Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 139-144. Publié aussi en version électronique.

Il est bien établi que la gp120 du VIH-1 se fixe aux héparane sulfate (HS) cellulaires, par le biais de la boucle V3 ce qui favorise l'infectivité virale. Cependant, une variété de polyanions solubles, conjugués à CD4 (mCD4-HS12) a des propriétés antivirales et a montré in vitro une activité contre le VIH-1 à de très faibles concentrations (nM). En raison de la complexité structurale des HS, le criblage d'oligosaccharides différenciellement sulfatés pour améliorer l'activité de la molécule serait trop difficile. En vue d'obtenir une molécule plus spécifique, de plus haute affinité et plus facile à produire, des peptides mimant les HS ont été synthétisés par nos collaborateurs. Notre but était de cribler ces peptides pour leur capacité à inhiber l'entrée de VIH-1. À cette fin, nous avons mis en place une plateforme permettant d'immobiliser CCR5 et CXCR4 solubilisés sur des biocapteurs (Biacore) pour cribler des molécules qui inhibent la liaison de gp120-CD4 aux corécepteurs. Pour contrôler le processus de solubilisation, CXCL12, le ligand naturel de CXCR4, a été injecté sur CXCR4 immobilisé. Les affinités des isoformes de CXCL12 (α et γ) pour CXCR4 ont été calculées dans les fourchettes de valeurs précédemment obtenues avec des techniques différentes, prouvant ainsi la fonctionnalité de notre système et nous permettant d'étudier les mécanismes de fixation de ces deux isoformes sur CXCR4 ainsi que leur régulation par HS. Le système a ensuite été utilisé pour cribler la capacité d'inhibition des peptides mimétiques du HS. Chaque peptide, [S(XDXS)n] contient des acides aminés qui imitent les groupes hydroxyles, carboxyles et sulfates des HS. Le peptide contenant des résidus sulphotyrosines, une fois conjugué à mCD4 (mCD4-P3YSO3), montre un IC50 de l'ordre du nM, pour l'inhibition simultanée de la liaison de gp120 aux HS, à CD4, aux anticorps, aux corécepteurs ainsi que l'infection par VIH-1 in cellulo. Il constitue le premier inhibiteur bivalent de l'entrée qui cible à la fois les virus R5 et X4 et le concept d'un peptide mimétique des HS se prête à une analyse structurale et fonctionnelle de la liaison des chaînes HS aux protéines, une nouvelle technique dans ce domain / It is well-established that cell-associated Heparan Sulphate (HS) binds the V3 loop of gp120 of HIV-1 thus aiding in viral infectivity. However, a variety of soluble polyanions have antiviral properties once conjugated to CD4 and a CD4-conjugated HS (mCD4-HS12), showed nM activity against HIV-1 in vitro. Due to the structural complexity of HS, screening differently sulphated oligosaccharides to improve the molecule's activity would be too cumbersome, thus in order to obtain a more specific, higher affinity and easier to produce moiety, collaborators synthesized HS mimetic peptides. We aimed to screen these peptides and other anionic molecules for their capacity to inhibit HIV-1 entry. To this end we set-up a platform whereby solubilised CCR5 and CXCR4 were immobilized on biosensors (biacore) and used to screen for molecules that inhibited gp120-CD4 binding to the coreceptors. To control the solubilization process, CXCL12, the natural ligand of CXCR4, was injected over the immobilized CXCR4. The affinities of CXCL12 isoforms (α and γ) for CXCR4 were calculated within the ranges of values that have been previously described with different techniques, thus proving the functionality of our system and enabling us to investigate the binding mechanisms of these two isoforms with CXCR4 and their regulation by HS. The system was subsequently used to screen the inhibitory capacity of the HS mimetic peptides. Each peptide, [S(XDXS)n], contained amino acids that mimic the hydroxyl, carboxyl and sulphate groups on HS chains. The peptide containing sulphotyrosine residues, when conjugated to mCD4 (mCD4-P3YSO3), displayed nM IC50 for simultaneously inhibiting gp120 binding to HS, CD4, antibody, coreceptors and HIV-1 infection in vitro. This is the first bivalent entry inhibitor that targets both R5 and X4 viruses and the concept of a HSmimetic peptide lends itself to structural-functional analysis of HS chains binding to proteins, a novel technique in this field.

