides plasmatiques, ainsi que l'accumulation ectopique de lipides dans les tissus, participent au développement de l'insulinorésistance hépatique et musculaire et aux dysfonctions des cellules bêta, en partie via l'induction d'un stress métabolique, impliquant notamment le stress oxydant, le stress du réticulum endoplasmique (RE) et la perturbation de l'homéostasie calcique. Nous avons étudié les effets de la glucotoxicité et de la lipotoxicité dans les cellules bêta pancréatiques et les mécanismes impliqués. Nous nous sommes aussi intéressés à des traitements potentiellement protecteurs de la fonction bêta-pancréatique. Nous avons fait l'hypothèse que les effets bénéfiques de l'inhibition du système rénine-angiotensine sur l'incidence du diabète de type 2 chez l'homme étaient médiés par une action directe sur les cellules bêta. Nos résultats montrent que le glucose chronique à une dose élevée entraine une réduction de la sécrétion d'insuline des cellules bêta des îlots de Langerhans humains par une action conjointe sur le stress du RE, le stress oxydant et l'homéostasie calcique. L'inhibition du SRA a permis de restaurer cette fonction grâce notamment à une action inhibitrice sur la voie Phospholipase C-IP3-Calcium / This study addressed the hypothesis that inhibiting the soluble epoxide hydrolase (sEH)-mediated degradation of epoxy-fatty acids, notably epoxyeicosatrienoic acids, has an additional impact against cardiovascular damage in type 2 diabetes, beyond its previously demonstrated beneficial effect on glucose homeostasis. The cardiovascular and metabolic effects of the sEH inhibitor t- AUCB (10 mg/l in drinking water) were compared to those of the sulfonylurea glibenclamide (80 mg/l), both administered for 8 weeks in FVB mice subjected to a high-fat diet (HFD, 60% fat) for 16 weeks. Mice on control chow diet (10% fat) and non-treated HFD mice served as controls. Glibenclamide and t-AUCB similarly prevented the increased fasting glycemia in HFD mice but only t-AUCB improved glucose tolerance and decreased gluconeogenesis, without modifying weight gain. Moreover, t-AUCB reduced adipose tissue inflammation, plasma free fatty acids and LDL cholesterol, and prevented hepatic steatosis. Furthermore, only the sEH inhibitor improved endothelium-dependent relaxations to acetylcholine, assessed by myography in isolated coronary arteries. This improvement was related to a restoration of epoxyeicosatrienoic acid and nitric oxide pathways, as shown by the increased inhibitory effects of the NO-synthase and cytochrome P450 epoxygenase inhibitors, L-NA and MSPPOH, on these relaxations. Moreover, t-AUCB decreased cardiac hypertrophy, fibrosis and inflammation, and improved diastolic function, as demonstrated by the increased E/A ratio (echocardiography) and decreased slope of the enddiastolic pressure-volume relation (invasive hemodynamics). These results demonstrate that she inhibition improves coronary endothelial function and prevents cardiac remodeling and diastolic dysfunction in obese type 2 diabetic mice

Le diabète de type 2 (DT2) est associé à un risque athéro-thrombotique élevé, en partie dû à l'hyperactivation plaquettaire et aux dyslipoprotéinémies. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) possèdent des propriétés anti-athérogènes et subissent des modifications glycoxydatives lors du DT2. Notre objectif a été de déterminer les effets d'HDL glycoxydées in vitro ou de DT2 sur les plaquettes sanguines humaines et de déterminer leur contenu en lipides oxydés. Les HDL glycoxydées possèdent des proportions moindres d'acides linoléique et arachidonique dans les phospholipides (PL) et esters de cholestérol, des concentrations plus élevées de dialdéhyde malonique et des principaux acides gras hydroxylés (AGOH) dont les 9-HODE, 13- HODE et 15-HETE dans toutes les classes lipidiques, en particulier dans les PL ainsi que des concentrations très faibles de vitamine E comparativement aux HDL contrôles. Les HDL glycoxydées in vitro et de patients DT2 inhibent de façon dose-dépendante l'agrégation plaquettaire induite par le collagène via le récepteur SR-BI. Ces HDL glycoxydées diminuent la phosphorylation des p38 MAPK et cPLA2 plaquettaires. D'autre part, des HDL contrôles enrichies avec le PC(16:0/13-HODE) inhibent fortement l'agrégation comparativement aux HDL contrôles. De plus, les effets des sous-classes d'HDL, HDL 2 & 3, de DT2 et de témoins ont été testés sur l'agrégation plaquettaire. Les HDL2 de DT2 possèdent des concentrations d'AGOH plus élevées que les HDL3 de DT2 et tendent à inhiber plus l'agrégation plaquettaire. En conclusion, nos résultats montrent que les HDL glycoxydées de patients diabétiques ne perdent pas leurs propriétés anti-agrégantes, qui pourraient être médiées par certaines PL oxydés / Type 2 diabetes (T2D) is associated with a high athero-thrombotic risk, partly due to platelet hyperactivation and dyslipoproteinemia. High-density lipoproteins (HDL) possess antiatherogenic properties and undergo glycoxidation changes in T2D. Our objective was to determine the effects of glycoxidized HDL in vitro or from T2D patients on human blood platelets and to identify their oxidized lipid species. Compared to control HDL, glycoxidized HDL have lower proportions of linoleic and arachidonic acids in phospholipids (PL) and cholesteryl esters, higher concentrations of malondialdehyde and main hydroxylated fatty acid (HOFA) including 9-HODE, 13-HODE and 15-HETE in all lipid classes, especially in PL, and very low concentrations of vitamin E. In vitro glycoxidized and T2D HDL dose-dependently inhibit platelet aggregation induced by collagen via the SR-BI receptor. Glycoxidized HDL decrease the phosphorylation of platelet p38 MAPK and cPLA2. On the other hand, control HDL enriched with oxidized phospholipids i.e. PC(16:0/13-HODE) strongly inhibit platelet aggregation compared to controls. Moreover, the effects of HDL subclasses, HDL 2 & 3, from T2D patients and healthy controls were tested on platelet aggregation. T2D HDL2 have higher concentrations of HOFA than T2D HDL3 and tend to inhibit platelet aggregation to a greater extent. In conclusion, our results show that T2D glycoxidized HDL do not lose their anti-aggregatingproperties and are even more effective than control HDL. These anti-aggregatory effects could be partly due to some oxidized PL species