A relação entre diabetes mellitus e suas complicações e a deficiência de vitamina D tem se mostrado cada vez mais evidente em diversos estudos realizados recentemente. No entanto, muitos destes estudos são observacionais e os poucos estudos de intervenção possuem curto tempo de duração ou utilizam doses que seriam insuficientes, dificultando a definição de uma relação causal entre tais fatores. Este estudo tem como objetivo avaliar a influência da reposição de vitamina D sobre o controle glicêmico e complicações diabéticas. Foram avaliados pacientes diabéticos tipo 2, com deficiência de vitamina D [25(OH)vitamina D abaixo de 30 ng/mL], sendo que tais pacientes foram aleatorizados de forma duplo-cega quanto à reposição de vitamina D3, na dose de 5000 UI diárias durante 3 meses, em dois grupos: grupo1 (n=20) e grupo 2 (n=13), que foram cruzados na metade do estudo. Foram analisadas, além dos níveis de 25(OH) vitamina D, indicadores de controle glicêmico, de inflamação sistêmica, além de outras variáveis secundárias. A neuropatia foi avaliada por meio do Escore de Sintomas Neuropáticos. Tais indicadores foram medidos no início do estudo e após 3 e 6 meses de seguimento dos pacientes. Aos 3 meses do estudo, os pacientes tiveram a intervenção alternada (de placebo para vitamina D3 e vice-versa), caracterizando um ensaio clínico cruzado ou cross-over. Após coleta dos dados e análise estatística, corrigindo-se para o efeito da sequência de intervenção, ou efeito carry-over, observou-se que nenhuma das variáveis analisadas sofreu influência estatisticamente significativa da intervenção, incluindo a própria 25-hidroxivitamina D. Dessa forma, ficou demonstrado que a reposição de vitamina D3 na dose de 5.000 UI diárias por três meses não é capaz de levar a modificações nas concentrações de 25-hidroxivitamina D, nos parâmetros de controle glicêmico, de inflamação sistêmica, no perfil lipídico, na função renal, na albuminúria e no Escore de Sintomas Neuropáticos. Tal fato suscita questões sobre a posologia ideal e dose adequada de vitamina D3 para gerar repercussão, isto é, aumento real nas concentrações de 25-hidroxivitamina D, e, assim, influenciar o controle glicêmico e os indicadores de nefropatia e neuropatia em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2. / The relationship between diabetes mellitus, its complications and vitamin D deficiency has been shown to be increasingly evident in several recent studies. However, many of these studies are observational and the few intervention studies have short duration or utilize small dosages which turns it difficult to define a causal relationship between these factors. This study aims to evaluate the influence of vitamin D replacement on glycemic control and diabetic complications. Type 2 diabetic patients deficient in vitamin D [25 (OH) vitamin D below 30 ng / ml] were evaluated and randomized in a double-blind fashion concerning to replacement of vitamin D into two groups: group 1 (n = 20) and group 2 (n = 13) that were crossed in the middle of the study. In addition to levels of 25 (OH) vitamin D, plasma concentrations of calcium, phosphorus, magnesium, glycated hemoglobin, fasting glucose, fasting insulin, C-peptide, ultrasensitive PCR, lipid profile and plasma creatinine, along with the albumin / creatinine ratio in spot urine sample were analyzed and calculated HOMA-IR and beta indexes (Homeostasis Model Assessment - Insulin resistance and beta) to determine the degree of insulin resistance and secretion, respectively. The neuropathy was assessed by Neuropathy Symptom Score. Such markers were measured at baseline and after 3 and 6 months of follow-up. At 3 months of follow-up patients had intervention changed (vitamin D3 to placebo and vice versa) featuring a cross-over clinical trial. After data collection and statistical analysis correcting for the intervening sequence or carry-over effect, was observed that none of the variables suffered statistically significant interference by the intervention, including 25-hydroxyvitamin D itself, demonstrating that replacement of vitamin D3 in a dose of 5000 IU per day for three months are not able to lead to changes in the concentration of 25- hydroxyvitamin D, glycemic control parameters, systemic inflammation, lipid profile, the renal function parameters, in albuminuria and Neuropathy Symptom Score. It raises issues about the ideal and proper dosage of vitamin D3 to bring forth a real increase in concentrations of 25-hydroxyvitamin D and thus influence glycemic control nephropathy and neuropathy in type 2 diabetic patients.