Les patients infectés par le VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) traités par les antirétroviraux (ARV) ont aujourd'hui une espérance de vie quasi normale. Cependant, ils présentent une augmentation de la prévalence de pathologies classiquement associées au vieillissement, dont l'ostéoporose, suggérant un vieillissement prématuré ou accentué. Les facteurs impliqués sont, entre autres, l'infection par le VIH, les ARV et un état d'inflammation chronique. L'ostéoporose correspond à une déminéralisation, suite à un déséquilibre entre formation (ostéoblastes) et résorption osseuse (ostéoclastes). L'infection par le VIH et les ARV, en particulier les inhibiteurs de protéase (PI), augmentent la prévalence de l'ostéoporose. Dans ce contexte, je me suis intéressée à l'effet de certaines protéines du VIH et PI sur les précurseurs ostéoblastiques, les cellules souches mésenchymateuses (MSC). Nous montrons que deux protéines du VIH, Tat et Nef, induisent une sénescence prématurée des MSC, associée à un stress oxydant et in fine à un défaut de différenciation en ostéoblastes. Les effets de Tat sont médiés par le facteur pro-inflammatoire et pro-sénescent NF-?B, et ceux de Nef sont liés à une inhibition de l'autophagie. Nous montrons également que les PI atazanavir et lopinavir associés au ritonavir induisent une sénescence et un stress oxydant du fait de l'accumulation de prélamine A farnésylée toxique conduisant à un déficit de la différentiation ostéoblastique. Ces travaux montrent que le VIH et certains PI peuvent jouer un rôle délétère sur les MSC, et mettent en lumière certains des mécanismes impliqués dans le vieillissement des patients infectés par le VIH et traités. / The efficacy of highly active antiretroviral treatment (ARV) has resulted in a considerable improvement in the life expectancy of HIV (Human Immunodeficiency Virus)-infected patients. However, many patients encounter the early occurrence of several common age-related comorbidities, such as osteoporosis, stressing for a premature or accentuated aging process. Proposed pathogenic mechanisms include HIV infection, ARV treatment and chronic inflammation. Osteoporosis is defined by a decrease in bone mineral density, resulting from the alteration of the balance between bone formation (osteoblasts) and resorption (osteoclasts). HIV infection, through the bystander effect of HIV secreted proteins, and ARV, particularly protease inhibitors (PI) increase the prevalence of osteoporosis.Our studies focused on the capacity of some HIV proteins, and of some PI to alter osteoblast precursors, namely mesenchymal stem cells (MSC). We showed that two HIV proteins, Tat and Nef, induced premature senescence of MSC, associated with an oxidative stress and a decreased osteoblastic differentiation potential. Tat triggered senescence via NF-κB activation, whereas the effect of Nef was linked to the inhibition of autophagy. We also showed that the PI, atazanavir and lopinavir boosted with ritonavir, induced senescence and oxidative stress through the accumulation of toxic farnesylated prelamin A, thus leading to a decreased osteoblastic differentiation.Overall, these data show that some HIV proteins and some PI can exert deleterious effects on MSC, resulting in senescence, and highlight several mechanisms which could be involved in the aging process of ART-controlled HIV infected patients.

