Because the urinary bladder stores and releases urine, its normal function includes filling and emptying, accompanied by distension and relaxation. It is known that chronic distension compromises blood flow. Recent studies of the rabbit bladder vasculature have described specializations of that vasculature that appear to enhance blood flow in the bladder wall during distension. The present report describes the location, orientation, and structure of an elastic sheath surrounding the vesicular arteries, which may represent one of these specializations. The location, vasculature, and structure of an accessory elastic sheath surrounding the vesicular arteries of the rabbit bladder is described using light and electron microscopy, India ink injection, and vascular corrosion casting. The common iliac arteries of rabbits were cannulated to permit perfusion of the distal vasculature including the urinary bladder. After the bladder vasculature was visually cleared of blood by perfusion with buffered saline, one of the following procedures was used: 1) for light or electron microscopy, the bladder was perfuse-fixed with buffered 2% glutaraldehyde; 2) the bladder vasculature was filled with India ink for vessel tracing; or 3) corrosion casts of the bladder vasculature were prepared by infusion of a Mercox resin mixture. Casts, cleaned of tissue with KOH, and water and formic acid rinses, are dried, and mounted for routine scanning electron microscopy. The presence of an accessory sheath surrounding the main vesicular arteries and some of their branches in the basal two thirds of the urinary bladder was observed on India ink injected specimens and confirmed by micrographs and vascular corrosion casts. The sheath consists of elastic and collagenous fibers and is separated from the tunica media of the arteries by a loose connective tissue layer of variable width. The sheath is circumscribed by a layer of fine blood vessels. The vesicular arteries undulate within the sheath to an extent which is dependent upon the degree of distension of the bladder. This sheath likely represents a specialization which permits the bladder vasculature to accommodate expansion and contraction of the wall during normal filling and emptying. Undulations or coiling of the vesicular arteries within the loose connective tissue core of the sheath increase with bladder contraction, and apparently the sheath simply holds the artery in position during such coiling. The sheath, may represent a modification of the external elastic lamina found in some muscular arteries.

Als viert häufigste Karzinomerkrankung bei Männern und zwölft häufigste bei Frauen in Deutschland ist das BCa weitverbreitet in der Gesellschaft. Dies macht die Erforschung der komplexen, molekularen Mechanismen und die Entwicklung individualisierter Therapiestrategien notwendig. Neben externen Umwelteinflüssen wie der Konsum von Tabak, die Exposition von Chemikalien und chronische Entzündungen spielen auch genetische und molekulare Aberrationen eine relevante Rolle in der Tumorinitiation. Zu den molekularen Aberrationen gehört unter anderem die Dysregulation der miRNA-vermittelten RNA-Interferenz. Interessant für diese Arbeit waren die beiden Moleküle NRP2 und VEGFC, welchen in diversen Tumorentitäten eine onkogene Wirkung zugeschrieben wurde und welche bei vermehrter Expression die Tumorentstehung, -progression und Metastasierung über die Tumor-assoziierte Lymphangiogenese fördern. Um die Rolle von NRP2 und VEGFC im BCa näher zu untersuchen, wurden die Expressionen und die Korrelationen dieser und potentiell interagierender miRNAs in BCa- Geweben mittels in silico-Verfahren und in BCa-Zelllinien mittels qPCR-Analysen näher untersucht. Zur weiteren Analyse wurden anschließend auch die Expressionen und Korrelationen alternativer Targetgene und Hostgene sowie gemeinsame Signalwege von vier ausgewählten miRNAs evaluiert. In den in silico- und qPCR-Analysen zeigten sich NRP2 und VEGFC in den BCa-Geweben und -Zelllinien verglichen zu den gesunden Urothelgeweben und Zelllinien niedriger exprimiert. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu der Annahme, dass eine verstärkte Expression beider Targetgene mit der Tumorinitiation einhergeht. Jedoch zeigten sich NRP2 und VEGFC verstärkt exprimiert in allen CDDP-resistenten BCa-Zelllinien. Dies spricht dafür, dass beide Targetgene zur Resistenzbildung beitragen. Auch in den Auswertungen der BC- BET-Datenbank war die erhöhte Expression von NRP2 und VEGFC mit aggressiveren Tumoreigenschaften und einer schlechteren Prognose assoziiert. Diese Assoziation unterstützt die Annahme, dass die zunehmende Expression beider Targetgene mit einer Tumorprogression, Metastasierung und der Rezidivbildung in Verbindung steht. In einem weiteren Schritt wurde nach NRP2/VEGFC-regulierenden miRNAs geschaut. Dabei ergaben sich nach in silico- und Literaturrecherche 33 Kandidaten, wovon nach näherer Betrachtung die vier miRNAs miR-27a, -128, -195 und -338-5p zur weiteren Analyse ausgewählt wurden. Für die ausgewählten miRNAs wurden anschließend die Expressionen in BCa-Geweben mittels TCGA-Datenbank und die zellulären Grundexpressionen mittels qPCR-Analyse bestimmt. Hierbei zeigten sich miR-27a und -128 in den BCa-Geweben signifikant erhöht. MiR-195 hingegen war signifikant erniedrigt. Auch miR-338-5p war erniedrigt, jedoch nicht signifikant. Die Auswertungen der zellulären Grundexpressionen zeigte für miR-128 und miR-195 den Trend zu einer verstärkten Expression in den BCa- Zelllinien. Für miR-27a und miR-338-5p zeigte sich keine relevante Expressionsdifferenz. Um eine Aussage über die Signifikanz der Expressionsdifferenzen zu treffen, ist die Analyse einer größeren Anzahl von BCa- und gesunden Zelllinien notwendig. Die genauere Betrachtung der miRNA-Targetgen-Korrelationen sollte Auskunft über mögliche miRNA-mRNA-Interaktionen geben. Eine negative miRNA-Targetgen-Korrelation spricht für eine Inhibierung der Targetgene durch die miRNA. Eine positive Korrelation spricht für eine miRNA-induzierte Verstäkung der Targetgenexpression. Signifikant negative Korrelationen zeigten sich in den BCa-Geweben für miR-27a/NRP2, miR-128/NRP2 und