Introdução: O tecido adiposo e o osso dialogam entre si e influenciam a homeostase da glicose por meio da ação de seus produtos (leptina, adiponectina e osteocalcina). A insuficiência de vitamina D (VD) pode levar a alterações metabólicas em ambos tecidos. Objetivos: Investigar as relações entre concentrações séricas de 25 hidroxivitamina D [25(OH)D], osteocalcina, adipocinas, marcadores do metabolismo da glicose e estado nutricional em crianças e adolescentes. Métodos: Estudo transversal com 198 indivíduos brasileiros (14 a 18 anos) e 318 norte-americanos (8 a 13 anos). Coleta de sangue (após jejum de 12h) foi realizada para mensurar 25(OH)D, paratormônio (PTH), osteocalcina carboxilada (cOC), adiponectina (A), colesterol total, triglicérides, HDL-c, LDL-c e VLDL-c (amostra brasileira); osteocalcina total (tOC) (amostra norte-americana); glicose, insulina, osteocalcina não-carboxilada (ucOC) e leptina (L) (em ambas as amostras). Marcadores do metabolismo da glicose (HOMA-IR, HOMA- e QUICKI) foram calculados. Nos indivíduos brasileiros, o nível de atividade física foi determinado, e a ingestão alimentar foi mensurada por um Recordatório de 24 horas, repetido em 62,6 por cento da amostra. Resultados: População brasileira Indivíduos com excesso de peso (42,6 por cento ) apresentaram menores concentrações de 25(OH)D, adiponectina, cOC, ucOC, HDL-c e QUICKI, e maiores PTH, leptina, LDL-c, VLDL-c, colesterol total, triglicérides, insulina, HOMA-IR e HOMA-, comparados aos eutróficos (p<0,05). A 25(OH)D se correlacionou positivamente com ucOC (r=0,326; p<0,0001), adiponectina (r=0,151; p=0,034) e HDL-c (r=0,323; p<0,0001), e negativamente com IMC (r= -0,294; p<0,0001). A associação entre 25(OH)D e ucOC permaneceu após ajustes para idade, IMC e estação do ano (R² parcial=0,071, p<0,0001), porém ambas não se correlacionaram a marcadores do metabolismo da glicose. Fortes correlações foram observadas, porém, entre leptina e insulina (r=0,746; p<0,0001), HOMA-IR (r=0,720; p<0,0001), HOMA- (r=0,703; p<0,0001) e QUICKI (r= -0,749; p<0,0001). A razão A/L foi menor nos sedentários/insuficientemente ativos (2,2, DP=4,0 vs 5,6, DP=12,3; p=0,01), comparados aos ativos/muito ativos. A 25(OH)D foi positivamente associada à ingestão de VD, após ajustes para sexo, exposição solar e estação do ano (R2 15 parcial=0,026; p=0,02). População norte-americana Comparados aos eutróficos, indivíduos com excesso de peso (43,1 por cento ) apresentaram maior leptina, insulina, HOMA-IR e HOMA-, e menor QUICKI (p<0,0001 para todos). Concentrações de ucOC se correlacionaram negativamente com leptina (r= -0,162; p=0,04) e glicose (r= -0,159; p=0,04), porém somente a associação com leptina foi mantida após ajuste para idade, sexo e porcentagem de massa gorda corporal (R² parcial =0,03; p=0,0275). Concentrações de leptina se relacionaram com todos os marcadores do metabolismo da glicose, mesmo após ajustes para idade, sexo e porcentagem de massa gorda (insulina: R² parcial=0,23; glicose: R² parcial=0,04; HOMA-IR: R² parcial=0,23; HOMA-: R² parcial=0,09; QUICKI: R² parcial=0,23, p<0,001 para todos) Conclusões: Os resultados confirmam as relações entre excesso de peso, leptina e marcadores do metabolismo da glicose em crianças e adolescentes brasileiros e norte-americanos. Concentrações de 25(OH)D se correlacionaram negativamente ao IMC e leptina e positivamente à ucOC. A relação entre osteocalcina e a homeostase da glicose, contudo, não foi diretamente observada. Estes achados reforçam a importância do combate à obesidade, principalmente durante a infância e adolescência, período marcado por importantes mudanças corporais e fisiológicas. / Introduction: Bone and adipose tissue interact and influence glucose homeostasis through the action of their products (leptin, adiponectin and osteocalcin). Vitamin D insufficiency can lead to metabolic alterations in both tissues. Objectives: To investigate the relationships between serum 25 hidroxivitamin D [25(OH)D], osteocalcin, adipokines, markers of glucose metabolism and nutritional status among children and adolescents. Methods: Cross-sectional study with 198 Brazilian (14 to 18 years old) and 318 American (8 to 13 years old) individuals. Blood was collected after 12-hour fasting to measure 25(OH)D, parathyroid hormone (PTH), carboxylated osteocalcin (cOC), adiponectin (A), total cholesterol, triglycerides, HDL-c, LDL-c and VLDL-c (Brazilian sample); total osteocalcin (tOC) (American sample); glucose, insulin, undercarboxylated osteocalcin (ucOC) and leptin (L) (both samples). Markers of glucose metabolism were calculated (HOMA-IR, HOMA- and QUICKI). Among Brazilian individuals, physical activity level was determined and food intake was assessed by a 24-hour food record, repeated in 62.6 per cent of the sample. Results: Brazilian population Individuals with weight excess (42.6 per cent from the total) presented lower serum 25(OH)D, adiponectin, cOC, ucOC, HDL-c and QUICKI, and higher PTH, leptin, LDL-c, VLDL-c, total cholesterol, triglycerides, insulin, HOMA-IR and HOMA-, compared to normal weight individuals (p<0.05). Serum 25(OH)D positively correlated with ucOC (r=0.326; p<0.0001), adiponectin (r=0.151; p=0.034) and HDL-c (r=0.323; p<0.0001), and negatively correlated with BMI (r = -0.294; p<0.0001). The association between 25(OH)D and ucOC persisted after adjusting for age, BMI and season of the year (partial R² = 0.071, p<0.0001), but none of them were related to markers of glucose metabolism. Strong correlations were observed between leptin and insulin (r = 0.746; p<0.0001), HOMA-IR (r = 0.720; p<0.0001), HOMA- (r = 0.703; p<0.0001) and QUICKI (r = -0.749; p<0.0001). A/L ratio was lower among sedentary/insufficiently active subjects (2.2, SD=4.0 vs 5.6, SD=12.3; p=0.01), compared to active/very active subjects. Serum 25(OH)D positively associated with vitamin D intake, after adjusting for sex, sun exposure and season of the year in regression analysis (partial R2=0.026; p=0.02). American population Compared to normal weight individuals, those with weight 17 excess (43.1 per cent ) presented higher leptin, insulin, HOMA-IR and HOMA-, and lower QUICKI (p<0.0001 for all). Serum ucOC negatively correlated with leptin (r = -0.162; p=0.04) and glucose (r = -0.159; p=0.04), but only the association with leptin persisted after adjusting for age, sex and body fat mass percentage (partial R² = 0.03; p=0.0275). Leptin concentrations were related with all markers of glucose metabolism, even after adjusting for age, sex and fat mass (insulin: partial R² = 0.23; glucose: partial R² = 0.04; HOMA-IR: partial R² = 0.23; HOMA-: partial R² = 0.09; partial QUICKI: R² = 0.23, p<0.001 for all). Conclusions: Results confirm the relationship between weight excess, leptin and markers of glucose metabolism among Brazilian and American children and adolescents. Serum 25(OH)D negatively correlated with BMI and leptin and positively correlated with ucOC. However, the relationship between osteocalcin and glucose homeostasis was not directly observed. Findings reinforce the importance if fighting obesity, especially during childhood and adolescence, ages in which important physiological alterations and body changes occur.