L'épidémiologie des infections sexuellement transmissibles (IST) à Mayotte est peu documentée notamment chez les femmes enceintes (FE) et la connaissance des déterminants favorisants les IST sur l'île dans un contexte socio-économique et sanitaire très particulier est nécessaire. Les objectifs de ce travail étaient d'estimer les fréquences et facteurs de risque associées au VIH, au VHB, et à la syphilis, d'étudier la vaccination anti-VHB et de décrire les connaissances, attitudes, croyances et comportements liées aux VIH/SIDA-IST chez les FE. Une étude transversale prospective a été réalisée auprès de 671 FE suivies dans les centres de Protection Maternelle et Infantile (PMI) de Mayotte. Aucun cas de séropositivité au VIH n'a été observé. La prévalence de l'antigène HBs du VHB était de 3,4% et celle de la syphilis active était de 2,1%, mais la prévalence de l'infection au VHB et de la vaccination anti-VHB était respectivement de 35.5% et 18.6%. L'infection par le VHB était associée au lieu de naissance (Comores), à des facteurs comportementaux et à des antécédents d'IST. La syphilis était plutôt associée au manque d'éducation et aux antécédents d'IST. La vaccination anti-VHB était associée à des déterminants sociodémographiques. L'étude socio-comportementale a montré qu'il existe une bonne connaissance du VIH/SIDA-IST chez les FE malgré la pratique de certains comportements sexuels à risque. Ce travail a permis de dresser un état des lieux du VIH et des IST, et de leurs déterminants chez les femmes enceintes à Mayotte, et permettra la mise en place de méthodes de prévention adaptées à ce contexte / The epidemiology of sexually transmitted infections (STIs) is poorly documented in Mayotte especially among pregnant women (PW) and knowledge of determinants that increased STI in the island, and in this particular socio-economic and health situation, is needed. The objectives of this study were to estimate the frequency and risk factors associated with HIV, HBV, and syphilis, to study the HBV vaccination and describe the knowledge, attitudes, beliefs and behaviors related to HIV/AIDS-STIs in PW. A prospective cross-sectional study was conducted among 671 PW followed in Mayotte public prenatal clinic (Protection Maternelle et Infantile (PMI)) services. No case of HIV seropositivity was observed. The prevalence of HBsAg of HBV was 3.4% and of active syphilis was 2.1%, but the prevalence of HBV infection and HBV vaccination was respectively 35.5% and 18.6%. The HBV infection was associated with birthplace (Comoros), behavioral factors and history of STIs. Syphilis was rather associated with lack of education and history of STIs. The HBV vaccination was associated with sociodemographic determinants. The socio-behavioral study showed that there is a good knowledge of HIV/AIDS-STIs in PW despite the practice of some risky sexual behaviors. This work has helped to draw up an update of HIV and STIs, and their determinants among PW in Mayotte, and could lead to the development of prevention methods adapted to this context

Introduction : La période post-partum est une période fragile pour la cascade de soins VIH regroupant la liaison aux soins, la rétention aux soins, la prise de la thérapie antirétrovirale (TAR) et le maintien d’une charge virale du VIH supprimée. Aucune étude n’a exploré ces aspects pendant la période post-partum au Canada. Objectifs : L’objectif de cette étude est de déterminer la proportion de femmes liées aux soins VIH, retenus dans les soins VIH et sous TAR en post-partum en Ontario. Méthodologie : Une étude rétrospective a été réalisée en combinant des données provenant de bases de données administratives fournies par l’Institute for Clinical Evaluative Sciences. L'étude a inclus toutes les femmes adultes vivant avec le VIH ayant accouchées en Ontario de 2013 - 2021. Les proportions de femmes dans les trois premières étapes de la cascade ont été évaluées et des analyses de régression logistique ont été réalisées afin d'identifier les facteurs influençant chaque étape. Résultats: Sur 705 grossesses (527 femmes), 42,0% étaient liées aux soins, 28,1% étaient retenues, et parmi les femmes couvertes par l’Ontario Drug Benefit, 81,8% étaient sous TAR. Cette cohorte affichait un pourcentage de jours couvert par une TAR de 60% durant la première année post-partum, et 11% des cas répondaient aux critères d'adhésion optimale à la TAR. Un âge plus jeune (<25 ans) et vivre dans le second quintile de précarité économique étaient associés à un risque de ne pas prendre de TAR, tandis qu'avoir déjà eu un enfant avait l’effet inverse (rapport de cotes ajusté [aRC]: 1,61). Résider dans un quartier avec une forte concentration ethnique était un facteur protecteur pour la liaison aux soins (aRC : 2,71) et pour la rétention dans les soins (aRC : 3,32). Conclusions: Nos résultats indiquent de faibles pourcentages pour la liaison aux soins et la rétention dans les soins VIH en post-partum. De plus, la prise de la TAR n’atteint pas l’objectif international de 95%. Les facteurs sociodémographiques, identifiés comme des obstacles, nécessitent des recherches qualitatives afin de développer des interventions ciblées. / Introduction: The postpartum period is a critical phase for the HIV care cascade, defined as the following four stages in individuals already diagnosed with HIV: 1) linkage to care, 2) retention in care, 3) initiation of antiretroviral therapy (ART), and 4) maintenance of viral suppression. Unfortunately, no study to date has addressed these themes in the postpartum period in Canada. Objective: This study aims to determine the proportion of women linked to HIV care, retained in HIV care, and on ART during the postpartum period in Ontario. Methods: A retrospective cohort study was conducted by combining data from various administrative databases provided by the Institute for Clinical Evaluative Sciences. The study included all adult women living with HIV who gave birth in Ontario from 2013 to 2021. Proportions of women in the first three stages of the cascade were assessed, and logistic regression analyses were performed to identify factors influencing each stage. Results: A total of 705 pregnancies from 527 women were included in our cohort. Two hundred ninety-six (42.0%) pregnancies were in women linked to care, 198 (28.1%) were in women retained in care, and among women covered by the Ontario Drug Benefit, 414 (81.8%) pregnancies were associated with women taking ART in the postpartum period. This cohort had an ART percentage of days covered of 60%, with 11% of pregnancies in women meeting optimal adherence criteria to ART. Importantly, a younger age (<25 years) and living in the second quintile of economic precariousness were associated with an increased risk of not taking ART, while having had a child before had the opposite effect (adjusted odds ratio [aOR]: 1.61). Residing in a neighborhood with a high ethnic concentration was a protective factor for both linkage to care (aOR: 2.71) and retention in care (aOR: 3.32). Conclusions: Our results indicate low percentages for linkage to care and retention in care in the HIV care cascade. The ART uptake falls short of the international goal of 95%. Numerous sociodemographic factors identified as barriers require in-depth exploration through qualitative research. This nuanced understanding can guide targeted interventions to address the unique needs of those facing the most significant challenges in the cascade.

El uso de la terapia HAART (Highly-Active-Antiretroviral-Therapy), puede dar lugar a múltiples efectos secundarios. El más frecuente de ellos es el denominado HALS (“HIV-infection, HAARTtreatment- associated-lipodystrophy-syndrome”) que comprende alteraciones como la lipoatrofia periferica; un aumento de tejido adiposo visceral o la lipomatosis del tejido adiposo. Además, estas alteraciones fisiológicas pueden ir acompañadas de alteraciones metabólicas. Para saber la aportación individual de algunos fármacos al desarrollo del síndrome lipodistrófico HALS se realizó un estudio de los efectos de Efavirenz, Nevirapina (NNRTIs) y Kaletra (PI) sobre adipocitos primarios de linaje blanco en cultivo. Efavirenz, que no era considerado un fármaco asociado al síndrome lipodistrófico, es capaz de inhibir la adipogénesis con mayor potencia que Kaletra y Nevirapina. Ninguno de estos fármacos provoca toxicidad mitocondrial por lo que sus efectos ocurren en ausencia de toxicidad mitocondrial. Tanto efavirenz como kaletra reducen la secreción de adipoquinas y aumentan la expresión y secreción de citoquinas relacionadas con la inflamación, pero estos efectos siempre son mayores con el EFV mientras la Nevirapina parece no afectar a este tipo de secreciónes. Para estudiar las características moleculares de los diferentes depósitos de tejido adiposo con comportamiento opuesto como el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el tejido adiposo visceral lipohipertrófico o el tejido adiposo lipomatoso de las “buffalo-hump” de los pacientes se han comparado características moleculares de ellas con tejido adiposo de individuos control. En la comparación entre el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el visceral se ha observado que en ambos casos el tejido adiposo presenta alteraciones similares en la función mitocondrial. En cambio el descenso de marcadores de adipogénesis observado en el tejido subcutáneo de pacientes no se reproduce en el tejido visceral. Este hecho, acompañado de diferencias en el perfil