miR-128/VEGFC. Ebenfalls konnten diese negativen Korrelationen in den CDDP-sensitiven und CDDP-resistenten BCa-Zelllinien für miR-27a/NRP2, miR-128/NRP2 und miR- 128/VEGFC verzeichnet werden. Das inverse Verhältnis in den CDDP-resistenten Zelllinien unterstreicht, dass die reduzierte Expression von miR-27a und miR-128 in einer Hochregulierung von NRP2 und VEGFC resultieren könnte, welche die Tumorprogression und Resistenzentwicklung fördern könnte. Gegensätzlich dazu waren die miR-195/VEGFC- und miR-195/NRP2-Korrelationen in den CDDP-resistenten BCa-Zelllinien positiv. In den BCa-Geweben der TCGA-Datenbank waren sie signifikant bzw. per Trend positiv. Dieses Expressionsmuster spricht dafür, dass miR-195 die Expression der beiden Targetgene induzieren könnte. Während sich miR-338-5p in den BCa-Geweben schwach herabreguliert zeigte, ergab die qPCR-Analyse keine relevante Expressionsdifferenz in den malignen und nicht-malignen Zelllinien. Jedoch war die Zelllinie mit der stärksten Expression, gegensätzlich zu den anderen drei miRNAs, eine gesunde Zelllinie. Auch war miR-338-5p, mit Ausnahme von 5637CDDP, in den beiden anderen CDDP-resistenten Zelllinien herabreguliert. Aufgrund der schwachen und nicht signifikanten Korrelationen von miR-338-5p mit den beiden Targetgenen NRP2 und VEGFC konnte keine klare Schlussfolgerung bezüglich der Rolle von miR-338-5p in der Tumorinitiation und –progression gezogen werden. Weiterhin wurde auch das Verhältnis der intragen liegenden miRNAs zu ihren Hostgenen genauer betrachtet. Dabei waren für miR-128/ARPP21 und miR-338-5p/AATK die Korrelationen jeweils signifikant positiv. Auch zeigten sich ARPP21 und AATK in den BCa- Geweben der TCGA-Datenbank signifikant stärker exprimiert. Das spricht dafür, dass eine Koexpression von miRNA und Hostgen vorliegt. Die Recherche nach weiteren alternativen Targetgenen ergab eine Liste von acht Kandidaten, wovon vier (CPD, EDEM3, EYA4, RELN) eine signifikante Expressionsdifferenz zwischen BCa- und gesunden Urothelgewebe aufwiesen. Diese vier alternativen Targetgene zeigten sich zudem in der Literaturrecherche vielfach in die Karzinogenese und Resistenzbildung diverser Tumorentitäten involviert. Die Korrelationen mit den miRNAs zeigten sich für miR-128/CPD, miR-27a/EDEM3, miR-27a/EYA4, miR-128/EYA4, miR- 27a/RELN, miR-128/RELN und miR-195/RELN signifikant. CPD und EDEM3 zeigten sich in den BCa-Geweben der TCGA-Datenbank höher exprimiert, ebenso wie miR-128 und miR- 27a. Die Ergebnisse der Literaturrecherche und die positiven Korrelationen sprechen dafür, dass miR-128 und miR-27a die Expression von CDP bzw. EDEM3 induzieren und die Tumorinitiation und Tumorprogression fördern könnten. Gegensätzlich dazu stehen die negativen Korrelationen von miR-27a und miR-128 mit NRP2 und VEGFC. Auch die Korrelationen mit EYA4 und RELN zeigten sich jeweils negativ. EYA4 konnte vielfach als Tumorsuppressor identifiziert werden, unter anderem im BCa. Es spricht dafür, dass miR- 27a und miR-128 hier eine onkogene Rolle einnehmen könnten. RELN hingegen wurde in der Literatur vielfach als Onkogen identifiziert. Die negative Korrelation mit miR-27a und miR-128 lässt daher annehmen, dass die beiden miRNAs auch tumorsuppressiv wirken. MiR-195 zeigte jeweils eine positive Korrelation mit NRP2, VEGFC und RELN. Unter der Annahme, dass NRP2, VEGFC und RELN, wie vielfach in der Literatur beschrieben, onkogen agieren, sprechen die positiven Korrelationen dafür, dass miR-195 eine Tumor- fördernde Rolle einnimmt. Die erniedrigte Expression der drei Targetgene und miR-195 in den BCa-Geweben der TCGA-Datenbank widersprechen jedoch dieser Annahme. Abschließend wurden gemeinsame Signalwege der vier ausgewählten miRNAs herausgefiltert. Hierbei ergab sich eine Liste von 77 Signalwegen, welche vielfach in diverse Tumorsignalwege involviert sind, unter anderem in den Signalweg der Karzinogenese des BCa. Insgesamt scheinen miRNAs und ihre Zielgene an den komplexen Mechanismen der BCa- Karzinogenese und -Chemoresistenz beteiligt zu sein, wobei sie sowohl onkogene als auch tumorsuppressive Funktionen ausüben können.

This thesis addresses the three principal questions concerning the development of CT urography for investigating haematuria and each question is the subject of a separate chapter. The questions are: What is the reasoning behind using CT urography? What is the optimum diagnostic strategy using CT urography? What are the problems with using CT urography and how may solutions be provided? Haematuria can signify serious disease such as urinary tract stones, renal cell cancer, upper tract urothelial cancer (UTUC) and bladder cancer (BCa). CT urography is defined as contrast enhanced CT examination of kidneys, ureters and bladder. The technique used here includes unenhanced, nephrographic and excretory-phases for optimized diagnosis of stones, renal masses and urothelial cancer respectively. The reasoning behind using excretory-phase CT urography for investigating haematuria is based on results showing its high diagnostic accuracy for UTUC and BCa. Patients with haematuria are classified as low risk or high risk for UTUC and BCa, by a risk score, determined by the presence/absence of risk factors: age > 50 years, visible or nonvisible haematuria, history of smoking and occupational exposure. The optimum diagnostic strategy for patients at high risk for urothelial cancer, uses CT urography as a replacement test for ultrasonography and intravenous urography and as a triage test for flexible and rigid cystoscopy, resulting in earlier diagnosis and potentially improving prognosis. For patients at low risk, ultrasonography, unenhanced and nephrographic-phase CT urography are proposed as initial imaging tests. Problems with using CT urography include false positive results for UTUC, which are eliminated by retrograde ureteropyelography-guided biopsy, an innovative technique, for histopathological confirmation of diagnosis. Recommendations for the NHS and possible future developments are discussed. CT urography, including excretory-phase imaging, is recommended as the initial diagnostic imaging test before cystoscopy for patients with haematuria at high risk for urothelial cancer.