Introdução: Bactérias intestinais influenciam a resposta imune e conhecendo-se as ações imunomoduladoras da vitamina D passou-se a investigar sua relação com a microbiota. O status adequado desta vitamina está associado a uma composição mais saudável da microbiota, enquanto sua deficiência pode acarretar disbiose intestinal, endotoxemia, inflamação e resistência à insulina. O conhecimento de interações do status de vitamina D com a microbiota pode melhorar a compreensão da gênese de doenças crônicas mediadas pela inflamação. Objetivo: Examinou-se a associação da ingestão e concentração de vitamina D com a composição da microbiota fecal, marcadores inflamatórios e perfil bioquímico de participantes do Nutritionists Health Study. Métodos: Nesta análise transversal, 150 adultos jovens foram estratificados em tercis de consumo e de concentração de 25(OH)D e comparados quanto ao perfil clínico e inflamatório. A associação de 25(OH)D com a microbiota (sequenciamento do 16S rRNA, região V4, Illumina® MiSeq) foi testada por regressão linear múltipla. Resultados: A ingestão de vitamina D se associou aos níveis séricos (p < 0,05). Não foram observadas diferenças significantes de variáveis clínicas e inflamatórias entre os tercis de ingestão, exceto tendência de aumento do LPS com a redução da 25(OH)D (p-trend < 0,05). Prevotella foi mais abundante (log2FC 1,67; p < 0,01), e Haemophilus and Veillonella menos abundantes (log2FC -2,92 e -1,46; p < 0,01, respectivamente) no subgrupo com maior ingestão de vitamina D (referência) comparado aos outros grupos (primeiro e segundo tercis). PCR (r = -0,170; p = 0,039), selectina-E (r = -0,220; p = 0,007) e abundância de Coprococcus (r = -0,215; p = 0,008) e de Bifdobacterium (r = -0,269; p = 0,001) foram inversamente correlacionados com 25(OH)D. Após ajustes por idade, sexo, estação do ano e IMC, a 25(OH)D manteve associação inversa com Coprococcus ( = -9,414; p = 0,045) e Bifdobacterium ( = -1,881; p = 0,051), mas a significância desapareceu com a adição de marcadores inflamatórios aos modelos. Conclusão: Associações de ingestão e concentração de vitamina D com abundância de certos gêneros da microbiota sugerem que sua ação imunomoduladora poderia influenciar a composição bacteriana. Abundância relativamente maior de gram-negativos (Haemophilus e Veillonella) pode ter sido facilitada pela baixa ingestão e/ou concentração da vitamina. Menor proporção de bactérias benéficas (Coprococcus e Bifidobacterium) poderia estimular a resposta imune e inflamação. Concluímos que a participação da vitamina D na manutenção da homeostase imune deve ocorrer em parte pelas interações com a microbiota intestinal, embora o delineamento transversal impeça assegurar relações tipo causa-efeito. / Introduction: Gut bacteria influence the immune response and due the immunomodulatory actions of vitamin D, it has been investigated its relationship with the microbiota. Adequate status of this vitamin is associated with adequate composition of the microbiota, while its deficiency can cause gut dysbiosis, endotoxemia, inflammation and insulin resistance. The knowledge of interactions of vitamin D status with the microbiota may improve the understanding of the genesis of inflammation-mediated chronic diseases. Objective: We examined the association of vitamin D intake and concentration with the composition of fecal microbiota, inflammatory markers and biochemical profile of participants from the Nutritionists\' Health Study. Methods: In this cross-sectional analysis, 150 healthy young adults were stratified into tertiles of intake and concentrations of vitamin D and their clinical and inflammatory profiles were compared. The association between 25(OH)D and fecal microbiota (16S rRNA sequencing, V4 region, Illumina® MiSeq) was tested by multiple linear regression.) Results: Vitamin D intake was associated with its concentration (p<0.05). There were no significant differences in clinical and inflammatory variables across tertiles of intake, except for a trend of LPS increases with reduction of 25(OH)D (p-trend <0.05). Prevotella was more abundant (log2FC 1.67; p <0.01), and Haemophilus and Veillonella less abundant (log2FC -2,92 e -1.46; p <0.01, respectively) in subset with the highest vitamin D intake (reference) than that observed in the other subset (first plus second tertiles). CRP (r=-0.170, p=0.039), E-selectin (r=-0.220, p=0.007) and abundances of Coprococcus (r=-0.215, p=0.008) and Bifdobacterium (r=-0.269, p=0.001) were inversely correlated with 25(OH)D. After adjusting for age, sex, season and BMI, the 25(OH)D maintained inversely associated with Coprococcus (=-9.414, p=0.045) and Bifdobacterium (=-1.881, p=0.051), but significance disappeared following the addition of inflammatory markers in the regression models. Conclusion: Association of vitamin D intake and concentration with abundance of certain genera of microbiota suggests that its immunomodulatory action could influence the bacterial composition. Relatively higher abundance of gram-negative (Haemophilus and Veillonella) may have been facilitated by the low intake and/or concentration of the vitamin. Lower proportion of beneficial bacteria (Coprococcus and Bifidobacterium) could stimulate the immune response and inflammation. We conclude that the role of vitamin D in maintaining immune homeostasis should occur in part by interactions with the gut microbiota, although the cross-sectional design does not allow ensuring cause-effect relationships.