de expresión de marcadores de inflamación (que parece más leve en el tejido visceral), podría explicar el comportamiento opuesto de ambos depósitos en pacientes. El estudio en el que se compararon el tejido adiposo lipomatosos de las “buffalo-hump” y el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico de pacientes infectados por el HIV- indica que el tejido adiposo de las “buffalo-hump” presenta alteraciones especificas en la expresión génica respecto al tejido lipoatrófico en las que destaca una expresión normal de genes adipogénicos. Así mismo, el tejido lipomatoso es capaz de expresar UCP1, un gen característico del tejido adiposo marrón, y su capacidad proliferativa concuerda más con un fenotipo del tipo marrón, por lo que se puede decir que estos adipocitos tienen un fenotipo intermedio entre blanco y marrón que se mantiene cuando este tejido lipomatoso es utilizado para trasplante autólogo a la zona facial lipoatrófica en la que mantiene la proliferación desarrollándose el síndrome hámster. No se observan diferencias en las alteraciones mitocondriales observadas en ambos tejidos. Por otra parte la ausencia de un estado de inflamación local en BH podría explicar en parte este comportamiento diferente de ambos tejidos. Además se ha observado que los pacientes muestran niveles elevados de FGF21 y disminuidos de FGF19 (dos agentes homeostaticos) respecto a los controles. Estas diferencias con los controles se acentúan a medida que los pacientes infectados por el virus HIV-1 pasan de ser no tratados a tratados y aun más al desarrollar la lipodistrofia. Los niveles de FGF21 en suero se correlacionaban con indicadores de sensibilidad a insulina o marcadores de síndrome metabólico así como con marcadores de daño hepático que podrían estar relacionados con esteatosis hepática. Los niveles disminuidos en suero de FGF19 se correlacionan negativamente con parámetros indicativos de resistencia a insulina. Además se ha descrito en esta tesis que los receptores de estos agentes endocrinos FGFR1 y β-Klotho aparecen disminuidos en el tejido adiposo de los pacientes infectados por el virus HIV-1. / Molecular basis of adipose tissue alterations and metabolic disturbances associated to HIV-1-infected lipodystrophic patients Disturbances in adipose tissue in HIV-1-infected patients undergoing HAART involve a complex set of alterations known as HAART-associated-lipodystrophy-syndrome (HALS). In most cases, lipoatrophy occur in the face, arms and legs. An enlargement of visceral adipose tissue, reminiscent of visceral obesity, is present often in combination with peripheral lipoatrophy. Lipomatosis is also commonly found in HALS, usually as an enlargement in the dorso-cervical area (buffalo-hump), although the development of lipomas in distinct anatomical sites has also been reported. This adipose tissue redistribution is associated with systemic metabolic alterations such as insulin resistance or dyslipidemia. To determine the individual contribution to HALS of some HAART-prescriptioned drugs, we performed an assessment of the effects of efavirenz, nevirapine and Kaletra on human cultured adipocytes. Our results support the fact that efavirenz and Kaletra impair adipogenesis, reduce the release of adipokines and increase the expression and release of inflammation-related cytokines, while nevirapine does not. Overall, those effects are greater in the case of efavirenz. We compared as well the molecular signature of subcutaneous lipoatrophic, visceral lipohipertrophic and dorso-cervical lipomatous adipose tissues from patients in order to determine the molecular basis causing these fat depots to behave in an opposite way. All fat biopsies from patients exhibited alterations in mitochondrial function marker genes. Visceral and “buffalo hump” fat didn’t show any alterations in the expression of adipogenesis marker genes when compared to healthy controls, while subcutaneous fat showed lower levels. The inflammatory profile was normal in “buffalo hump”, whereas visceral and subcutaneous adipose tissue depots exhibited a distinct, more exacerbated, pro-inflammatory profile. These differences could be part of the explanation of the mentioned different behavior. The serum levels of novel homeostatic agents FGF19 and FGF21 was also assessed in samples from lipodystrophic patients. FGF21 levels were significantly higher in patients and correlated positively with markers of insulin resistance, metabolic syndrome and hepatic damage. On the other hand, FGF19 levels were significantly lower in patients and correlated negatively with markers of insulin resistance. We studied the transcription level of FGF receptors in adipose tissue as well, resulting in a lower expression in biopsies from HALS patients.