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: O cateterismo vesical intermitente limpo (CVIL) é método consagrado para o esvaziamento da bexiga em pacientes com disfunção vesico esfincteriana. Crianças com disrafismos neuromedulares podem evoluir com disfunção vesico esfincteriana e algumas necessitam do CVIL. Profissionais da saúde que prestam assistência a crianças e adolescentes em programa de cateterismo vesical intermitente não devem pautar suas atenções somente nos pacientes, mas também em seus cuidadores. Os objetivos deste estudo foram: analisar a qualidade de vida do binômio cuidador-criança e identificar fatores envolvidos na adesão e satisfação com o programa de cateterismo vesical intermitente limpo em crianças e adolescentes. MÉTODOS: A população estudada foi de 174 indivíduos sendo oitenta e sete crianças e adolescentes entre um e dezoito anos de idade em programa de CVIL, e oitenta e sete cuidadores principais. Os cuidadores responderam a um formulário com dados sociodemográficos e clínicos da criança ou adolescente e do cuidador e dados gerais relativos à prática do cateterismo vesical. Os cuidadores também responderam a três questionários, dois relativos à qualidade de vida, WHOQOL-bref (do cuidador) e PedsQLTM4. 0 (relato do cuidador referente à qualidade de vida da criança/adolescente) e um relacionado ao impacto na vida do cuidador, a Caregiver Burden Scale (CBS). As crianças e adolescentes responderam o PedsQLTM4. 0 (relato da criança). RESULTADOS: 55,1% dos cuidadores consideraram sua qualidade de vida boa ou muito boa, 47,2% afirmaram estar satisfeitos ou muito satisfeitos com a saúde. Entre as 24 facetas da qualidade de vida avaliada pelo WHOQOL-bref, o maior escore foi para a autoestima. Os fatores: doença crônica do cuidador (p=0,001; p=0,016), crianças com déficit cognitivo (p=0,001; p=0,018) e dependência na realização do CVIL (p=0,013; p=0,029) foram associados à piora na qualidade de vida do cuidador nas questões físicas e psicológicas, respectivamente. O escore global da CBS foi de 1,97±0,51, sendo o maior escore na dimensão ambiente (2,22 ± 0,73). Cuidadores acima de 40 anos apresentaram impacto negativo (p=0,040) na dimensão decepção. A dependência para locomoção da criança/ adolescente, baixa frequência do CVIL e não realizar o CVIL fora do domicílio têm impacto negativo na vida do cuidador na dimensão meio ambiente. Na avaliação da qualidade de vida das crianças/adolescentes obtiveram-se maiores escores em todas as dimensões pelas respostas das crianças quando comparadas às respostas dos seus cuidadores. Crianças independentes do uso de aparelhos para locomoção apresentaram melhor qualidade de vida, na percepção de seus cuidadores, em todos os domínios do PedsQLTM 4.0, com significância (p=0,015) no domínio atividade escolar. Crianças que realizam CVIL via conduto abdominal continente apresentaram melhor qualidade de vida na percepção dos cuidadores e das crianças, comparada com o CVIL por via uretral. 83,9% dos cuidadores relataram benefícios do CVIL, a maioria relacionada à melhora das condições físicas causadas pela disfunção vesico esfincteriana; 98,9% descreveram dificuldades, em geral relacionadas às questões sociais. CONCLUSÕES: O cuidador tem percepção positiva de sua QV, satisfação com a sua saúde e elevada autoestima, com impacto relacionado aos fatores: doença crônica do cuidador, crianças com déficit cognitivo, dependência da criança para a realização do CVIL e locomoção, baixa frequência do CVIL e não realizar o procedimento fora do domicílio. A QV da criança/adolescente é melhor percebida por elas do que pelos seus cuidadores. Crianças/adolescentes que realizam CVIL via conduto abdominal continente apresentaram melhor QV na percepção do binômio. O CVIL foi um procedimento considerado de fácil execução, a diminuição da incontinência urinária foi o principal benefício relatado, e as limitações para aquisição do material foram a principal dificuldade relatada pelo grupo estudado / INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Clean intermittent catheterization (CIC) is the established method for bladder emptying in patients with visico sphincter dysfunction. Children with neurospinal dysraphism can develop bladder sphincter dysfunction and some require the CIC. Health professionals who provide care to children and adolescents in clean intermittent bladder catheterization program should not keep their attentions only on their patients but also on their caregivers. The objectives of this study were to analyze the quality of life of the caregiver-child binomial and identify factors involved in adherence and satisfaction with CIC program in children and adolescents. METHODS: The study population was of 174 subjects, eighty-seven children and adolescents aged one to eighteen years old in CVIL program and eighty-seven of the main caregivers. Caregivers responded to a form with demographic and clinical data of the children or adolescents as well as the caregivers and general data related to the practice of bladder catheterization. Caregivers also answered three other questionnaires, two related to quality of life, WHOQOL -BREF (caretaker) and PedsQLTM4.0 (caretaker report related to children and adolescent\'s quality of life) and a questionnaire about the impact on the caretaker\'s life, the Caregiver Burden Scale (CBS). Children and adolescents answered the PedsQLTM4.0 (reported by children). RESULTS: 55.1 % of caregivers considered their quality of life good or very good, 47.2 % said they were satisfied or very satisfied with their health conditions. Among the 24 aspects of quality of life measured by WHOQOL -BREF, the highest score was for self-esteem. Factors: caregiver`s chronic disease (p = 0.001, p = 0.016), children with cognitive impairment (p = 0.001, p = 0.018), and dependence on the performance of CIC (p = 0.013, p = 0.029) were associated with worsening caregiver quality of life in physical and psychological issues, respectively. The overall score for CBS was 1.97 ± 0.51, with the highest score in the environment dimension (2.22 ± 0.73). Caregivers over 40 years old had a negative impact (p = 0.040) in the dimension of disappointment. The children