Introdução: Baixas concentrações séricas de hidroxivitamina D (25[OH]D) e o excesso de peso atingiram níveis epidêmicos em todo o mundo. Estudos relatam que concentrações séricas de vitamina D estão associadas às alterações lipídicas, glicolíticas e inflamatórias; e estas alterações são conhecidamente mediadas pela adiposidade. Dessa forma, a vitamina D pode atuar de forma benéfica sobre o perfil metabólico em adolescentes, adultos e idosos. Objetivo: Investigar e descrever as associações entre as concentrações séricas de 25(OH)D e o perfil metabólico, mediadas pela adiposidade em adolescentes, adultos e idosos. Metodologia: Inicialmente, foi utilizada subamostra do Inquérito de Saúde de São Paulo (ISA-Capital), estudo transversal, de base populacional (n=281), para investigar a associação entre as concentrações séricas de vitamina D e marcadores inflamatórios em adultos brasileiros. Posteriormente, foram utilizados dados do estudo Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescents-(HELENA), estudo multicêntrico transversal da população de adolescentes européia, com o intuito de avaliar as alterações nos marcadores lipídicos e de homeostase da glicose mediados pela deficiência de vitamina D e obesidade. Finalmente, foi analisada a amostra do estudo PHYSMED, um estudo transversal com idosos não institucionalizados para verificar associações entre concentrações séricas de vitamina D, perfil lipídico e composição corporal em idosos espanhóis aparentemente saudáveis. Resultados: Nos adultos, observou-se uma associação negativa entre as concentrações de TNF-alfa e de IL-6 e as concentrações séricas de 25(OH)D em indivíduos com peso normal. Nos adolescentes, as concentrações de 25(OH)D foram associadas de forma independente e positiva com o Quantitative Insulin Sensitivity Check Index-QUICKI (p <0.001) e negativamente associada com o IMC (p <0.05). Também foi observado que o aumento do IMC esteve associado com um aumento de 1.93 vezes maior chance de deficiência de vitamina D (IC de 95 por cento = 1.03 - 3.62; p = 0.040). Em idosos, verificou-se que as concentrações séricas de 25(OH)D foram associadas com o IMC (p = 0.04), a circunferência da cintura (p = 0.004), CT/HDL-c (p = 0.026) e o HDL-c (p = 0.001). Adicionalmente, foi observado que idosos com concentrações de HDL-c <40mg/dl possuíam 1.7 vezes maior chance de apresentarem deficiência de vitamina D em comparação com aqueles que possuíam concentrações de HDL-c >40 mg/dl (95 por cento IC = 1.10 a 2.85; p = 0.017) e o aumento na circunferência da cintura também foi associado com um maior risco de deficiência de vitamina D (95 por cento IC =0.96-1.00; p = 0.04). Conclusão: A composição corporal interage com as concentrações de 25(OH)D modulando a resposta inflamatória, à homeostase da glicose e também o perfil lipídico. Indivíduos sem deficiência de vitamina D apresentam melhor perfil metabólico e também melhor composição, sugerindo que a suficiência de vitamina D pode ter um papel importante nas condições metabólicas mediadas pela adiposidade. / Introduction: Low serum of hydroxyvitamin D (25 [OH] D) and excess weight reached epidemic levels in worldwide. Studies have reported that vitamin D serum concentrations are associated with lipid, glycolytic and inflammatory alterations; and these alterations are known to be mediated by adiposity. Thus, vitamin D may have a benefic action on the metabolic profile in adolescents, adults and elderly. Objective: To investigate and describe the associations between 25(OH)D concentrations and the metabolic profile mediated by adiposity in adolescents, adults and elderly. Methods: Initially, was used a subsample from the Health Survey of São Paulo (HS-SP), cross-sectional, population-based study (n = 281), to investigate the association between vitamin D concentrations and inflammatory biomarkers in Brazilian adults. Later, was used data from Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescents study - (HELENA), cross-sectional and multicenter study of the European adolescents, in order to evaluate the alterations in lipid markers and glucose homeostasis mediated by vitamin D deficiency and obesity. Finally, was analyzed the sample from PHYSMED study, a cross-sectional study with non-institutionalized elderly, to examine associations between vitamin D concentration, lipid profile and body composition in apparently healthy elderly Spanish. Results: In adults, a negative association was observed between the concentrations of TNF-alpha and IL-6 and serum 25(OH) D in normal weight subjects. In adolescents, the 25(OH) D concentration was associated positive and independently with QUICKI (p <0.001) and negatively associated with BMI (p <0.05). It was also observed that increasing BMI was associated with an increase of 1.93 times odds of vitamin D deficiency (95 per cent CI = 1.3 - 3.62; p = 0.040). In the elderly, it was found that serum of 25(OH) D was associated with the BMI (p = 00:04), waist circumference (p = 0.004), TC/HDL-c ratio (p = 0.026) and HDL -c (p = 0.001). Additionally, it was observed that elderly patients with HDL-c <40mg/dl had 1.7 times odds to develop vitamin D deficiency compared to those had concentrations of HDL-c> 40 mg / dl (95 per cent CI = 1.10 to 2.85 ; p = 0.017) and increases in waist circumference was also associated with an increased risk of vitamin D deficiency (95 per cent CI = 0.96-1.00; P = 0.04). Conclusion: Body composition interacts with 25(OH) D concentrations modulating the inflammatory response, glucose homeostasis and also the lipid profile. Individuals without vitamin D deficiency have better metabolic profile and better body composition, suggesting that vitamin D sufficiency may have an important role in the metabolic conditions mediated by adiposity.