L'une des principales barrières à la prise en charge optimale des patients sous traitement antirétroviral est l'accès limité aux tests de charge virale (CV) et de génotypage particulièrement en milieu décentralisé. Ces tests ne sont généralement disponibles qu'au niveau des structures sanitaires centrales de grandes villes et le plasma en est l'échantillon de référence. Or, son transfert des régions périphériques vers les laboratoires de références est difficile, voire impossible. Pour rapprocher les patients du laboratoire, nous avons démontré la possibilité d'assurer un suivi virologique complet (CV et génotypage) à partir des DBS collectés et acheminés dans des conditions de terrain. Nous avons également pour la première fois, documenté la réponse virologique au traitement antirétroviral et la diversité génétique du VIH-1 chez des patients adultes suivis en milieux décentralisés au Sénégal, au Mali et en Guinée Conakry. Globalement, malgré les défauts d'observance au traitement souligné, les résultats de nos travaux ne montrent pas de différences significatives dans la survenue de l'échec virologique entre patients suivis dans les structures sanitaires centrales et périphériques, ceci quelque soit le pays considéré. Au Sénégal, chez les enfants nés de mères séropositives, la résistance vis à vis des INNTI était plus prépondérante, probablement du fait de l'utilisation systématique de la Névirapine durant la PTME. Par ailleurs, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase n'a été observée malgré des taux de résistance élevés chez des patients en échec de première et deuxième ligne de traitement. Nos travaux confirment également une grande diversité génétique des sous-types viraux avec cependant la prédominance du CRF02_AG dans la sous région Ouest Africaine. Ces travaux de thèse mettent en évidence la faisabilité et la pertinence du DBS comme support pour le suivi virologique des patients en milieux décentralisés. Son utilisation a permis de montrer d'autre part des taux d'échecs virologiques élevés indiquant la nécessité de renforcer l'adhérence au traitement. Enfin, nos résultats soulignent l'utilité de prendre davantage en considération les profils de résistance pour initier un traitement de relais. / One of the major barriers to the optimal care of patients undergoing antiretroviral therapy is the limited access to viral load (VL) and genotyping tests, especially in remote areas. These technologies are usually available only at central health facilities in larger cities and plasma is the reference sample. However, plasma or whole blood samples shipment from remote areas to reference lab faces several constraints or even impossible. In order to bring closer patients to reference lab, we have demonstrated the ability of DBS (Dried Blood Spots) collected and shipped in field conditions to provide complete virological monitoring (VL and genotyping). We also documented for the first time, virological outcome of ART and HIV-1 genetic diversity in adult patients followed up in decentralized settings in Senegal, Mali and Guinea Conakry. Overall, despite the low treatment adherence noted sometimes, our findings show no significant differences in the occurrence of virological failure among patients followed up in the central and peripheral health facilities, whatever the country. In Senegal, no integrase inhibitors associated DRM has been found despite the high rate of resistance in patients failing first and second-line treatment. Furthermore, among children born to HIV infected mothers, NNRTI-associated drug resistant mutations (DRM) were more predominant, probably because of systematic use of Nevirapine in MTCT. Our studies also confirm the high genetic diversity of viral subtypes, with the dominance of CRF02_AG in West Africa. This work presented here highlights the feasibility and relevance of DBS as support for the virological monitoring of patients in decentralized settings in West Africa. Furthermore, its use showed high rate of virological failure indicating the need to reinforce adherence to treatment. Finally, our results highlight the utility to considering carefully drug resistance patterns before switching to another ART regimen.