and adolescents\' dependency for mobility, low frequency of CIC and nonperformance of CIC outside the household had a negative impact on the caregivers\' lives regarding the environment dimension. In the evaluation of children and adolescents\' quality of life, higher scores were obtained in all dimensions, considering the responses of children compared to the responses of their caregivers. Independent children \'s use of apparatus for locomotion had better quality of life scores, perception of their caregivers in all areas of PedsQLTM 4.0, with significance (p = 0.015) in the school activity. Children who perform CIC through abdominal continent conduit showed better quality of life as perceived by caregivers and children, compared with urethral CIC. 83.9 % of caregivers reported CIC benefits, most related to improving the physical conditions caused by bladder dysfunction; 98.9 % reported general difficulties related to social issues. CONCLUSIONS: The caregiver has a positive perception of their QoL, satisfaction with their health and higher self-esteem, with related to factors impact: chronic caregiver illness, children with cognitive impairment, the child\'s dependency on the performance of CIC and locomotion, low CIC frequency and not perform the procedure outside home. The child\'s QoL / adolescent is better perceived by them than by their caregivers. Children / adolescents who perform abdominal CIC via stoma had better QoL in the perception of binomial. The CIC was considered a procedure easy to perform, decreased urinary incontinence was the main benefit reported, and the limitations to the acquisition of the material were the main difficulty reported by the study group

Introdução: A imunoterapia intravesical com o bacilo de Calmette-Guérin (BCG) é o tratamento adjuvante de escolha no câncer superficial de bexiga. Recentemente, os estudos do mecanismo imunoterápico do BCG têm permitido identificar as reações imunológicas e os genes associados ao efeito antitumoral, possibilitando a produção de vacinas recombinantes, possivelmente mais efetivas e com menos efeitos colaterais. Com esses objetivos, associou-se o componente pertussis (S1PT) ao BCG, criando uma variante recombinante (rBCG-S1PT) com capacidade para promover uma resposta imune direcionada ao tipo T helper 1 (Th1), o que poderá elevar a eficácia antitumoral do imunoterápico. Objetivo: Avaliar comparativamente o efeito antitumoral do rBCG-S1PT e do BCG no modelo experimental de carcinoma urotelial de bexiga. Métodos: O estabelecimento do modelo murino ortotópico e singênico de tumor vesical foi realizado através da implantação transuretral das células tumorais de bexiga da linhagem MB49 de camundongo C57BL/6. Experimento I Os animais (modelo experimental) foram divididos em três grupos, os quais receberam 4 aplicações semanais de rBCG-S1PT, BCG, ou soro fisiológico (grupo controle), por via intravesical. Após 7 dias da última aplicação, foram extraídos o baço e a bexiga, com o intuito de inferir o peso tumoral. Em seguida, as bexigas foram submetidas à avaliação do padrão de resposta imunológica e exame anátomo-patológico e imunohistoquímico. Experimento II Realizado como descrito no Experimento I, porém os animais foram acompanhados por 60 dias para análise de sobrevida. Experimento III Este ensaio foi realizado como descrito anteriormente, porém não foi realizada a implantação tumoral, para controle dos achados imunológicos e anátomo-patológicos. Resultados: A taxa média de implantação tumoral foi de aproximadamente 90% dos animais inoculados. Obtivemos redução das médias dos pesos vesicais dos grupos BCG e rBCG-S1PT (p<0,001). Nos dois grupos tratados com os imunoterápicos observou-se aumento significativo da expressão de TNF-, a qual foi mais intensa com o uso do rBCGS1PT (p<0,05). A IL-10 também teve aumento significante de sua expressão no grupo BCG recombinante (p<0,01). Os esplenócitos provenientes dos camundongos que foram tratados com imunoterápicos diminuíram a viabilidade das células tumorais MB49, sendo que este efeito foi mais intenso no grupo rBCG-S1PT. O grupo de animais tratados com rBCG-S1PT apresentou aumento significativo da sobrevida em relação aos outros grupos (Experimento II). As aplicações dos imunoterápicos em animais sem tumor (experimento III) não revelaram diferenças histológicas em relação ao grupo controle e o padrão de resposta imunológica encontrado sugere uma tendência à resposta Th1. Conclusão: Obtivemos sucesso no estabelecimento do modelo murino ortotópico singênico de tumor vesical. O imunoterápico rBCG-S1PT apresentou mais benefícios no tratamento do tumor vesical ortotópico em camundongos em relação ao BCG, como também maior redução da viabilidade das células tumorais in vitro. A cepa rBCG-S1PT apresentou elevação significativamente maior das citocinas da resposta imune Th1 em relação aos demais grupos. Concluimos, então, que os dados apresentados sugerem a possibilidade deste recombinante proporcionar melhor controle clínico do tumor vesical em humanos que a imunoterapia com BCG / Introduction: The intravesical immunotherapy with bacillus Calmette-Guérin (BCG) is the adjuvant treatment of choice in superficial bladder cancer. Recently, studies of the mechanism of BCG have identified the immune reactions favorable and the genes responsible for the antitumor effect, enabling the production of recombinant vaccines, possibly more effective and with fewer side effects. With those goals, the pertussis toxin (S1PT) was combined to BCG, creating a recombinant variant (rBCG-S1PT) with the capacity to promote an immune response targeted to the T helper type 1 (Th1), which may increase the effectiveness of its antitumor effect. Objective: Compare the antitumor effects of rBCG-S1PT and BCG in an experimental model of bladder cancer. Methods: The development of the animal model of bladder cancer was conducted by transurethral instillation of bladder tumor cell line MB49 of the mouse strain C57BL/6, setting the orthotopic and syngeneic murine model. Experiment I - The animal models were divided into three groups, which received 4 weekly intravesical applications of rBCG-S1PT, BCG, or saline (SF - control group). After 7 