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2015-10-09T20:00:24Z No. of bitstreams: 1 475666 - Texto Parcial.pdf: 421018 bytes, checksum: 08ee6322735a0efb306735f02b198a26 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-09T20:00:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 475666 - Texto Parcial.pdf: 421018 bytes, checksum: 08ee6322735a0efb306735f02b198a26 (MD5) Previous issue date: 2015-07-31 / Introduction: recent evidence has linked vitamin D to benefits in lung health. Little is known, however, about the impact of vitamin D on clinical outcomes in children with cystic fibrosis (CF). In this study, we evaluated the association between vitamin D levels and nutritional status, pulmonary function (PF) and pulmonary exacerbations in children and adolescents with CF. Methods: 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels of 37 children and adolescents were evaluated retrospectively. Pulmonary function data, albumin, body mass index (BMI), height for age (H/A) and pulmonary exacerbations episodes were associated with vitamin D levels divided into two groups: normal (?30ng/ml) and insufficient (<30ng/ml). Results: hypovitaminosis D (25[OH]D <30ng/ml) was observed in 54% of patients. The mean of 25(OH)D was 30,53?12,14ng/ml. Pulmonary function and nutritional status were not associated with vitamin D levels. The number of pulmonary exacerbations over a period of two years (p=0,007) and post-dosing period of 25(OH)D (p=0,002) was significantly higher in patients with hypovitaminosis D. There was a trend of lower 25(OH)D levels during autumn and winter (p=0,067). Conclusion: vitamin D deficiency was associated with higher rates of pulmonary exacerbation in children and adolescents with CF. Vitamin D can be a marker of disease severity or be a significant causal factor for a higher number of pulmonary exacerbations. Prospective studies can help to clarify the causality of this association. / Introdu??o: recentes evid?ncias t?m associado a vitamina D a benef?cios na sa?de pulmonar. Pouco se sabe, entretanto, sobre o impacto da vitamina D em desfechos cl?nicos na popula??o pedi?trica com fibrose c?stica (FC). Neste estudo, avaliamos as associa??es entre os n?veis de vitamina D e o estado nutricional, a fun??o pulmonar (FP) e as exacerba??es pulmonares (EP) em crian?as e adolescentes com FC. M?todos: n?veis de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) de 37 crian?as e adolescentes foram avaliados retrospectivamente. Dados de fun??o pulmonar, albumina, ?ndice de massa corporal (IMC), estatura para idade (E/I) e epis?dios de exacerba??o pulmonar foram associados com n?veis de vitamina D divididos em dois grupos: normal (?30ng/ml) e insuficiente (<30ng/ml). Resultados: a hipovitaminose D (25[OH]D <30ng/ml) foi observada em 54% dos pacientes. A m?dia de 25(OH) D foi 30,53?12,14ng/ml. Fun??o pulmonar e estado nutricional n?o se associaram com os n?veis de vitamina D. O n?mero de exacerba??es pulmonares em um per?odo de dois anos (p=0,007) e no per?odo p?s-dosagem da 25(OH)D (p=0,002) foi significativamente maior em pacientes com hipovitaminose D. Houve uma tend?ncia de menores n?veis de 25(OH)D nos per?odos de outono e inverno (p=0,067). Conclus?o: a hipovitaminose D se associou com maiores taxas de exacerba??o pulmonar em crian?as e adolescentes com FC. A vitamina D pode ser um marcador de gravidade da doen?a ou ainda ser um fator causal relevante para um n?mero mais elevado de exacerba??es pulmonares. Estudos prospectivos podem contribuir para esclarecer a causalidade desta associa??o.

Introdução A baixa concentração sérica de vitamina D tem sido associadas com a hipertensão no mundo todo. A hipovitaminose D tem sido observada mesmo na nossa população. Objetivo Investigar as concentrações séricas de vitamina D e sua associação com a pressão arterial (PA) em indivíduos adultos residentes na cidade de São Paulo. Métodos Para esta dissertação foram desenvolvidos dois artigos. Na revisão (artigo 1), foram selecionados artigos indexados nas bases de dados Pubmed, Lilacs e Medline, incluindo estudos realizados no Brasil. O artigo original (artigo 2) descreve o estudo transversal realizado com 332 adultos, 65 por cento mulheres, onde foi avaliada a associação entre vitamina D, paratormônio intacto (PTHi) e PA. Foram feitas: aferição da PA e coleta de medidas antropométricas e amostras sanguíneas. A concentração sérica de 25(OH)D3 foi mensurada pela técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). O valor médio de 2 medidas de PA foi considerado para as análises. Os participantes foram divididos em 3 grupos: (1) PA normal; (2) PA elevada; (3) PA normal pelo uso de medicação. A insuficiência de vitamina D foi considerada quando 25(OH)D3 75 nmol/L e o PTHi elevado quando > 65 pg/mL. A relação entre vitamina D, PTHi e PA foi ajustada pelo índice de massa corpórea (IMC), circunferência da cintura (CC) e perfil lipídico. Resultados Na revisão foi enfatizada a relação da vitamina D com doenças cardiovasculares, considerando, inclusive, os diferentes mecanismos fisiológicos propostos. No artigo original, observou-se idade média e desvio padrão de 50 (15) anos, IMC 29 (6) kg/m² e CC 97 (13) cm. Entre os indivíduos avaliados, 75 por cento tinham sobrepeso ou obesidade. PA média foi 129/80 (18/11) mmHg. A concentração média de cálcio sérico foi 9,3 (0,5) mg/dL, PTHi 40,8 (18,7) pg/mL e vitamina D 55,8 (17,1) nmol/L. O PTHi elevado e a insuficiência de vitamina D estiveram presentes em 12 por cento e 86 por cento da amostra, respectivamente. Não foram observadas diferenças nas prevalências de insuficiência de vitamina D e PTHi elevado entre os grupos de PA. Não foram observadas associações entre vitamina D e PA. Entretanto, uma correlação positiva foi observada entre PTHi e PA sistólica (r=0,168; p=0,002) e diastólica (r=0,168; p=0,002), IMC (r=0,125; p=0,023), CC (r=0,172; p=0,002) e por cento de massa gorda (r=0,158; p=0,004). O PTHi manteve-se correlacionado com a PA mesmo após realização dos ajustes. Conclusão A associação entre PTH e pressão arterial, observada por este estudo, acrescenta novas informações com relação ao envolvimento do metabolismo da vitamina D na regulação da pressão arterial. Mais estudos são necessários para esclarecer as vias metabólicas existentes entre metabolismo do PTH, da vitamina D e da pressão arterial / Background Low vitamin D has been associated with hypertension worldwide. Hypovitaminosis D has also been observed in our population. Objective To evaluate whether vitamin D status are related to blood pressure (BP) in adults living at Sao Paulo city. Methods For this dissertation, two articles were developed. In review (article 1), articles indexed in database Pubmed, Lilacs and Medline were selected, including Brazilian studies. Original article (article 2) describe cross-sectional study performed with 332 adults, 65 per cent women, that evaluate the association between vitamin D, intact parathyroid hormone (iPTH) and BP. Anthropometric measurements, BP and a fasting blood sample were obtained. Serum