Une solution envisageable pour éliminer la propagation de l'épidémie du VIH est que les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ignorant leur statut sérologique (épidémie cachée) soient diagnostiquées et que les PVVIH aient accès rapidement au traitement antirétroviral (TARV). C'est pour cette raison qu'il est recommandé de mettre en place les interventions combinant notamment le dépistage précoce du VIH et l'initiation précoce du TARV. L'objectif de cette thèse est de développer des méthodes statistiques pour estimer les indicateurs permettant de désigner, de suivre et d'évaluer ces interventions dans différents contextes épidémiques. Ainsi, un premier modèle de rétrocalcul combinant les données de diagnostic du VIH et les changements dans l'accès au dépistage est développé, avec une application en France, pour estimer l'incidence de l'infection à VIH, la durée entre l'infection et le diagnostic du VIH et la taille de l'épidémie cachée. Une analyse multiniveaux est mise en œuvre pour identifier les facteurs de risque d'accès tardif au TARV au Cameroun. Une méthode basée sur les modèles multiniveaux est proposée, avec une application au Cameroun, pour estimer deux nouveaux indicateurs, la durée entre la seroconversion et l'initiation du TARV et la durée entre l'éligibilité théorique au TARV et son initiation effective. Un second modèle de rétrocalcul plus adapté aux pays d'Afrique est développé à partir des données des PVVIH mises au TARV, avec une application au Cameroun, pour estimer l'incidence de l'infection à VIH. Cette thèse propose des méthodes originales pour estimer l'incidence du VIH et le délai entre l'infection et le diagnostic du VIH ou l'initiation du TARV. / A possible solution to eliminate the spread of the HIV epidemic is that people living with HIV (PLHIV) unaware of their HIV status (the hidden epidemic) are diagnosed and that all PLHIV have timely access to antiretroviral treatment (ART). That is why it is now recommended to put in place interventions combining early diagnosis of HIV and early initiation of ART. The objective of this thesis is to develop statistical methods to estimate indicators to identify, monitor and evaluate these interventions in different epidemic settings. Thus, a first back-calculation model combining HIV diagnosis data and changes in access to HIV screening is developed - with an application in France -to estimate the incidence of HIV infection, the duration between infection and HIV diagnosis and the size of the hidden epidemic. A multilevel analysis is implemented to identify risk factors associated with late ART initiation in Cameroon. A method based on multilevel models is proposed - with an application to Cameroon - to estimate two new indicators, the time between seroconversion and ART initiation and the delay between the theoretical time of ART eligibility and the effective time of ART initiation. A second back-calculation model more adapted to Africa countries is developed from data on PLHIV initiating ART - with an application in Cameroon - to estimate the incidence of HIV infection. This thesis proposes original methods to estimate the incidence of HIV infection and the time to HIV diagnosis or ART initiation.

A la fin des années 1980, à l'apparition des premiers cas d'infection au VIH, l'Eglise Ethiopienne Orthodoxe Täwahedo (EOTC-Ethiopian Orthodox Täwahedo Church) s'est officiellement impliquée dans la lutte contre le sida au côté du Gouvernement éthiopien. Par ailleurs, dans les années 1990, les fidèles de l'Eglise éthiopienne ont commencé à se rendre sur des sites d'eau bénite dans l'espoir d'y guérir miraculeusement de l'infection. A partir de 2004, l'EOTC a reçu des subventions américaines au titre de la promotion de l'abstinence et de la fidélité. Deux ans après, les traitements contre le sida étaient distribués gratuitement et largement, entrant en conflit avec la cure par l'eau bénite traditionnellement exclusive de tout autre thérapeutique. Cette étude, combinant socio-anthropologie de la santé et de la religion, s'intéresse à la manière dont le christianisme éthiopien - dans ses composantes institutionnelle (EOTC) et rituelle (Eglise éthiopienne) - s'investit dans la lutte contre l'épidémie. En retour, elle interroge la manière dont les subventions américaines à l'EOTC et la distribution des antirétroviraux constituent des facteurs de changement pour cette religion pluriséculaire. L'analyse révèle que le christianisme éthiopien n'est traditionnellement pas l'instance en charge de l'encadrement sexuel des fidèles. L'importance du recours par les fidèles infectés au VIH à la cure par l'eau bénite témoigne de la place qu'occupe, dans cette religion, le pardon et la rédemption. Il est également montré que le christianisme éthiopien est d'abord une religion du pardon, incidemment, elle investit plus la guérison que la prévention. Dès lors, un des apports de cette thèse est d'avoir pensé la guérison comme objet de recherche en soi. La guérison ou sortie de la maladie apparaît être ainsi le reflet inverse de l'entrée dans la maladie, il peut être envisagé comme un processus-événement auquel un grand nombre d'acteurs et d'institutions participent.