days of the last instillation, splenectomy was performed for splenocyte culture and the bladders extracted and weighed in order to infer the tumor weight. Then, the bladders were divided into two pieces. The first was used for molecular analysis to assess the pattern of immune response. The second was sent to histopathological analysis. Experiment II - Held as described in Experiment I, but the animals were monitored for 60 days for analysis of survival. Experiment III - This test was carried out as previously described (Experiment I), but with no tumor cells instillation. Results: The rate of tumor implantation was 90% of the animals submitted to tumor inoculation. We obtained reduction of the average weights of bladder in groups BCG and rBCG-S1PT ((p<0,001). In both groups treated with immunotherapy, there was an increase of expression of interleukins TNF-, which was more intense in the group treated with rBCG-S1PT (p<0,05). There was also increased expression of IL-10 in the recombinant BCG (p<0,01). The splenocytes from animals that received immunotherapies had reduced tumor cells viability, more intensely demonstrated in the rBCG-S1PT group. The analysis of survival showed a significant increase in the group of animals treated with rBCGS1PT (Experiment II). The instillation of immunotherapeutic agents in animals without tumor did not demonstrate histological differences when compared to the control group and the immunological response pattern was similar to that of Experiment I (Experiment III). Conclusion: The establishment of the syngeneic orthotopic animal model was successful. The immunotherapy with rBCG-S1PT demonstrated more benefits than BCG in the treatment of bladder cancer in mice, reducing the bladder weight, increasing survival, and reducing tumor cells viability in vitro. The immune response obtained with the rBCG-S1PT expressed higher cytokines related to Th1. All this data may indicate that this recombinant agent may promote better bladder tumor control than BCG imunotherapy

Um estudo morfoquantitativo foi realizado no plexo intramural de bexigas urinárias de cobaias (Cavia porcelus) jovens (GI) e idosas (GII). As bexigas foram submetidas aos métodos da NADH-diaforase e da detecção da atividade da acetilcolinesterase. Os neurônios intramurais apresentaram-se isolados ou reunidos em gânglios de pequeno a grande número entre os feixes musculares lisos que constituem o músculo detrusor. O número médio de neurônios NADH-diaforase positivos por bexiga urinária foi de 1.433±187 em GI e de 1.107±120 em GII. Foram observados neurônios arredondados ou ovalados em ambos os grupos, porém o perfil citoplasmático apresentou-se com aspecto relativamente denteado em GII. Em relação a colinesterase, os neurônios de GI apresentaram-se com marcação menos intensa do que em GII. A área média do perfil celular dos neurônios intramurais NADH-diaforase positivos foi de 711,01±28,14µm2 em GI e de 873,30±60,25µm2 em GII, sendo esta a principal diferença morfológica encontrada entre os grupos. / A morphoquantitative study was carried on intramural plexus of the urinary bladder of the young (GI) and old (GII) guinea-pigs (Cavia porcelus). The specimens were stained with NADH-diaphorase and AChE methods. The intramural neurons were observed both isolated or in small and large clusters lying between the bundles of smooth muscle fibers of the detrusor muscle. The mean number of NADH-diaphorase staining neurons per urinary bladder was 1.433±187 in the GI and 1.107±120 in the GII. In both groups, round or elongated neurons were observed. The citoplasmatic contour was indented the animals of GII. The AChE method evidenced intensely reactive neurons in GII when compared with those of the GI. The mean of neuronal profiles was 711,01±28,14mm2 in the GI and 873,30±60,25mm2 in the GII. This observation was the main morphological difference between the GI and GII.

OBJETIVOS: Estudar variáveis anatomopatológicas relacionadas à progressão tumoral em carcinomas uroteliais primários de bexiga e sua associação com a imunoexpressão de metaloproteinases de matriz (MMPs) - 2, -9 e -14 no epitélio e no estroma dos tumores primários e nas metástases linfonodais. MÉTODOS: Sessenta e um casos de carcinomas uroteliais musculoinvasivos ou localmente avançados primários da bexiga operados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, sendo 34 casos com metástase para linfonodo regional, foram caracterizados quanto ao gênero, idade, tamanho, focalidade, grau histológico, tipo/configuração neoplásica, tipo papilífero da neoplasia, padrão arquitetural de invasão tumoral, grau de atipia nuclear, componente sarcomatoide, diferenciações escamosa e glandular, variante histológica, invasões linfovascular e perineural, carcinoma in situ, estádio do tumor primário, metástase para linfonodo regional, tamanho da metástase e extensão extranodal. Amostras teciduais de 1,0 mm foram dispostas em micromatrizes teciduais (TMA) para pesquisa imuno-histoquímica (IH) das enzimas MMP-2, MMP-9 e MMP-14. A expressão IH das MMPs foi graduada em uma escala semiquantitativa de 0 (ausência de expressão) até 20 (maior expressão). As associações entre a imunoexpressão das MMPs de forma global, no epitélio e estroma do tumor primário e na metástase linfonodal com as variáveis anatomopatológicas foram avaliadas através do teste do qui-quadrado de Pearson, sendo consideradas significativas ao nível de p<0,05. RESULTADOS: Trinta e seis, 57 e 60 casos do tumor primário foram positivos para MMP-2, MMP-9 e MMP-14, respectivamente. Nas metástases linfonodais, 20, 27 e 26 casos foram positivos para MMP-2, MMP-9 e MMP-14, respectivamente. A imunoexpressão global de MMP-2 no tumor primário mostrou-se associada com o padrão arquitetural de invasão (p=0,022) e sua expressão no estroma com o grau de atipia nuclear (p=0,032) e a porcentagem de componente sarcomatoide (p=0,003). A imunoexpressão global de MMP-9 no tumor primário mostrou-se associada com diferenciação escamosa (p=0,033). O padrão arquitetural de invasão relacionou-se com a expressão de MMP-9 no epitélio (p=0,043) e no estroma (p=0,044). A expressão de MMP-9 no estroma mostrou-se associada com o grau de atipia nuclear (p=0,031), componente sarcomatoide (p=0,036) e com a porcentagem desse componente no tumor primário (p=0,013). O estádio tumoral agrupado pT2+pT3 vs pT4 demonstrou associação com a MMP-9 expressa no epitélio (p=0,049). Para a MMP-14, o padrão arquitetural de invasão demonstrou associação significativa com a imunoexpressão global (p=0,022) e no epitélio tumoral (p=0,045). A porcentagem de componente sarcomatoide relacionou-se ainda com a expressão estromal de MMP-14 (p<0,001). Considerando a imunoexpressão de MMPs apenas na metástase linfonodal, houve associação significativa da MMP-9 com o tipo de variante histológica do tumor (p=0,021) e da expressão de MMP-14 com a porcentagem de componente sarcomatoide no tumor primário (p=0,017). CONCLUSÃO: O estudo da imunoexpressão de MMP-2, MMP-9 e MMP-14 em amostras organizadas em TMA, tanto no epitélio como no estroma dos carcinomas uroteliais de bexiga e nas metástases de linfonodos regionais, demonstrou associações estatísticas com características anatomopatológicas reconhecidas como de prognóstico ruim para essas neoplasias, indicando a ação dessas enzimas na transição epitélio-mesênquima e nas etapas de progressão e metástase dos carcinomas uroteliais / OBJECTIVES: To study morphological features related to tumor progression in urothelial carcinoma of the urinary bladder and its association with immunohistochemical (IHC) expression of matrix metalloproteinases (MMPs) -2, -9 and -14 in epithelial and stromal cells of primary tumor and regional lymph node metastases. METHODS: Sixty-one cases of muscle-invasive or locally advanced urothelial carcinomas of the bladder operated on Clinic\'s Hospital of Faculty Medicine Sao Paulo University and the Cancer Institute of the State of Sao Paulo, with 34 cases showing regional lymph nodes metastases, were characterized regarding gender, age, tumor size, multifocality, histological grade, neoplastic type/configuration, papillary type, architectural pattern of invasive tumor, nuclear atypia, sarcomatoid component, squamous and glandular diffentiation, histological variants, lymphovascular and perineural invasion, carcinoma in situ, tumor stage, metastases to regional lymph nodes, metastases size and extranodal extension. Tissue samples of 1.0 mm were arranged in tissue microarrays blocks (TMA) for IHC detection of MMP-2, MMP-9 and MMP-14. The grading of expression of MMPs was determined to a semiquantitative scale from 0 (absence) to 20 (higher expression). The associations between the IHC global expression of MMPs, in epithelium and in stromal cells of the primary tumor and in the lymph node metastases with the morphological features were obtained through Pearson\'s chi-square (significant at p<0.05). RESULTS: Thirty-six, 57 and 60 cases of primary tumor were positive for MMP-2, MMP-9 and MMP-14 respectively. In the lymph nodes metastases, 20, 27 and 26 cases were positive for MMP-2, MMP-9 and MMP-14 respectively. The global IHC expression of MMP-2 in primary tumor has been associated with the architectural pattern of invasion (p=0.022). The expression in stromal cells were correlated with the degree of nuclear atypia (p=0.032) and the percentage of sarcomatoid component (p=0.003). The IHC expression of MMP-9 in primary tumor has been associated with squamous differentiation (p=0.033). The architectural pattern of invasion was related to the expression of MMP-9 in epithelium (p=0.043) and in the stroma (p=0.044). Expression of MMP-9 in the stroma was associated with the degree of nuclear atypia (p=0.031), sarcomatoid component (p=0.036) and the percentage of this component in primary tumor (p=0.013). The grouped tumoral stage pT2+pT3 vs pT4 showed association with MMP-9 expressed in epithelium (p=0.049). For MMP-14, the architectural pattern of invasion showed significant association with global IHC expression (p=0.022) and tumor epithelium (p=0.045). The percentage of sarcomatoid component related to the estromal expression of MMP-14 (p<0.001). Considering the IHC expression of MMPs in lymph nodes metastases, there was a significant association between MMP-9 with the type of histological variants (p=0.021) and the expression of MMP-14 with the percentage of sarcomatoid component in primary tumor (p=0.017). CONCLUSION: The study of IHC expression of MMP-2, MMP-9 and MMP-14 in bladder carcinoma samples arranged in TMA, both in epithelium and in stromal cells and regional lymph nodes metastases, demonstrated significant association with morphological features recognized as prognostically important for these tumors. These findings herald the importance of action of these enzymes in epithelialmesenchymal transition, providing basis for the understanding of tumoral progression and metastases in urothelial carcinoma

INTRODUÇÃO: No tratamento da síndrome bexiga hiperativa (SBH) a eletroestimulação do nervo tibial é uma terapêutica conservadora, eficaz, de baixo custo, de boa aderência pelas pacientes e com resultados satisfatórios. Não há consenso na literatura quanto à periodicidade e ao número de pontos para aplicação da técnica. OBJETIVO: Comparar a eficácia de protocolos de eletroestimulação do nervo tibial para tratamento fisioterapêutico da SBH não neurogênica. MÉTODOS: ensaio clínico randomizado cego com 138 mulheres portadoras da SBH há seis meses ou mais, randomizadas em cinco grupos: eletrodos posicionados em uma perna com sessões de uma ou duas vezes por semana, eletrodos posicionados em duas pernas com sessões de uma ou duas vezes por semana e um grupo controle. Foram utilizados os instrumentos: King\'s Health Questionnaire (KHQ), International Consultation on Incontinence Questionnarie - Short Form, Overactive Bladder Questionnaire (OAB-V8), Diário Miccional e uma Ficha de Avaliação Contínua. RESULTADOS: A média de idade foi de 61(±9), sendo que 91% estavam na menopausa. Na frequência urinária o protocolo de duas sessões foi melhor do que o de uma vez por semana (p=0,026). Para o sintoma de urgência e incontinência uma vez por semana teve melhor resultado (p=0,046 e p=0,0001, respectivamente). No sintoma de noctúria a aplicação nas duas pernas foi mais eficaz (p=0,005). Em relação a qualidade de vida, apenas o domínio \'limitações físicas\' do KHQ apresentou diferença significativa (p=0,0411). Conclusão: É importante identificar o sintoma mais frequente da SBH para individualizar a conduta fisioterapêutica. A forma de aplicação dos eletrodos e a frequência do tratamento devem ser modificadas de acordo com as necessidades de cada paciente / BACKGROUND: In the treatment of overactive bladder (OAB) electrical stimulation of the tibial nerve is a conservative therapeutically effective, low cost, good adherence of the patients with satisfactory results. There is no consensus in the literature regarding the periodicity and the number of points for the technical implementation. PURPOSE: To compare the efficacy of electrical stimulation of the tibial nerve protocols to physical therapy for neurogenic OAB not. METHODS: blind randomized clinical trial in 138 women suffering from OAB six months or more randomized into five groups: electrodes positioned on one leg sessions with one or two times per week, electrodes positioned on both legs sessions once or twice per week and a control group. The instruments used were: King\'s Health Questionnaire (KHQ), International Consultation on Incontinence Questionnaire - Short Form, Overactive Bladder Questionnaire (OAB-V8), Voiding Diary and a Continuous Assessment Form. RESULTS: The mean age was 61 ( ± 9), and 91% were in the menopause. In the urination two protocol sessions was better than the once a week (p = 0.026). For the symptom of urgency and incontinence once a week had better result (p = 0.046 and p = 0.0001, respectively). In the application nocturia symptom in both legs was more effective (p = 0.005). In relation to quality of life, only the domain \'physical limitations\' KHQ showed a significant difference (p = 0.0411). Conclusion: It is important to identify the most common symptom of OAB to individualize the practice of physical therapy. The form of application of the electrodes and the frequency of treatment should be modified according to the needs of each patient

INTRODUÇÃO: A bexiga neurogênica é considerada um fator de risco importante para insuficiência renal crônica. A preservação da função renal é um dos principais objetivos do tratamento nefrourológico dos portadores desta doença. OBJETIVOS: Descrever as características demográficas de 58 pacientes com bexiga neurogênica congênita, as características anatômicas e funcionais do trato urinário superior e inferior desta população ao início do seguimento e ao final da coleta dos dados e identificar fatores de risco associados à piora de função glomerular e tubular nesta população, utilizando como marcadores a quantificação do ritmo de filtração glomerular e o desenvolvimento de microalbuminúria e acidose metabólica. MÉTODOS: Estudo retrospectivo de uma coorte de 58 pacientes portadores de bexiga neurogênica congênita com seguimento mínimo de seis meses, matriculados no ambulatório de Disfunções Miccionais da Infância da Unidade de Nefrologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O período de coleta de dados foi encerrado em janeiro de 2006. Os resultados obtidos no estudo foram descritos por médias e desvios padrões, medianas, valores mínimos e máximos, ou por frequências e percentuais. A comparação entre a avaliação inicial e a final para variáveis quantitativas contínuas foi feita usando-se o teste t de Student para amostras pareadas. A associação entre variáveis dicotômicas foi feita considerando-se o teste exato de Fisher. Para avaliação da evolução dos pacientes e comparação de subgrupos definidos por variáveis dicotômicas, foram construídas curvas de Kaplan-Meier e aplicado o teste de Long-rank. Valores de p<0,05 indicaram significância estatística. RESULTADOS: Das 58 crianças avaliadas, 33 eram do sexo feminino (56,9%). A idade média com que as crianças chegaram ao serviço foi de 4,2±3,5 anos, a média de tempo de seguimento foi de 3,8±3,1 anos. A etiologia predominante de bexiga neurogênica foi mielomeningocele, em 42 dos 58 pacientes (72,4%). O encaminhamento à Unidade ocorreu por infecção urinária em 48 (82,8%) casos, por enurese em 5 (8,6%) e por retenção urinária em 5 (8,6%). Dentre os 49/58 (84,5%) pacientes com ITU de repetição ao início do seguimento, 41/49 (83,7%) pacientes apresentaram melhora no período de seguimento. A hipertensão arterial foi diagnosticada em 11 (19,3%) das crianças na avaliação inicial e em 18 (31%) na avaliação final. A média do RFG inicial foi de 146,7±70,1 mL/1,73m2/min e a média final de 193,6±93,6 mL/1,73m2/min, com p=0,0004. A microalbuminúria estava presente em 20 (54,1%) dos exames na avaliação inicial e em 26 (61,9%) na avaliação final. A acidose metabólica estava presente em 11 (19%) dos exames na avaliação inicial e em 19 (32,8%) na avaliação final. As crianças que chegaram à Unidade de Nefrologia mais precocemente (< 3 anos) foram aquelas que mais apresentaram acidose metabólica no decorrer do acompanhamento (p=0,01). Os pacientes que não tinham acidose metabólica ao final do estudo apresentaram valores menores de Z-escore peso final (p= 0,048), Zescore altura/estatura inicial (p= 0,047) e Z-escore altura/estatura final (p=0,022) com relação aos pacientes do grupo que evoluiu com acidose. CONCLUSÃO: Pacientes com bexiga neurogênica congênita evoluem com acometimento renal glomerular e tubular precoce, cujo manejo demanda acompanhamento por profissional especializado. / INTRODUCTION: Neurogenic bladder is considered an important risk factor for chronic renal failure. In these patients, preservation of renal function is one of the most important goals of nephro-urological treatment. PURPOSE: To describe demographic data of 58 children with congenital neurogenic bladder, the anatomic and functional characteristics of their upper and lower urinary tracts at the beginning of the follow-up and at the end of the data collection period and to identify risk factors associated with worsening of the glomerular and tubular functions using as markers the quantitation of glomerular filtration rate and the development of microalbuminuria and metabolic acidosis. METHODS: Retrospective study of a cohort of 58 children with congenital neurogenic bladder treated at the Voiding Dysfunction