concentration of 25(OH)D3 was measured by highperformance liquid chromatography (HPLC) technique. Mean value of two measures of BP was considered to analysis. Participants were divided in three categories of blood pressure: (1) normal blood pressure; (2) high blood pressure; (3) normal blood pressure by medication. Vitamin D insufficiency was defined by 25(OH)D3 75 nmol/L, high iPTH > 65 pg/mL. The relationship between vitamin D, iPTH and BP were adjusted for body mass index (BMI), waist circumference (WC), blood lipids. Results In review, the relationship of vitamin D with cardiovascular disease was emphasized considering the different physiological mechanisms proposed. In the original article, mean age and standard deviation was 50 (15) years, BMI 29 (6) kg/m², WC 97 (13) cm. Overweight and obesity was present in 75 per cent of individuals. Mean BP was 129/80 (18/11) mmHg. Mean serum calcium concentration was 9.3 (0.5) mg/dL, iPTH 40.8(18.7) pg/mL and vitamin D 55.8 (17.1) nmol/L. Elevated iPTH and vitamin D insufficiency was present in 12 per cent and 86 per cent of the sample, respectively. No differences were observed on prevalence of vitamin D insufficiency and high iPTH among blood pressure groups. No significant association was observed between BP and vitamin D. However, a positive correlation was observed between iPTH and systolic (r=0.168; p=0.002) and diastolic BP (r=0.168; p=0.002), BMI (r=0.125; p=0.023), WC (r=0.172; p=0.002) and per cent FM (r=0.158; p=0.004). The iPTH remained correlated with BP even with adjustments. Conclusion The association between PTH and blood pressure observed in this study adds a new piece of information in literature regarding the involvement of the vitamin D metabolism with blood pressure. More studies are necessary to clarifying the metabolic pathways existing between PTH, vitamin D and blood pressure

Orientador: Alexandrina Sartori / Resumo: A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica e desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). A imunopatogênese da doença e do modelo, a encefalomielite autoimune experimental (EAE), envolve a ativação de diferentes populações de linfócitos, macrófagos e da microglia que liberam uma infinidade de mediadores pró-inflamatórios e radicais livres. A vitamina D3 (VitD) e seu análogo Paricalcitol (Pari) são dotados de atividade imunomoduladora e são utilizados em doenças autoinflamatórias e autoimunes. Recentemente, observamos que a VitD quando administrada logo após a indução da EAE controlava a doença com eficácia. Portanto, o objetivo deste trabalho foi comparar o potencial terapêutico da VitD e do Pari no desenvolvimento da EAE e avaliar se seriam eficazes em momentos mais avançados da doença. Camundongos C57BL/6 foram imunizados com glicoproteína do oligodendrócito da mielina (MOG) emulsionada com adjuvante completo de Freund e foram tratados com VitD ou Pari (0,1g/animal, 15 dias alternados, i.p.). A terapia foi iniciada sete dias após a indução, quando a resposta autoimune já estava estabelecida ou dez dias após a indução, quando os primeiros sintomas eram evidentes. A terapia com VitD ou Pari não determinou proteção contra a EAE quando iniciada dez dias após a indução. Terapias iniciadas no sétimo dia após a indução geraram resultados distintos e inesperados. A VitD determinou redução do escore clínico e da expressão de MHCII, NLRP3 e CX3CR1 no SNC e aumento de neutróf... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Multiple sclerosis (MS) is a chronic and demyelinating disease of the central nervous system (CNS). MS and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) immunopathogenesis involve T lymphocytes, macrophages and microglial cells whose activation will release a plethora of pro-inflammatory mediators and free radicals. Vitamin D3 (VitD) and its analog Paricalcitol (Pari) are endowed with immunomodulatory activity and are used in autoinflammatory and autoimmune diseases. Recently, we demonstrated that VitD was able to control EAE development when administered soon after disease induction. Therefore, the aim of this work was to compare the therapeutic potential of VitD and Pari to control EAE development and also to evaluate if this therapeutic approach is efficient to control ongoing disease. C57BL/6 mice immunized with myelin oligodendrocyte glycoprotein emulsified with complete Freund’s adjuvant were intraperitoneally treated with VitD or Pari (0,1ug/animal, 15 every other day). Therapy was initiated 7 days post induction when the autoimmune response was already established or 10 days post induction when the first symptoms appeared. VitD or Pari therapy started ten days after induction did not determine protection. Therapy started seven days after disease induction brought forth unexpected results. VitD reduced disease severity, decreased MHCII, NLRP3 and CX3CR1 expression at the CNS, increased the percentage of neutrophils in the lungs and increased the permeability of the i... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Introdução - A vitamina D desempenha funções na regulação da homeostase do cálcio e fósforo, diferenciação celular, metabolismo de hormônios e regulação do sistema imune. Sua deficiência em crianças pode ocasionar raquitismo, convulsões e insuficiência respiratória. Objetivo - Determinar a relação entre adiposidade materna e do recém-nascido com as concentrações de vitamina D materna e do cordão umbilical. Metodologia - Foram envolvidas 101 mães e seus respectivos recém-nascidos selecionados no Hospital Maternidade Vila Nova Cachoeirinha, São Paulo. A concentração de vitamina D foi determinada por cromatografia líquida. A composição corporal materna foi determinada por bioimpedância segmentada (InBody®, Coréia do Sul) e a dos recém-nascidos obtida por pletismografia por deslocamento de ar (PEA POD®, USA). Para análise estatística, utilizou-se análise de regressão linear múltipla e coeficiente de correlação de Spearman. Valores de p <0,05 foram considerados significantes. Resultados - As médias das concentrações de vitamina D da mãe e do cordão umbilical foram de 30,16 (DP=21,16) ng/mL e 9,56 (DP=7,25) ng/mL, respectivamente. As médias das porcentagens de massa gorda das mães e dos recém-nascidos foram de 32,32 (DP=7,74) por cento e 8,55 (DP=4,37) por cento , respectivamente. Foi observada relação positiva entre concentração de vitamina D materna e do cordão umbilical (r=0,210; p<0,04). Não foi observada associação entre adiposidade do recém-nascido e concentração de vitamina D do cordão umbilical, nem entre adiposidade materna e concentrações de vitamina D materna e do cordão umbilical. Conclusão Neste estudo, original na literatura internacional, foi utilizado método de referência, validado, de alta precisão e imparcial na estimativa do percentual de gordura neonatal, nem sempre utilizado em outros estudos. Foi observada relação positiva entre concentração de vitamina D materna e do cordão umbilical. A ausência de associação entre as variáveis analisadas pode ser devido à alta prevalência de sobrepeso e