Chaque année 330 000 (dont 300 000 en Afrique) nouvelles infections à VIH surviennent chez les moins de quinze ans – majoritairement par un mécanisme de transmission verticale d’une mère infectée à son enfant. Pourtant, des interventions efficaces pour réduire la transmission mère-enfant (TME) existent mais ne sont pas toujours disponibles en pratique de routine pour les femmes qui en ont besoin. L’agenda international en cours vise une élimination de l’infection pédiatrique de VIH – et le maintien des mères en vie – à l’horizon 2015. A la lumière de la crise économique mondiale, il apparait opportun de pouvoir juger du montant de ressources nécessaires à la réalisation de cet objectif. Ce travail de thèse dresse le panorama du mode de délivrance des interventions pour la prévention de la TME (PTME) et de la prise en charge des enfants infectés par le VIH dans cinq pays à ressources limitées que sont la Chine, la Côte d’Ivoire, la Namibie, le Rwanda et l’Ukraine. Il apporte une estimation de leur coût et renseigne sur leur efficacité et leur caractère abordable. En outre, une estimation du coût de l’implémentation de potentiels scénarios de passage à échelle des interventions est apportée ; la mesure du nombre de cas (et de décès) non évités sur la période de projection permet de se rendre compte du coût de l’inaction. Enfin, sont discutés deux obstacles majeurs à la diffusion des services de PTME que sont le contexte politique ambiant et l’organisation de l’offre de soins (contrainte en ressources humaines qualifiées notamment). / A decade into the implementation of prevention of mother-to-child HIV transmission (PMTCT) programs, countries are making impressive progress towards fulfilling global commitments and achieving global goals. However, achieving a generation free from HIV will entail sustained effort and commitment in the coming years and estimating the cost of this work is fundamental. In light of the global economic downturn, reliable and up-to-date information on the costs of the dedicated services is needed to estimate the amount of additional resources required to scale up those services within the context of the Millennium Development Goals, and to assist resource-limited countries, external funders and multilateral agencies in planning, identify cost drivers and areas of potential savings. This work pursued the aims (1) to produce a reliable estimation of the costs associated with PMTCT services in five low- and middle-income countries, and (2) to ascertain the range and median unit costs needed for scaling up these services across a prevention, treatment and care continuum. Countries were selected given three key criteria related to their economic level and health spending, the national HIV epidemic status and typology, and the coverage of their maternal, neonatal and child health (MNCH) and PMTCT programs. Data were collected in Cote d’Ivoire, China, Namibia, Rwanda, and Ukraine using a health-care provider perspective from October 2009 to April 2010. In-country samples were designed to reflect publicly funded MNCH facilities that were delivering a define range of PMTCT and pediatric HIV services. The package includes HIV testing and counseling, male partner testing, CD4 testing, antiretroviral prophylaxis provision, community-based activities, HIV-exposed infant prophylaxis, and 2-year post-partum family planning. Additional information on prices and volume of services was collected from national government bodies, international donor partners, and non-governmental organizations. Cost data were then analyzed using a bottom-up approach of "micro-costing" where costs are calculated by identifying the actual resources used for each patient. Primary outcomes are costs per specific end-users and nation-wide total program costs, subdivided by major cost categories. After that, we simulated the expected costs over time according to a scale-up analysis estimating the costs needed to increase service coverage under various scenarios of coverage and antiretroviral protocols. These scenarios are incremental in their content: each subsequent scenario adds components and costs to the previous one. Future costs are discounted at a 3% rate. The affordability of each scenario (compared to the previous one) was concomitantly examined through the generation of incremental cost effectiveness ratios. The cost of inaction, measured in both terms of cases non-averted and deaths non-avoided throughout the scaling-up period, was ultimately assessed.