Clinic, Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, with a minimum follow-up period of 6 months. The period of data collection ended in January 2006. The obtained results were described as means, standard deviations, medians, minimum and maximum values, or as frequencies and percentages. The comparison between the initial and final evaluations for continuous quantitative variables was done using the Student´s t test for paired samples. The association between dichotomous variables was performed considering the Fisher´s exact test. For evaluation of patients` outcomes and comparison of subgroups defined by dichotomous variables, Kaplan-Meier curves were performed and Long-rank test was applied. P values < 0.05 indicated statistical significance. RESULTS: 58 children were evaluated with 33 females (56,9%). The mean age at presentation to the service was 4.2 ± 3.5 years, the mean follow-up period was 3.8 ± 3.1 years. Myelomeningocele was the leading aetiology, corresponding to 42/58 patients (72.4%). Referral to the service occurred in 48 (82.8%) patients due to urinary tract infection, in 5 (8.6%) due to enuresis and in 5 (8.6%) due to urinary retention. Recurrent urinary tract infections were found in 49/58 patients (84.5%) at the beginning and 41/49 (83.7%) had improvement during the follow-up period. Systemic Hypertension was diagnosed in 11 (19.3%) children at the first visit and in 18 (31%) in the final evaluation. The initial mean glomerular filtration rate was 146.7 ±70.1 mL/1.73m²/min and the final mean was 193.6±mL/1.73m²/min, p = 0.0004. Microalbuminuria was found in 20 (54.1%) samples in the initial evaluation and in 26 (61.9%) in the final evaluation. Metabolic acidosis was present in 11 (19%) samples in the initial evaluation and in 19 (32.8%) in the final assessment. The children who most developed metabolic acidosis during the follow-up period were those who presented earlier to the service (< 3 years of age), p= 0.01. The group of patients that did not present metabolic acidosis at the end of the study had lower values of final weight z-score (p=0.048), initial height/stature z-score (p=0.047) and final height/stature z-score (p=0.022) than the patients of the group that developed acidosis. CONCLUSIONS: Children with congenital neurogenic bladder develop early compromise of renal glomerular and tubular functions and require adequate management by specialized professionals.

INTRODUÇÃO: Os pacientes oncológicos exigem um olhar diferenciado da equipe multiprofissional que o assiste. O câncer provoca um estresse de longo prazo. Fora a preocupação imediata com a morte, o medo relacionado à dor e às deformidades físicas deixam os pacientes em total quadro de ansiedade e muitas vezes, quadros depressivos se instalam no diagnóstico e se prolongam após o tratamento. Para o tratamento do câncer de bexiga é realizada a cistectomia total, desta forma torna-se necessária a utilização de técnicas de derivação urinária (Bricker ou neobexiga), ambas tem seus benefícios e empecilhos que irão influenciar diretamente na qualidade de vida desses pacientes. OBJETIVO: Comparar as alterações de qualidade de vida em pacientes submetidos às técnicas de reconstrução urinária por neobexiga ortotópica ou derivação urinária a Bricker em pacientes submetidos à cistectomia radical. MÉTODO: Foi realizado estudo qualitativo, transversal de 67 pacientes submetidos à cistectomia radical, divididos em dois grupos: 1) Neobexiga e 2) ureteroileostomia cutânea (Bricker) operados no período de Julho/2005 a Outubro/2010, pela mesma equipe cirúrgica, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Foram utilizados para entrevista a ficha Sócio- Demográfica, a Escala de Ansiedade e Depressão e o Questionário SF36. RESULTADOS: Observamos que a média de idade do grupo Bricker é significativamente maior que a do grupo com neobexiga (p = 0,036). Não foram encontradas diferenças significativas nas proporções de sexo entre os dois grupos (p = 0,963). Quanto às demais adaptações pós-operatórias, como retorno ao trabalho, sono e repouso, nível de ansiedade e depressão, em nosso estudo não foi encontrada diferença significativa entre as técnicas. CONCLUSÃO: Não houve diferença significativa, com relação a qualidade de vida pós operatória, entre os pacientes submetidos a derivação urinária por neobexiga ortotópica ou Bricker / INTRODUCTION: Cancer patients require a different view of the multidisciplinary team because cancer may cause long-term stress. The concern with death, fear related to pain and physical deformities leave patients in complete of anxiety and depression settle in the diagnosis and continue after treatment. Physical and mental distress is common while living with cancer illness. Patients commonly suffer because the concern with death, fear related to pain and physical deformities. For the treatment of bladder cancer a radical cystectomy is performed and the choice of transposed intestinal segment surgery ranges from incontinent urinary diversion through an abdominal stoma (ileal conduit diversion) to continent urinary diversion to orthotopic bladder replacement (orthotopic neobladder), both have their benefits and drawbacks that will directly influence the quality of life of these patients. OBJECTIVE: We compared health-related quality of life between patients who underwent orthotopic neobladder or an ileal conduit urinary diversion following radical cystectomy. METHOD: The study included 67 patients who underwent radical cystectomy for bladder cancer, divided into two groups: 1) Neobladder; 2) Ileal conduit diversion (Bricker). Health related quality of life was evaluated using the Short Form-36 survey, a patient demographic sheet and the anxiety and depression scale. RESULTS: When compared the mean age, we found that the mean age of the Bricker group is significantly higher than in the neobladder group (p = 0.036). There were no significant differences in sex ratios between the two groups (p = 0.963). There was no significant difference in any scale scores between the neobladder and ileal conduit groups. Conclusion: No significant postoperative differences were observed in the QOL associated with the urinary diversion.