obesidade entre as gestantes, baixas concentrações de vitamina D nas gestantes e recém-nascidos, alteração do metabolismo da vitamina D e da composição corporal no período da gestação e imaturidade do processo de sequestro da vitamina D pelo tecido adiposo 1 neonatal. Torna-se relevante o desenvolvimento de estudos prospectivos do tipo coorte para avaliar desde o início da gestação a influência da adiposidaidade materna nas concentrações de vitamina D materna e do cordão umbilical. / Introduction - Vitamin D plays a role in the regulation of mineral homeostasis, cell differentiation, hormone metabolism, and regulation of the immune system. Its deficiency can cause rickets in children, convulsions and difficulty breathing. Objective - To determine the relationship between maternal adiposity and the newborn with concentrations of vitamin D maternal and umbilical cord. Methodology- 101 mothers and their newborns were involved. The prevalence of insufficiency (21-29 ng/ml) and deficiency (<20 ng/ml) of vitamin D were determined. The 25(OH)D concentration was analyzed by liquid chromatography, and the umbilical cord blood was collected for up to 10 minutes after childbirth. The maternal nutritional status was assessed by body mass index before pregnancy. Maternal body composition was determined by bioimpedance segmented. Body composition of newborns was obtained by technology plethysmography air displacement. For statistical analysis, multiple linear regression analysis and Pearsons correlation coefficient were used. P values <0.05 were considered significant. Results - The mean concentration of vitamin D from the mother and the umbilical cord were 30.16 (SD = 21.16) ng/mL and 9.56 (SD = 7.25) ng/mL, respectively. The observed prevalence of maternal vitamin D insufficiency and deficiency were 56.44 per cent and 41.58 per cent . Ninety-five percent (95.92 per cent ) and 89.80 per cent of the newborns had vitamin D insufficiency and deficiency, respectively. The mean maternal prepregnancy BMI was 27.79 (SD = 5.61) kg/m2. The mean percentages of fat mass of mothers and newborns were 32.32 (SD= 7.74) and 8.55 per cent (SD= 4.37) per cent , respectively. Positive relationship between concentration of vitamin D maternal and cord blood (r=0,248; p<0,013) was observed. No relationship between adiposity newborn and concentration of vitamin D in the umbilical cord, or relationship between maternal adiposity and concentrations of vitamin D maternal and umbilical cord was observed. Conclusion - Despite it is an original study, no relationship between maternal adiposity and concentrations of vitamin D maternal and umbilical cord was observed. It is significant further research to investigate the influence of maternal fat in neonatal body composition and vitamin D concentrations in maternal and cord blood.

As hiperhomocisteinemias (HHcy), leve e moderada são consideradas um fator de risco para doenças cardiovasculares e cerebrais, entretanto os mecanismos e as complicações decorrentes dessa condição ainda não estão bem estabelecidos. Ela ocorre em 5-10% da população geral e em 40% dos pacientes com doenças vascular periférica e doenças cerebrovasculares. Estudos recentes têm demonstrado que a vitamina D (calcitriol) possui efeitos protetores em diversos modelos experimentais que enfatizam suas possíveis ações antioxidantes. O objetivo principal dessa tese de doutorado foi estabelecer um protocolo experimental com diferentes concentrações de homocisteína em fatias de cortex cerebral e coração e em cultura de astrócitos de ratos adultos. Seguindo esses modelos experimentais, investigamos alguns parâmetros bioquímicos em córtex cerebral e coração de ratos. Posteriormente foi analisado o efeito protetor do calcitriol. No primeiro capítulo da presente tese, observamos que a incubação de 30 μM de Hcy por 30 min e 60 min em fatias de coração, alterou a função e a permeabilidade mitocondrial, o estado redox e a atividade das enzimas da cadeia respiratória; o calcitriol foi capaz de prevenir a maioria dos efeitos da Hcy. No segundo capítulo, vimos que em fatias de córtex cerebral a Hcy prejudica o metabolismo energético, aumentando a morte neuronal e induzindo estresse oxidativo. Todavia, o calcitriol atenuou esses efeitos deletérios induzidos pela Hcy através da ativação do receptor de vitamina D. No último capítulo desta tese, realizamos um estudo em cultura primária de astrócitos corticais de ratos Wistar adultos. Nossos resultados demonstram que a Hcy ativa a via do fator nuclear kappa B (NFκB), inibindo a expressão de heme oxigenase 1 (HO-1), promovendo alterações morfológicas, aumentando a resposta inflamatória e diminuindo as defesas antioxidantes e a atividade da Na+, K+ - ATPase. Em resumo, em todos modelos experimentais estudados nesta tese, a Hcy, mesmo em concentrações leves e moderadas causou alterações na homeostasia celular. A vitamina D preveniu parte destes efeitos, tornando-se um possível ferramenta terapêutica no intuito de atenuar os efeitos da Hcy. / Hyperhomocysteinemia (HHcy), mild and moderate are a risk factor for cardiovascular and cerebral diseases, but the mechanisms and complications of this condition are not yet well established. It occurs in 5-10% of the general population and 40% of patients with peripheral vascular and cerebrovascular disease. Recent studies have shown that vitamin D (calcitriol) has protective effects in various experimental models which emphasize their potential antioxidant actions. The main objective of this PhD thesis was to establish an experimental with different concentrations of homocysteine in slices of cerebral cortex and heart in adult rat astrocyte cultures. Following this experimental model, we investigated some biochemical parameters in the cerebral cortex and heart of rats. It was subsequently examined the protective effect of calcitriol. In the first chapter of this thesis, we found that incubation of 30 μM of Hcy for 30 min and 60 min in heart slices change the function and mitochondrial permeability, redox state and activity of the enzymes of the respiratory chain; calcitriol was able to prevent most of the effects of Hcy. In the second chapter, we demonstrated that Hcy in the cerebral cortex slices impairs energy metabolism, increasing neuronal death and inducing oxidative stress. However, calcitriol attenuated these Hcy-induced deleterious by activation of vitamin receptor D. In the last chapter of this thesis, we conducted a study in primary culture of cortical astrocytes. Our results demonstrate that the Hcy active the pathway of nuclear factor kappa B (NFκB) inhibiting heme oxygenase expression 1 (HO-1), promoting morphological changes, increasing the inflammatory response and decreased antioxidant defenses and activity of the Na +, K + - ATPase. In summary, in all experimental models studied in this PhD thesis, Hcy, even in mild and moderate concentrations caused deleterious actions in cellular homeostasis. Vitamin D warned of these effects, becoming a potential therapeutic target in order to attenuate the effects of Hcy.

O termo vitamina D compreende um grupo de hormônios esteróides com ações biológicas semelhantes. O método mais acurado para determinar o estado de vitamina D é através dos níveis plasmáticos de 25 hidroxivitamina D [25(OH)D]. A deficiência de 25(OH)D é considerada um problema de saúde pública, tendo como principal causa à baixa exposição solar, idade avançada e doenças crônicas. A deficiência de 25(OH)D é frequente em pacientes com doença renal crônica (DRC) na fase não dialítica. Estudos têm evidenciado que os níveis séricos de 25(OH)D apresentam associação inversa com adiposidade corporal e resistência à insulina (RI) na população em geral e na DRC. O excesso de gordura corporal e o risco de Doença Cardiovascular (DVC) vêm sendo estudados em pacientes com DRC e dentre as complicações metabólicas associadas à adiposidade corporal elevada observa-se valores aumentados de HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) um marcador para RI. Estudos avaliando o perfil da 25(OH)D na DRC na fase não dialítica, especialmente relacionados com a adiposidade corporal e RI são escassos. O presente estudo tem como objetivo avaliar a relação entre os níveis séricos de 25(OH)D, RI, e adiposidade corporal em pacientes com DRC na fase não dialítica. Trata-se de um estudo transversal observacional, incluindo pacientes adultos, clinicamente estáveis e com filtração glomerular estimada (FGe) &#8804; 60 ml/min., em acompanhamento regular no Núcleo Interdisciplinar de Tratamento da DRC. Os participantes foram submetidos à avaliação do estado nutricional por antropometria (peso, altura, índice de massa corporal (IMC), circunferências e dobras cutâneas) e absorciometria de duplo feixe de raios X (DXA); foram avaliados no sangue: creatinina, uréia, glicose, albumina, colesterol total e frações e triglicérides, além de leptina, insulina e 25(OH)D. Níveis séricos < 20ng/dL de 25(OH)D foram considerados como deficiência. As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software STATA versão 10.0, StataCorp, College Satation, TX, USA. Foram avaliados 244 pacientes (homens n=135; 55,3%) com média de idade de 66,3 13,4 anos e de FGe= 29,4 12,7 ml/min. O IMC médio foi de 26,1 kg/m (23,0-30,1) com elevada prevalência de sobrepeso/obesidade (58%). A adiposidade corporal total foi elevada em homens (gordura total-DXA= 30,2 7,6%) e mulheres (gordura total-DXA= 39,9 6,6%). O valor mediano de 25(OH) D foi de 28,55 ng/dL (35,30-50,70) e de HOMA-IR foi 1,6 (1,0-2,7). Os pacientes com deficiência de 25(OH)D (n= 51; 20,5%) apresentaram maior adiposidade corporal total (DXA% e BAI %) e central (DXA%) e valores mais elevados de leptina. A 25(OH)D apresentou correlação significante com adiposidade corporal total e central e com a leptina, mas não se associou com valores de HOMA-IR. Estes resultados permitem concluir que nos pacientes DRC fase não dialítica a deficiência de 25(OH)D e a elevada adiposidade corporal são frequentes. Estas duas condições estão fortemente associadas independente da RI; a alta adiposidade corporal total e central estão positivamente relacionadas com RI; 25(OH)H e RI não estão associados nessa população com sobrepeso/obesidade. / The term vitamin D comprises a group of steroid hormones with similar biological actions. The status of vitamin D is most accurately determined by measuring the plasma levels of 25-hydroxyvitamin D [25(OH) D]. The deficiency of 25(OH)D is considered a public health problem and the main cause is the low sun exposure, advanced age and chronic diseases. Patients with chronic kidney disease (CKD) non dialysis dependent show high prevalence of 25(OH)D deficiency. The 25(OH)D serum levels have been described, in many studies, as being inversely associated with total and abdominal adiposity and insulin resistance. The higher risk for CVD related with excess of body fat have been studied in patients with CKD and the high values of HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), a marker for insulin resistance (RI), are described as metabolic complication strongly associated with excessive body fat. Nevertheless, studies evaluating the 25(OH)D status in patients with CKD non dialysis dependent, and its association with body adiposity and IR are scarce. The present study aims to evaluate the relationship between the levels of 25(OH)D, IR and body fat in patients with CKD non dialysis dependent. This is an observational cross-sectional study including adult patients, clinically stable and with estimated glomerular filtration rate (FGE)&#8804; 60 mL/min. The studied population receives regular care at the Interdisciplinary Center for treatment of CKD. Participants underwent assessment of nutritional status by anthropometry (weight, height, body mass index (BMI), circumferences and skinfolds) and by DXA (Dual-energy X-ray absorptiometry); blood samples were also analysed for creatinine, urea, glucose, albumin, total cholesterol and triglycerides, 25(OH)D, leptin and insulin. Levels of 25(OH)D <20ng/dL were considered deficient. Statistical analyzes were performed using STATA version 10.0 software, StataCorp, CollegeSatation, TX, USA. We evaluated 244 patients (men n= 135; 55.3%) with a mean age of 66.3 13.4 years and eGFR= 29.4 12.7 mL/min. The mean BMI was 26.1 kg/m (23.0 to 30.1) with a high prevalence of overweight/obesity (58%). Total body fat was high in men (total body fat by DXA= 30.2 7.6%) and women (total body fat by DXA= 39.9 6.6%). The median value of 25(OH)D was 28.55 (35.30 to 50.70) ng/dL and HOMA-IR was 1.6 (1.0 to 2.7) and patients with deficiency of 25(OH D n= 51 - 20.5%) had higher total (DXA% and BAI%) and central adiposity (DXA%) and higher levels of leptin. The 25(OH)D showed an inverse correlation with the total and central body fat and leptin, but was not associated with HOMA-IR values. These results allow to conclude that patients with CKD, non dialysis dependent, show deficiency of 25(OH)D and high body adiposity. These two conditions are strongly associated independent of the IR; the high total and central body adiposity is positively related with IR; the 25(OH)H and IR are not associated in this overweight/obese population.